Синтез функциональных производных на основе взаимодействия 3-циано-фторхинолонов с нуклеофильными реагентами

Исследованы пути утилизации химического потенциала карбонитрильной группировки различных производных 3-циано-6-фтор-7- аминохинолонов-4. Изучено взаимодействие 3-циан-фторхинолонов с S, N и H-нуклеофильными реагентами, представителями которых были сероводород, гидроксиламин и боргидрид натрия. Разработаны синтетические схемы получения производных 3- циано-6-фторхинолонов-4, таких как тиокарбоксамиды, амидоксимы, а также 2,3-дигидро производные 3-циано-6-фторхинолонов- 4. Предложенные подходы позволяют осуществлять синтез важных интермедиатов для получения массивов различных классов фторхинолонов, с целью проведения скрининговых фармакологических исследований.

Введение. Продолжая исследования в области поиска новых антибактериальных агентов фторхинолонового ряда и разработки эффективных подходов к их синтезу, мы продолжили исследование N1-алкил-3-циано-6-фтор-7- диалкиламинохинолонов-4 [1]. Нам представлялось важным изучить поведение 3-циан-хинолонов-4 с S,N,H- нуклеофильными реагентами, представителями которых были выбраны сероводород, гидроксиламин и борогидрид натрия, соответственно.

Взаимодейтвие карбонитрильной группировки 3-циан- хинолов-4 с сероводородом как метод формирования тиокарбоксамидной группировки, несмотря на свою известность не описан. Не описаны в ряду хинолонов и альтернативный подход синтеза тиокарбоксамидов исходя из карбоксамидов и сульфирующих агентов, таких как сульфид фосфора или реагента Лавессона.

Являясь полифункциональными структурами, 3-циан- фторхинолоны-4 могут неоднозначно реагировать с N- нуклеофильными реагентами, а взаимодействие с гидроксиламином к тому же усложняется и бидентантностью самого нуклеофила. Изучение этой реакции, как и в случае взаимодействия с H2S в ряду цианхинолонов, не нашло свое отражение в научных статьях, однако является важным для раскрытия химического потенциала 3-циан-фторхинолонов-4.

Несмотря на то, что химия хинолонов-4 очень давно и очень хорошо изучена, до сих пор является лишь незначительное количество работ, в которых была исследована реакция их восстановления. Первое упоминание о поведении производного хинолонкарбоновой кислоты при обработке амальгамой цинка в уксусной кислоте приводится еще в работе Гоулда и Якобса [2]. Только через полвека появились еще несколько работ по восстановлению хинолонов, на этот раз - с помощью комплексных гидридов щелочных металлов [3-5]. В процессе взаимодействия восстанавливалась или только связь С2-С3 или весь пиридиновый фрагмент хинолона, карбонильная группа при этом восстанавливалась до спиртовой. Восстановление 3-циан производных хинолонов не была описана в литературе. Исследование взаимодействия 3-цианхинолонов-4 с комплексными гидридами является не только важным элементом в изучении реакционного поведения 3- цианхинолонов-4 по отношению к H-нуклеофилами, но и для получения ранее неизвестных производных дигидрохинолонов.

Результаты и обсуждения. В качестве исходных соединений для синтеза объектов работы использовались N1-R1-3-циано-6-фтор-7-диалкиламинохинолоны 1{1-10}, получаемые в результате многостадийного превращения с ключевой циклизацией хинолонового фрагмента по Гоулду- Якобсу [1] (схема 1):

Синтез N1-R1-6-фтор-7-диалкиламинохинолон-3- тиокарбоксамидов 2{1-2} проводили путем насыщения H2S в присутствии пиридина (схема 2, таблица 1). Найдены условия для чистого и полного прохождения реакции, несмотря на невысокую активность карбонитрильной группы в исследуемых соединениях:

 

 

440

Структура полученных соединений 2{1-2}, 3{1-6}, 4{1-2} подтверждена данными элементного анализа, хроматомасс- спектроскопии и 1Н-ЯМР-спектроскопии (таблица 2).

Материалы и методы исследования. Температуры плавления (Т.пл.) получены на приборе фирмы “Buchi” модель В-520. Спектры 1Н-ЯМР получены на приборе Varian Mercury 200 (200 MHz) в DMSO-D6, внутренний стандарт - ТМС. Химические сдвиги приведены в шкале δ (м.д.). Хроматомасс-спектры получены на приборе Agilent 1100 LC/MSD SL, детектор MassQuad G1956B.

Общая методика получения N1-R1-6-фтор-7-

диалкиламинохинолон-3-тиокарбоксамидов 2{1-2}.

Соответствующий N1-R1-3-циано-6-фтор-7-

диалкиламинохинолон 1{1-10} [1] в 6-кратном количестве пиридина при t = 50°С в течение 72 часов насыщают сероводородом. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, отфильтровывают осадок, промывают осадок спиртом, хлороформом, высушивают. Выход составляет 60%.

Общая методика получения N1-R1-6-фтор-7- диалкиламинохинолон-3-карбоксамидинов 3{1-6}.

Соответствующий N1-R1-3-циано-6-фтор-7- диалкиламинохинолон 1{1-10} [1], 2 мол. эквивалента NH2OH в 20-ти кратном количестве метанола в течение 48 часов размешивать при t = 45°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, отфильтровывают осадок, промывают осадок спиртом, высушивают. Выход составляет 55-75%.

Общая методика получения 4-гидрокси-1,2- дигидрохинолин-3-карбонитрилов 4{1-2}.

Смесь соответствующего N1-R1-3-циано-6-фтор-7- диалкиламинохинолон 1{1-10} [1], 3 мол. эквивалента NaBH4 в 10-ти кратном количестве метилового спирта размешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, отогоняют, высушивают. Выход составляет 65-75%.

Выводы. Исследовано взаимодействие производных 3- циано-6-фтор-7-аминохинолонов-4 с сероводородом, гидроксиламином и боргидридом натрия. Разработаны синтетические схемы получения тиокарбоксамидов и амидоксимов N1-R1-6-фтор-7-диалкиламинохинолонов, а также 2,3-дигидро производных 3-циано-6-фторхинолонов- 4. Показана региоселективность взаимодействия выбранных нуклеофилов с различными 3-циано-6-фтор-7- аминохинолонами.

Таблица 1 - Синтезированные производные N1-R1-6-фтор-7-диалкиламинохинолонов.

Соединение

Химический сдвиг, δ, (м.д.)

H-2

(1H, с)

H-5

(1H, д)

H-8

(1H, д)

N1-R1

7-NR2aR2b

другие

2{1}

9,30

7,79

6,80

4,45 (к, 2Н); 1,38 (т,3Н)

3.55(м, 4Н);

1,80(м, 4Н);

1,55(м, 4Н)

  1. (ш.с. 1Н)
  2. (ш.с. 2Н)

2{2}

9,38

7,90

7,15

4,50 (к, 2Н); 1,40 (т,3Н)

3.15(м, 4Н); 2,85(м, 4Н); 2,48(с, 3Н)

11,60 (ш.с. 1Н)

9,80 (ш.с. 2Н)

3{1}

8,29

7,72

6,71

3,84 (с,3Н)

3.52(м, 4Н);

1,80(м, 4Н);

1,55(м, 4Н)

9,07(с, 1Н); 6,37(ш.с,2Н)

3{2}

8,37

7,80

7,01

3,90 (с,3Н)

3.77(м, 4Н);

3,22(м, 4Н)

9,17(с, 1Н); 6,37(ш.с,2Н)

3{3}

8,30

7,71

6,72

  1. (к, 2Н);
  2. (т,3Н)

3.50(м, 4Н);

1,80(м, 4Н) ;

1,53(м, 4Н)

9,12(с, 1Н); 6,40(ш.с,2Н)

3{4}

8,38

7,79

7,02

4,38 (к, 2Н);

1,34 (т,3Н)

3.22(м, 4Н); 2,50(м, 4Н); 2,23(с, 3Н)

9,15(с, 1Н); 6,37(ш.с,2Н)

3{5}

8,38

7,80

7,02

4,38 (к, 2Н);

1,34 (т,3Н)

3.22 (м, 4Н);

2,53 (м, 4Н); 2,38(к, 2Н); 1,02(т, 3Н)

9,16(с, 1Н); 6,38(ш.с,2Н)

3{6}

8,60

7,75

6,92

5,63 (с, 2Н);

7,20...7,40 (м, 5Н)

3,00(м, 4Н);

1,54(м, 6Н)

9,22(с, 1Н); 6,37(ш.с,2Н)

4{1}

3.93 (с,2Н)

6,82

5.88

2,70 (с,3Н)

3.40(м,4Н);

1,73(м,4Н); 1,50(м, 4Н)

7.14 (с, 1Н);

4{2}

4.00 (с,2Н)

6,78

5.75

3,20 (к,2Н);

1,07 (т,3Н)

3.38(м, 4Н); 1,87(м, 4Н)

7.06 (с, 1Н);

Т аблица 2 - 1Н-ЯМР спектральные характеристики N1-R1-6-фтор-7-диалкиламинохинолонов

Соединение

R1

R2aNR2b

Мол. формула

N, %

Выход,

%

Тпл.,

°C

теор./эксп.

2{1}

C2H5

СУ

C18H22FN3OS

12,09/12,05

54

222-224

2{2}

C2H5

 

C17H21FN4OS

16,08/16,12

63

235-238

3{1}

CH3

C

C17H21FN4O2

16,86/16,89

58

230-231

3{2}

CH3

о

\

C15H17FN4O3

17,49/17,50

63

250-252

3{3}

C2H5

СУ

C18H23FN4O2

16,17/16,22

74

209-210

 

3{4}

C2H5

Г

N

l\K

J

C17H22FN5O2

20,16/20,18

68

210-211

3{5}

C2H5

ư

^N'

C18H24FN5O2

19,38/19,41

59

232-234

3{6}

CH2C6H5

о

 

C22H23FN4O2

14,20/14,23

60

205-206

4{1}

CH3

с

∖^''

C17H20FN3O

13,94/14,00

75

110-111

4{2}

С2H5

О

 

C16H18FN3O

14,62/14,68

65

138-140

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Спиридонова Н.В., Сілін О.В., Коваленко С.М., Журавель І.О. Синтез №1-алкіл-7-діалкіламіно-6-фторохінолін-4-он-3- карбонітрілів // Журн. орг. фар. хім. – 2011. – Т 9. - вип. 4 (36). – С. 65-69.
  2. Gould; Jacobs Journal of the American Chemical Society. – 1939. - Vol. 61. - Р. 2890,2893.
  3. Kondo, Hirosato; Sakamoto, Fumio; Kawakami, Kiyotaka; Tsukamoto // Goro Journal of Medicinal Chemistry. – 1988. - Vol. 31. - №1. - Р. 221 – 225.
  4. Barrett, David; Tsutsumi, Hideo; Kinoshita, Takayoshi; Murata, Masayoshi; Sakane, Kazuo Tetrahedron. – 1995. - Vol. 51. - №41. - Р. 11125 – 11140.
  5. Regan, John; Lee, Thomas W.; Zindell, Renee M.; Bekkali, Younes; Bentzien, Joerg; Gilmore, Thomas; Hammach, Abdelhakim; Kirrane, Thomas M.; Kukulka, Alison J.; Kuzmich, Daniel; Nelson, Richard M.; et al. // Journal of Medicinal Chemistry. – 2006. - Vol. 49. - №26. - Р. 7887 – 7896.
Год: 2015
Город: Алматы
Категория: Медицина