Актуальные вопросы активной противоалкогольной фармакотерапии

В статье сделан обзор основных групп препаратов, применяемых для активной противоалкогольной фармакотерапии и анализ стратегии назначения основных психофармакологических препаратов. Нарушение функционирования многих нейротрансмиттерных систем при синдроме алкогольной зависимости диктует необходимость лечения несколькими современными психофармакологическими средствами с учётом переносимости, преемственности и этапности лечения и недопустимости полипрагмазии.

Гиппократ называл алкоголизм «добровольным сумасшествием». Если бы «алкогольное сумасшествие» на самом деле было добровольным, то, вероятно, медицина для зависимых от алкоголя была бы не нужна. Существуют и другие мифы: «Алкоголизм можно лечить, но нельзя вылечить»; «Бывших алкоголиков не бывает»; «Женский алкоголизм не лечится» и т.д. Действительно, эти мифы соотносятся со статистическими данными. Так, согласно данным статистической отчетности в состоянии ремиссии от 1 до 2 лет находится 14,8% пациентов, состоящих на учете в наркологических учреждениях; воздерживаются от употребления алкоголя более 2 лет только 9% пациентов[1]. Сказанное подтверждает, что лечение алкогольной зависимости представляет собой сложную и долговременную задачу.

Цель исследования: обзор этапов терапевтического процесса и основных групп препаратов, применяемых для лечения алкогольной зависимости (на основании литературных источников); анализ стратегии назначения основных психофармакологических препаратов (на основании историй болезней пациентов с синдромом алкогольной зависимости).

I. Обзор этапов терапевтического процесса и основных групп препаратов для лечения алкогольной зависимости (на основании литературных источников).

Основными принципами, позволяющими повысить эффективность лечения, являются: добровольность и ориентация больных на полное воздержание от алкоголя; непрерывность терапевтического процесса;

дифференцированный подход; комплексность в использовании различных методов лечения; поэтапность и преемственность лечебных мероприятий [2,3,4].

1. Первый (начальный) этап лечения пациентов с синдромом зависимости от алкоголя направлен на прерывание злоупотребления алкоголем и купирование алкогольного абстинентного синдрома (ААС), который возникает через 12—24 часа после прекращения приема спиртных напитков и проявляется комплексом психических и соматовегетативных симптомов (тревога, депрессия, бессонница, головная боль, тремор, тахикардия, повышение АД). На данном этапе лечения назначаются: 1) дезинтоксикационная терапия (плазмозамещающие солевые растворы, гипертонические противоотёчные растворы с целью профилактики отёка и набухания головного мозга, тиоловые препараты); 2) психотропные препараты (транквилизаторы, тимолептические нейролептики, антидепрессанты); 3) заместительная терапия (витамины); 4) ноотропные средства [2,3,4].
2. На втором этапе (становление ремиссии) применяется активное противоалкогольное лечение патологического влечения к алкоголю. Данный этап предусматривает назначение препаратов, направленных на выработку отвращения к алкоголю и стойкого подавления патологического влечения к спиртным напиткам: 1) аверсивные, т. е. вызывающие отвращение к алкоголю; 2) препараты, уменьшающие тягу к алкоголю; 3) препараты, применяемые для лечения коморбидной депрессии.
3. Третий этап терапии (стабилизация ремиссии)

алкогольной зависимости предполагает поддерживающее и противорецидивное лечение, проведение реабилитационных мероприятий. На данном этапе необходимо устранить или уменьшить личностные и интеллектуально-мнестические нарушения, профессиональную и социальную адаптацию, восстановление межличностных отношений в микросоциальной среде пациента. Третий этап лечения включает следующие мероприятия: 1) ноотропные средства; 2) адаптогены (настойки и экстракты лимонника, женьшеня, левзеи, родиолы розовой, элеутерококка, заманихи, аралии, стеркулии, пантокрин, производные бензимидазола (дибазол и аналоги); 3) цереброактивные вазодилататоры (производные алкалоидов спорыньи - дигидроэрготоксин, дигидроэоготамин; барвинка малого - кавинтон, винпоцетин; антагноисты кальция - нифедепин, циннаризин, флунаризин); 4) Витамины (РР-никотиновая кислота; В1- тиамин; В6-пиридоксин; В12-цианокобаламин; пантогамовая и пантотеновая кислоты, холин); 5) антидепрессанты в поддерживающих дозах; 6) нейролептики в поддерживающих дозах; 7) психотерапия (индивидуальная, групповая, семейная, общество анонимных алкоголиков) [2,3,4].

Рассмотрим некоторые фармакологические средства, применяемые на первых двух этапах. Первый этап включает следующие препараты: безодиазепины, нейролептики, ß-Блокаторы, агонист α-2- адренорецепторов, витаминотерапию.

1. Бензодиазепины_(седуксен, элениум и т.д.) являются препаратами первого выбора при лечении алкогольного абстинентного синдрома (ААС). Вместе с тем необходимо иметь в виду высокий наркогенный потенциал бензодиазепинов и возможность развития зависимости от них, в связи с чем их назначают в течение первые 3-5 дней лечения внутрь (каждые 4 часа) или внутримышечно (2-3 раза в день).
2. Нейролептики. Когда имеется высокий риск развития алкогольного психоза, в схему лечения ААС включают галопериДол, который способствует нормализации уровня дофамина в крови. Применение аминазина чревато различными осложнениями и его следует использовать с большой осторожностью [5].
3. β-Блокатор пропранолол и агонист α-2- адренорецепторов - клониДин могут использоваться для лечения ААС с целью снижения симпатической гиперреактивности и купирования таких симптомов, как: тремор, тахикардия, повышенное АД [4, 6].
4. Витамины. Заместительная витаминотерапия используется для нормализации окислительновосстановительных процессов и компенсации вторичного гиповитаминоза. Рутинным мероприятием при лечении ААС является назначение тиамина в дозе 200-400 мг и фолиевой кислоты в дозе 2-4 мг/сут. Кроме того, назначаются пириДоксин, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и другие витамины.

После купирования абстинентного синдрома можно начинать активное противоалкогольное лечение, которое начинается на втором этапе. С этой целью используются сенсибилизирующие средства, блокаторы опиатных рецепторов, акампрозат (ацетилгомотаурин), антидепрессанты, нейролептики, антиконвульстанты.

2.1. Сенсибилизирующие средства используются для создания так называемого химического барьера, делающего невозможным употребление алкоголя, и выработки у пациента чувства страха перед возможными неприятными последствиями приема алкоголя. Механизм действия сенсибилизирующих средств основан на блокировании фермента ацетальдегиддегидрогеназы, в результате чего окисление алкоголя задерживается на стадии ацетальдегида. Накопление этого токсического соединения обусловливает тетурам-алкогольную реакцию (ТАР), которая возникает через 5-10 минут после приема 30-50 мл алкоголя на фоне лечения. Препараты назначаются не ранее, чем через 24 часа после последнего приема алкоголя после тщательного обследования больного и предупреждения о последствиях и осложнениях.

2.1.1 Тетурам (дисульфирам, абстинил, антабус): Начальная доза препарата составляет 100 мг, в последующем принимают по 150-500 мг 2 раза в сутки по индивидуальной схеме. Через 7-10 дней проводят тетурамалкогольную пробу (20-30 мл 40% водки после приема 500 мг препарата), при слабой реакции дозу алкоголя увеличивают на 10-20 мл (максимальная доза водки - 100-120 мл). Пробу повторяют через 1-2 дня в стационаре и через 3-5 дней амбулаторно с коррекцией доз алкоголя и/или препарата по необходимости. В качестве поддерживающей терапии используется 250-500 мг препарата в сутки. В дальнейшем можно использовать поддерживающую дозу 150-200 мг/сут в течение 1-3 лет.

1. MST, SIT, NIT - современные препараты кодирования от алкогольной зависимости, различающиеся по содержанию дисульфирама. У них более выражено подавление тяги к спиртному и реакция при употреблении алкоголя гораздо серьёзнее: возникает судорожный синдром, наступает остановка дыхания.
2. «Колме» - препарат, используемый для кодирования от алкоголизма, выпускается в виде капель для приема внутрь, которые добавляют в негорячую пищу или напитки. Содержит цианамид, действие которого основано на ферментной блокаде ацетальдегиддегидрогеназы, участвующей в метаболизме этилового спирта и блокирующей окисление алкоголя. Колме блокирует исключительно альдегиддегидрогеназу, не затрагивая при этом другие ферменты. Сенсибилизирующее действие цианамида на алкоголь проявляется раньше (примерно через 45-60 мин) и длится короче (около 12 ч), чем действие дисульфирама. Также в отличие от дисульфирама цианамид не обладает гипотензивным эффектом.
3. Актоплекс - в данном препарате известное вещество дисульфирам комбинируется с другими лекарственными компонентами. Препарат предназначен для кодирования пациентов, находящихся в алкогольном опьянении. Но перед проведением процедуры и введением препарата необходима очистка крови.
4. Витамерц депо и алгоминал - препараты на основе дисульфирама, которые применяют для кодирования от алкоголизма на длительный срок (до 5-ти лет).
5. Лидевин – препарат в таблетированной форме. Одна таблетка содержит дисульфирама 0,5 г, никотинамида (витамина B3) 0,0003 г, аденина (витамина B4) 0,0005 г. Применяют не ранее чем через 12-24 ч после последнего употребления алкоголя, по 0,125-0,5 г 2 раза в сутки по индивидуальной схеме. Через 7-10 дней проводят дисульфирам-алкогольную пробу (назначение 20-30 мл 40% водки после приема 0,5 г препарата), при слабой реакции дозу алкоголя увеличивают на 10-20 мл (максимально 100-120 мл). Пробу повторяют через 1-2 дня в стационаре и через 3-5 дней амбулаторно, с коррекцией доз алкоголя и/или препарата при необходимости. В дальнейшем поддерживающая доза - 0,0125-0,2 г/сут в течение 1-3 лет.

Тетлонг-250 - раствор для инъекций, содержащий дисульфирам в форме диметилсульфоксида. В препарате микрокристаллы дисульфирама, введенного в пролонг- форме, депонируются в мышечной ткани, откуда постепенно высвобождаются на протяжении 20 дней (в среднем). Тетлонг-250 используется также для лечения нарушений у лиц с опиатной наркоманией. Согласно некоторым данным, дисульфирам оказывает ингибирующее влияние на процесс обратного захвата катехоламинов, приводит к повышению уровня дофамина, снижению уровня норадреналина. Подобные эффекты снижают необходимость в эффектах наркотика, уменьшают влечение к нему, дают достаточно выраженный противотревожный и антидепрессивный эффект.

Двойной блок - это сочетание двух различных методов кодирования от алкоголизма для достижения наилучшего эффекта. Например, вводят два различных медикаментозных препарата, или же метод Довженко сочетают с внутривенным введением лекарственного препарата.

Таблица 1 - Сравнительная характеристика основных аверсионных препаратов для лечения алкоголизма

1. Блокаторы опиатных рецепторов (налтрексон /антаксон, вивитрол, налтрексон + триамцинолон) являются специфическими антагонистами опиоидных рецепторов. Конкурентно связываясь с опиоидными рецепторами всех типов, предупреждают или устраняют действие как эндогенных опиоидов, так и экзогенных опиоидных препаратов - наркотических анальгетиков и их суррогатов. Несмотря на то, что алкоголь не является агонистом опиоидных рецепторов, многие его эффекты реализуются посредством эндогенной опиоидной системы. Эксперименты показали, что антагонисты опиоидных рецепторов блокируют подкрепляющие эффекты алкоголя. Так, налтрексон предотвращал повышение уровня дофамина, вызванное введением алкоголя.
2. Налтрексон - в дозе 50 мг в капсуле в течение 24 ч

блокирует фармакологические эффекты, вызванные в/в введением 25 мг героина, при удваивании дозы препарата (100мг) действие удлиняется до 48 ч, при утраивании (150мг) - до 72 ч. Лечение может быть начато не ранее чем через 7-10 дней после последнего приема опиоидного наркотика/алкоголя и при условии отсутствия абстинентного синдрома. Воздержание от приема наркотиков определяется по результатам анализа мочи на содержание опиоидов. Препарат не вызывает привыкания и лекарственной зависимости. Можно использовать следующие схемы лечения: 1) 50 мг ежедневно в течение первых 5 дней недели и 100 мг в субботу; 2) 100 мг 1 раз в 2 дня или 150 мг 1 раз в 3 дня; 3) по 100 мг в понедельник и вторник и 150 мг — в пятницу. Эта схема удобна для больных с установкой на длительное лишение опиоидов. Минимальный курс от 3 мес, стандартный — 6 мес. При лечении алкоголизма ежедневный прием составляет 50 мг, минимальный курс — 3 мес. Снижение приятных, подкрепляющих эффектов алкоголя и усиление неприятных может способствовать поддержанию ремиссии, что и было продемонстрировано в клинических исследованиях.

1. Вивитрол - препарат пролонгированного действия, предназначенный для в/минъекций каждые 4 недели или 1 раз в месяц.
2. Налтрексон + триамцинолон - комбинированный препарат длительного действия (до 8-10 нед). Триамцинолон — ГКС; предназначен для профилактики местной воспалительной реакции в области имплантации. Длительное применение препарата не вызывает развитие толерантности и формирования лекарственной зависимости. После п/к имплантации 1 г налтрексона терапевтическая концентрация (в т.ч. метаболита — 6-бета- налтрексола) сохраняется до 2 мес.

2.3. Акампрозат (Ацетилгомотаурин) структурно схож с ГАМК и повышает активность ГАМК-ергической системы, увеличивая число мест связывания ГАМК на синаптической мембране. Поскольку хроническая алкогольная интоксикация приводит к длительному снижению активности тормозной ГАМК-ергической системы и повышению активности возбуждающей глутаматной системы в головном мозге, то назначение акампрозата приводит к воздержанию от употребления алкоголя.

Акампросат выпускается в виде таблеток по 333 мг. Рекомендуемая суточная доза составляет около 2 г/сут при весе более 60 кг и около 1,3 г/сут при весе менее 60 кг. Препарат принимается три раза в день вместе с пищей. Лечение начинают с половины терапевтической дозы и ежедневно добавляют одну таблетку. Продолжительность курса лечения — 3-12 месяцев. Акампросат фармакологически не взаимодействует с другими препаратами, применяющимися для лечения алкоголизма, такими как дисульфирам, антидепрессанты. Только 10% препарата метаболизируется, а 90% выделяется с мочой в неизмененном виде, поэтому, в отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Акампросат назначается после купирования явлений абстинентного синдрома, хорошо переносится. Возможные побочные эффекты, такие как диарея, боли в животе, парестезии, снижение либидо, как правило, быстро проходят. Акампросат снижает потребление алкоголя в условиях свободного доступа, не влияя при этом на пищевое поведение, не имеет наркогенного потенциала [7].

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что у пациентов, получавших комбинированное лечение акампросатом и дисульфирамом, длительность ремиссии была больше по сравнению с пациентами, принимавшими только акампросат [7]. Перспективным является совместное применение налтрексона и акампросата, а также налтрексона и флювоксамина при лечении пациентов с алкогольной зависимостью [8].

2.4. Антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)- сертралин, флуоксетин, флувоксамин и др.). Механизм действия СИОЗС заключается в блокировании обратного захвата серотонина пресинаптическими окончаниями, приводящему к повышению уровня серотонина в синаптической щели и редукции симптомов депрессии. Поскольку биологическим предиктором развития алкоголизма является недостаточность нейромедиаторной системы, а именно дефицит базального уровня серотонина в головном мозге, то назначение антидепрессантов из группы СИОЗС является патогенетически оправданным. Недостаток серотонина в головном мозге сопровождается тревогой и депрессией, и в этом случае алкоголь употребляться в качестве средства самолечения с целью получения серотонинергического эффекта.

Вместе с тем, у пациентов, страдающих синдромом зависимости, развиваются и вторичные депрессивные состояния вследствие нейрохимических нарушений,

вызванных хронической алкогольной интоксикацией. Использование СИОЗС позволяет проводить адекватную терапию коморбидной депрессии [9]. Кроме того, было установлено, что СИОЗС (миансерин, флувоксамин, флуоксетин) обладают свойством непосредственно подавлять патологическое влечение к алкоголю [10,11].

Нейролептики способны в той или иной мере подавлять патологическое влечение к алкоголю. Назначать их с этой целью следует на ограниченное время - не более 23 недель, поскольку дальнейший их приём ведёт к возникновению тягостных состояний вялости и субдепрессии [4]. Возобновлять приём нейролептиков следует при обострениях первичного патологического влечения к алкоголю. С этой целью назначаются препараты с выраженными антипсихотическими свойствами, предпочтительно с менее выраженными экстрапирамидными побочными эффектами (лепонекс, трифлуперазин), а в некоторых случаях и пролонгированного действия (модитен-депо, пипортил- пальмитат). Общими требованиями при назначении нейролептиков больным алкоголизмом являются признаки первичного патологического влечения к алкоголю, учёт динамики влечения, маневрирование дозами препаратов, применение корректоров при необходимости (циклодол), учёт противопоказаний, контроль за состоянием крови, недопустимость лечения неопределённой длительности

1. .Антиконвульсанты (карбамазепин, депакин хроно и др.) назначаются для купирования обострений и терапии патологического влечения к алкоголю. В отличие от нейролептиков они в оптимальных дозах практически не оказывают серьёзных нежелательных эффектов и могут назначаться на длительное время до нескольких месяцев
2. .Условно-рефлекторная терапия основана на учении И.П. Павлова об условных рефлексах и подразумевает выработку у больного стойкого отвращения к алкоголю по механизму образования обратной связи. С этой целью используются раствор апоморфина 0,5%-1,0 п/к (начиная от 0,2 мл), эметин 1% 0,02-0,05 мл внутрь, в/м, п/к; экстракты баранца или чебреца.
3. Анализ стратегии назначения основных психофармакологических препаратов (на основании историй болезней пациентов с синдромом алкогольной зависимости).

Нами было изучено 50 историй болезней пациентов с психическими и поведенческими расстройствами вследствие употребления алкоголя, находившихся на лечении в Республиканском научно-практическом центре психиатрии, психотерапии и наркологии в г. Алматы с целью выявления стратегии психофармакологического лечения на первом и втором этапах лечения. Из них 26% были в возрасте от 20 до 29 лет, 47% от 30-49 лет, 27% - в возрасте 50 лет и старше. Все пациенты поступили с диагнозом: абстинентный синдром в рамках психического и поведенческого расстройства вследствие употребления алкоголя. Длительность госпитализации в среднем составляла от 24 до 28 дней. Бензодиазепины назначались 100% пациентов на первом этапе лечения (до 7 дня), на втором этапе (15-21 дни) их получали 16% пациентов, в дальнейшем их полностью отменяли. Витаминотерапию получали на первом этапе (до 14 дня) 100% человек, на втором этапе 76% (7-14 дни) и 36% (22-28 дни). Нейролептики назначались на начальном этапе в 70% случаев (до 7 дня), в конце первого этапа (7-15 дни) - в 100% случав, на втором этапе лечения (15-21 дни) их получали 88% пациентов, и в конце второго этапа 80%. Сенсибилизирующие средства подключались в конце первого этапа лечения (7-14 дни) в 10% случаев, в начале второго этапа (15-21 день) количество пациентов достигало 44%, и в конце второго этапа (22-28 дни) - 66%. Блокаторы опиатных рецепторов назначались также в конце первого этапа (7-14 дни) в 22% случаев, в начале второго этапа (1521 дни) на данной терапии находились 32% пациентов, а в конце второго этапа (22-28 дни) - 32%. Назначение антидепрессантов также начиналось в конце первого этапа лечения в 18% случаях (7-14 дни), и на втором этапе достигало 54% (15-21 дни) и 68% (22-28 дни). Антиконвульсанты назначались на первом этапе (до 7 дней и на 7-14 день) в 22% случаев, и на втором этапе (15-28 дни) в 68% случаев.

На втором этапе лечения на основании анализа назначений мы выявили следующие комбинации 2-х препаратов:

• нейролептики+ (антиконвульсанты/ антидерессанты/ сенсибилизирующие препараты/ блокаторы опиоидных рецепторов).

Отмечались так же комбинации одновременно 3 препаратов:

• нейролептики+антидепрессанты+ (антиконвульсанты / сенсибилизирующие / блокаторы опиоидных рецепторов).
• нейролептики+антиконвульсанты+ (антидепрессанты/ снсибилизирующие / блокаторы опиоидных рецепторов;
• нейролептики+сенсибилизирующие+ (антиконвульсанты, антидепрессанты);
• нейролептики+блокаторы опиоидных рецепторов+ (антиконвульсанты, антидепрессанты).

Таким образом, для активного противоалкогольного лечения современная психофармакология предлагает ряд препаратов, снижающих тягу к алкоголю, блокирующих механизмы подкрепления и устраняющих эйфорию вследствие приёма алкоголя. Поскольку в патогенезе алкогольной зависимости имеет значение нарушение функционирования многих нейротрансмиттерных систем, это диктует необходимость лечения несколькими препаратами. Подбирать препараты следует индивидуально, с учётом переносимости, преемственности и этапности лечения и недопустимости полипрагмазии. Вместе с этим, нужно помнить о биопсихосоциальном подходе к данной категории пациентов и наряду с современными психофармакологическими средствами использовать психотерапевтическое лечение и работу с созависимыми членами семьи, что позволит значительно повысить качество лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Разводовский Ю.Е., Козловский А.В. // М-лы 2-го съезда психиатров и наркологов РБ. — Гродно: 2001. — С. 58—59.
2. Шабанов П.Д. Наркология: Практическое руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 560 с.
3. Бажин А.А. Применение психотропных препаратов в психиатрии и наркологии. - СПб.: Знание, 1999. - 48 с.
4. Руководство по психиатрии: в 2-х т. Т2./А.С.Тиганов, А.В.Снежневский, Д.Д.Орловская и др.; Под ред. А.С.Тиганова. - М.: Медицина, 1999. - 784 с.
5. Кекелидзе З.И., Чехонин В.П. Критические состояния в психиатрии (клинические и иммунохимические аспекты). - М.: Издательство ГНЦССП им. В.П.Сербского, 1997. - 362 с.
6. Иванец Н.Н., Нойман И. Алкоголизм//Руководство по психиатрии/Под ред. Г.В.Морозова: В 2 т. - М.: Медицина, 1998. - Т.2. - С.113-143.
7. Ю.Е. Разводовский. Современные подходы к фармакотерапии алкогольной зависимости. //http://www.mednovosti.by/journal.aspx? article=963
8. Garbutt J., West S., Carrey T. et al. // JAMA. — 1999. — N 281. — P. 1318—1325.
9. Иванец Н.Н. Зависимость от психоактивных веществ - стратегия лечения //Вопр. наркол. - 1990. - №2. - С. 3-8.
10. Иванец Н.Н., Анохина И.П., Стрелец Н.В. Современное состояние проблемы наркоманий //Журн. неврол. и психиатр. - 1997. - Т.97, №9. - С.4-10.