Исследованы пути утилизации химического потенциала карбонитрильной группировки различных производных 3-циано-6-фтор-7- аминохинолонов-4. Изучено взаимодействие 3-циан-фторхинолонов с S, N и H-нуклеофильными реагентами, представителями которых были сероводород, гидроксиламин и боргидрид натрия. Разработаны синтетические схемы получения производных 3- циано-6-фторхинолонов-4, таких как тиокарбоксамиды, амидоксимы, а также 2,3-дигидро производные 3-циано-6-фторхинолонов- 4. Предложенные подходы позволяют осуществлять синтез важных интермедиатов для получения массивов различных классов фторхинолонов, с целью проведения скрининговых фармакологических исследований.
Введение. Продолжая исследования в области поиска новых антибактериальных агентов фторхинолонового ряда и разработки эффективных подходов к их синтезу, мы продолжили исследование N1-алкил-3-циано-6-фтор-7- диалкиламинохинолонов-4 [1]. Нам представлялось важным изучить поведение 3-циан-хинолонов-4 с S,N,H- нуклеофильными реагентами, представителями которых были выбраны сероводород, гидроксиламин и борогидрид натрия, соответственно.
Взаимодейтвие карбонитрильной группировки 3-циан- хинолов-4 с сероводородом как метод формирования тиокарбоксамидной группировки, несмотря на свою известность не описан. Не описаны в ряду хинолонов и альтернативный подход синтеза тиокарбоксамидов исходя из карбоксамидов и сульфирующих агентов, таких как сульфид фосфора или реагента Лавессона.
Являясь полифункциональными структурами, 3-циан- фторхинолоны-4 могут неоднозначно реагировать с N- нуклеофильными реагентами, а взаимодействие с гидроксиламином к тому же усложняется и бидентантностью самого нуклеофила. Изучение этой реакции, как и в случае взаимодействия с H2S в ряду цианхинолонов, не нашло свое отражение в научных статьях, однако является важным для раскрытия химического потенциала 3-циан-фторхинолонов-4.
Несмотря на то, что химия хинолонов-4 очень давно и очень хорошо изучена, до сих пор является лишь незначительное количество работ, в которых была исследована реакция их восстановления. Первое упоминание о поведении производного хинолонкарбоновой кислоты при обработке амальгамой цинка в уксусной кислоте приводится еще в работе Гоулда и Якобса [2]. Только через полвека появились еще несколько работ по восстановлению хинолонов, на этот раз - с помощью комплексных гидридов щелочных металлов [3-5]. В процессе взаимодействия восстанавливалась или только связь С2-С3 или весь пиридиновый фрагмент хинолона, карбонильная группа при этом восстанавливалась до спиртовой. Восстановление 3-циан производных хинолонов не была описана в литературе. Исследование взаимодействия 3-цианхинолонов-4 с комплексными гидридами является не только важным элементом в изучении реакционного поведения 3- цианхинолонов-4 по отношению к H-нуклеофилами, но и для получения ранее неизвестных производных дигидрохинолонов.
Результаты и обсуждения. В качестве исходных соединений для синтеза объектов работы использовались N1-R1-3-циано-6-фтор-7-диалкиламинохинолоны 1{1-10}, получаемые в результате многостадийного превращения с ключевой циклизацией хинолонового фрагмента по Гоулду- Якобсу [1] (схема 1):
Синтез N1-R1-6-фтор-7-диалкиламинохинолон-3- тиокарбоксамидов 2{1-2} проводили путем насыщения H2S в присутствии пиридина (схема 2, таблица 1). Найдены условия для чистого и полного прохождения реакции, несмотря на невысокую активность карбонитрильной группы в исследуемых соединениях:
440
Структура полученных соединений 2{1-2}, 3{1-6}, 4{1-2} подтверждена данными элементного анализа, хроматомасс- спектроскопии и 1Н-ЯМР-спектроскопии (таблица 2).
Материалы и методы исследования. Температуры плавления (Т.пл.) получены на приборе фирмы “Buchi” модель В-520. Спектры 1Н-ЯМР получены на приборе Varian Mercury 200 (200 MHz) в DMSO-D6, внутренний стандарт - ТМС. Химические сдвиги приведены в шкале δ (м.д.). Хроматомасс-спектры получены на приборе Agilent 1100 LC/MSD SL, детектор MassQuad G1956B.
Общая методика получения N1-R1-6-фтор-7-
диалкиламинохинолон-3-тиокарбоксамидов 2{1-2}.
Соответствующий N1-R1-3-циано-6-фтор-7-
диалкиламинохинолон 1{1-10} [1] в 6-кратном количестве пиридина при t = 50°С в течение 72 часов насыщают сероводородом. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, отфильтровывают осадок, промывают осадок спиртом, хлороформом, высушивают. Выход составляет 60%.
Общая методика получения N1-R1-6-фтор-7- диалкиламинохинолон-3-карбоксамидинов 3{1-6}.
Соответствующий N1-R1-3-циано-6-фтор-7- диалкиламинохинолон 1{1-10} [1], 2 мол. эквивалента NH2OH в 20-ти кратном количестве метанола в течение 48 часов размешивать при t = 45°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, отфильтровывают осадок, промывают осадок спиртом, высушивают. Выход составляет 55-75%.
Общая методика получения 4-гидрокси-1,2- дигидрохинолин-3-карбонитрилов 4{1-2}.
Смесь соответствующего N1-R1-3-циано-6-фтор-7- диалкиламинохинолон 1{1-10} [1], 3 мол. эквивалента NaBH4 в 10-ти кратном количестве метилового спирта размешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, отогоняют, высушивают. Выход составляет 65-75%.
Выводы. Исследовано взаимодействие производных 3- циано-6-фтор-7-аминохинолонов-4 с сероводородом, гидроксиламином и боргидридом натрия. Разработаны синтетические схемы получения тиокарбоксамидов и амидоксимов N1-R1-6-фтор-7-диалкиламинохинолонов, а также 2,3-дигидро производных 3-циано-6-фторхинолонов- 4. Показана региоселективность взаимодействия выбранных нуклеофилов с различными 3-циано-6-фтор-7- аминохинолонами.
Таблица 1 - Синтезированные производные N1-R1-6-фтор-7-диалкиламинохинолонов.
|
Соединение |
Химический сдвиг, δ, (м.д.) |
|||||
|
H-2 (1H, с) |
H-5 (1H, д) |
H-8 (1H, д) |
N1-R1 |
7-NR2aR2b |
другие |
|
|
2{1} |
9,30 |
7,79 |
6,80 |
4,45 (к, 2Н); 1,38 (т,3Н) |
3.55(м, 4Н); 1,80(м, 4Н); 1,55(м, 4Н) |
|
|
2{2} |
9,38 |
7,90 |
7,15 |
4,50 (к, 2Н); 1,40 (т,3Н) |
3.15(м, 4Н); 2,85(м, 4Н); 2,48(с, 3Н) |
11,60 (ш.с. 1Н) 9,80 (ш.с. 2Н) |
|
3{1} |
8,29 |
7,72 |
6,71 |
3,84 (с,3Н) |
3.52(м, 4Н); 1,80(м, 4Н); 1,55(м, 4Н) |
9,07(с, 1Н); 6,37(ш.с,2Н) |
|
3{2} |
8,37 |
7,80 |
7,01 |
3,90 (с,3Н) |
3.77(м, 4Н); 3,22(м, 4Н) |
9,17(с, 1Н); 6,37(ш.с,2Н) |
|
3{3} |
8,30 |
7,71 |
6,72 |
|
3.50(м, 4Н); 1,80(м, 4Н) ; 1,53(м, 4Н) |
9,12(с, 1Н); 6,40(ш.с,2Н) |
|
3{4} |
8,38 |
7,79 |
7,02 |
4,38 (к, 2Н); 1,34 (т,3Н) |
3.22(м, 4Н); 2,50(м, 4Н); 2,23(с, 3Н) |
9,15(с, 1Н); 6,37(ш.с,2Н) |
|
3{5} |
8,38 |
7,80 |
7,02 |
4,38 (к, 2Н); 1,34 (т,3Н) |
3.22 (м, 4Н); 2,53 (м, 4Н); 2,38(к, 2Н); 1,02(т, 3Н) |
9,16(с, 1Н); 6,38(ш.с,2Н) |
|
3{6} |
8,60 |
7,75 |
6,92 |
5,63 (с, 2Н); 7,20...7,40 (м, 5Н) |
3,00(м, 4Н); 1,54(м, 6Н) |
9,22(с, 1Н); 6,37(ш.с,2Н) |
|
4{1} |
3.93 (с,2Н) |
6,82 |
5.88 |
2,70 (с,3Н) |
3.40(м,4Н); 1,73(м,4Н); 1,50(м, 4Н) |
7.14 (с, 1Н); |
|
4{2} |
4.00 (с,2Н) |
6,78 |
5.75 |
3,20 (к,2Н); 1,07 (т,3Н) |
3.38(м, 4Н); 1,87(м, 4Н) |
7.06 (с, 1Н); |
Т аблица 2 - 1Н-ЯМР спектральные характеристики N1-R1-6-фтор-7-диалкиламинохинолонов
|
Соединение |
R1 |
R2aNR2b |
Мол. формула |
N, % |
Выход, % |
Тпл., °C |
|
теор./эксп. |
||||||
|
2{1} |
C2H5 |
СУ |
C18H22FN3OS |
12,09/12,05 |
54 |
222-224 |
|
2{2} |
C2H5 |
C17H21FN4OS |
16,08/16,12 |
63 |
235-238 |
|
|
3{1} |
CH3 |
C |
C17H21FN4O2 |
16,86/16,89 |
58 |
230-231 |
|
3{2} |
CH3 |
о \ |
C15H17FN4O3 |
17,49/17,50 |
63 |
250-252 |
|
3{3} |
C2H5 |
СУ |
C18H23FN4O2 |
16,17/16,22 |
74 |
209-210 |
|
3{4} |
C2H5 |
Г N |
l\K J |
C17H22FN5O2 |
20,16/20,18 |
68 |
210-211 |
|
3{5} |
C2H5 |
ư |
^N' |
C18H24FN5O2 |
19,38/19,41 |
59 |
232-234 |
|
3{6} |
CH2C6H5 |
о |
C22H23FN4O2 |
14,20/14,23 |
60 |
205-206 |
|
|
4{1} |
CH3 |
с |
∖^'' |
C17H20FN3O |
13,94/14,00 |
75 |
110-111 |
|
4{2} |
С2H5 |
О |
C16H18FN3O |
14,62/14,68 |
65 |
138-140 |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Спиридонова Н.В., Сілін О.В., Коваленко С.М., Журавель І.О. Синтез №1-алкіл-7-діалкіламіно-6-фторохінолін-4-он-3- карбонітрілів // Журн. орг. фар. хім. – 2011. – Т 9. - вип. 4 (36). – С. 65-69.
- Gould; Jacobs Journal of the American Chemical Society. – 1939. - Vol. 61. - Р. 2890,2893.
- Kondo, Hirosato; Sakamoto, Fumio; Kawakami, Kiyotaka; Tsukamoto // Goro Journal of Medicinal Chemistry. – 1988. - Vol. 31. - №1. - Р. 221 – 225.
- Barrett, David; Tsutsumi, Hideo; Kinoshita, Takayoshi; Murata, Masayoshi; Sakane, Kazuo Tetrahedron. – 1995. - Vol. 51. - №41. - Р. 11125 – 11140.
- Regan, John; Lee, Thomas W.; Zindell, Renee M.; Bekkali, Younes; Bentzien, Joerg; Gilmore, Thomas; Hammach, Abdelhakim; Kirrane, Thomas M.; Kukulka, Alison J.; Kuzmich, Daniel; Nelson, Richard M.; et al. // Journal of Medicinal Chemistry. – 2006. - Vol. 49. - №26. - Р. 7887 – 7896.