Многолетний опыт низкодозированной пептидной нейропротекции в медицине (обзор)

ПреДставлен аналитический обзор 10-15 летнего опыта применения пептиДных препаратов Кортексин и Ретиналамин в неврологии, терапии, офтальмологии и в Других меДицинских Дисциплинах. На основе обширной Доказательной базы показана эффективность низкоДозированной нейропротекции при острых случаях нарушения мозгового кровообращения и при хронической ишемии мозга и Другой «актуальной» патологии.

Истоки нейропротекторной терапии относятся к 1967 году, когда молодые выпускники Военно-медицинской академии

В.Г.Морозов и В.Х.Хавинсон опубликовали первые результаты работ по изучению пептидов головного мозга. Суть нейропротекторной терапии состоит в том, что это лечебный процесс, способствующий, а зачастую - обеспечивающий не только защиту пострадавшей группы нейронов при остром и хроническом поражении мозга, но и дальнейшее его функционирование в максимально оптимальном для конкретного пациента - состоянии.

В течение последних 15 лет активные шаги исследователей, врачей и фармакологов Российской Федерации и СНГ способствовали внедрению пептидных препаратов

Кортексин и Ретиналамин, разработанных учеными Военно-Медицинской академии в повседневную практику неврологов, офтальмологов, неонатологов, педиатров, нейрохирургов, терапевтов и врачей других специальностей. Если в начале этого столетия лечение кортексином и ретиналамином ежегодно получали не более сотен или несколько тысяч человек, то в последнее десятилетие эффективность этого вида терапии высоко оценивают миллионы пациентов России и СНГ.

Известно, что кортексин - это адресные короткие пептиды для страдающих (пораженных, функционально неполноценных) нейронов головного мозга и других отделов нервной системы. Молекулярная масса препарата кортексин (собственно пептиды 10мг + аминокислота глицин 12 мг - стабилизатор), не превышает 10 кДа [1]. Установлено, что после внутримышечного введения, через 5-10 минут, препарат проходит ГЭБ (фиксируются четкие изменения на ЭЭГ ), картина электроэнцефалограммы при этом нормализуется, а указанное действие препарата продолжается в течение часа [2].

Отечественный опыт внутривенного применения кортексина, как при 10-ти дневном курсе терапии ОНМК, так и при многомесячном его введении (больные в вегетативном состоянии), подтвердил безопасность этого способа доставки препарата [3,4].

Вопросы оценки дозозависимости пептидных препаратов не всегда однозначны. Так, в исследованиях на клеточных культурах установлено, что прямого дозазависимого эффекта кортексина - нет, однако, следует обратить внимание, что используемые в настоящее время в детской лечебной практике дозировки препарата составляют 0,5 мг /кг массы тела, что в 4 раза выше, чем, применяемые у взрослых - 0,14 мг/кг массы тела [5].

Первичные результаты доклинических НИР, полученные ещё в последние годы прошлого столетия, были успешно подтверждены обширным клиническим опытом. Доказано, что кортексин эффективен у новорожденных в критическом состоянии, в остром периоде перинатальных повреждений он уже используется со 2-3 дня жизни ребёнка [6]. Он просто необходим в терапии ДЦП, при дефиците внимания и гиперактивности, особенно у школьников, а также при лечении вегетососудистой дистонии [7] .

Объяснение фармакологического действия кортексина базируется на теории пептидного каскада, с учётом специфики которой, в последнее десятилетие происходила трансформация дозировки и курса [8]. Так, 10 лет назад по инициативе В.И.Скворцовой, А.А. Скоромца, А.А.Белкина и других неврологов Москвы, Санкт-Петербурга и Екатеринбурга в лечении ОНМК при 10-ти дневном стандартном курсе терапии, препарат стал вводиться дважды в сутки по 10 мг (утром и днём) [9,10]. Дальнейшая тактика состояла в увеличении количества курсов применения препарата при ОНМК - в течение месяца стали проводить два десятидневных курса (с перерывом в 10 дней между ними) внутримышечного введения кортексина при ежедневном его назначении 10 мг + 10 мг (утром и днём) [11,19].

Как в том, так и в другом исследовании достоверно доказаны эффективность и преимущества указанного подхода, по сравнению с группами плацебо и со стандартным курсом (10 мг, 10 дней). Следует отметить, что подобная тактика применения низкодозированных пептидов (при ОНМК) также подтверждается опытом использования отечественного пептидного нейропротектора семакса, когда успех в лечении больных был достигнут при ежедневном 12-ти разовом интраназальном (каждый час в дневное время) его введении [12].

Ведущими неврологами РФ и СНГ получены убедительные доказательства, что различное сочетание курсового применения Кортексина при остром инсульте как ишемического, так и гемморагического генеза проявляется в восстановлении двигательной активности и речевой функции со 2-3 дня заболевания, при этом не только снижается двухмесячная летальность в остром и раннем восстановительном периодах, но и повышается реабилитационный потенциал больного, предотвращается нарастание постинсультной когнитивной дисфункции [20]. Так по результатам трёх плацебо контролируемых исследований с участием 432 больных с ОНМК, выполненных по одному Протоколу [9,11,19], подтверждено, что применение кортексина в остром периоде двумя десятидневными курсами по 20 мг ежедневно (10мг утром и 10 мг днём) сопровождается:

• выраженным регрессом двигательного дефицита (более чем у 95% больных);
• хорошим функциональным восстановлением через два месяца после инсульта у более, чем 90% пациентов;
• достижением полной независимости в повседневной деятельности у 90 % больных;
• восстановлением когнитивных функций констатировано у 85 % пострадавших.

Также установлено, что на 28 сутки после острого инсульта у большинства пациентов, получавших низкодозированную нейропротекторную терапию внутримышечными инъекциями кортексина, очаг поражения замещается глиозным содержимым, а в группе плацебо отмечена кистозная трансформация [9]. При этом установлено, что использование кортексина при тяжелых случаях ОНМК снижает риск формирования синдрома полиорганной недостаточности [19]. Так, прогнозировавшийся по клинической картине у 48% больных синдром тяжелой полиорганной недостаточности, по данным авторов, удалось предотвратить, т.к. эти пациенты получали кортексин в дозе 10 мг два раза в сутки, курсом продолжительностью в 10 дней.

В то же время показано [16], что ежеквартальное применение кортексина курсом в 10 дней, по 10 мг, в сутки предупреждает развитие и прогрессирование постинсультных когнитивных нарушений у больных, перенесших ОНМК, тогда как в контрольной популяции пациентов - когнитивный дефицит нарастает.

Примечательно, что кортексин успешно используется в комплексном лечении постинсультной эпилепсии [21].

Следует отметить, что установленный факт успешного применения кортексина в терапии острого церебрального инсульта , как ишемического, так и геморрагического характера, начиная с догоспитального этапа (в машине скорой помощи, на дому у больного) с последующим, ежедневным двухразовым введением курсом 10 дней - даёт выраженный эффект в восстановлении двигательных, речевых и чувствительных нарушений, определяя в итоге положительную неврологическую динамику у 96,6% больных c этой тяжелой неврологической патологией [22,23].

Анализ результатов использования кортексина у нескольких сотен пациентов с хронической ишемией мозга (ХИМ) показывает, что стандартный курс применения оказывается эффективным в 91- 97% случаях [13,14]. Вместе с тем, в плацебо контролируемых исследованиях отмечено, что отдельные характеристики неврологического статуса через месяц после проведенного курса (на 41-43 день наблюдения) имели тенденцию к снижению [15]. С учётом этого, очередным шагом в совершенствовании низкодозированной нейропротекции в терапии ХИМ явилась работа, выполненная в Центре неврологии РАН, где непрерывным курсом в течение 14 дней при ежедневном внутримышечном введении по 10 мг дважды (утром и днем) получены убедительные данные эффективности препарата и впервые, в клинических условиях показано энергетически сберегающее действие кортексина, что было наглядно доказано с использованием методики функциональной магнитно-резонансной томографии [14].

Представляется обоснованным и дальнейшая логика изменения тактики лечения больных с ХИМ и с постинсультными состояниями, которая в настоящее время состоит в ежеквартальном, курсовом (10 дней) применении стандартной дозировки кортексина. При этом достоверно установлено, что в течение года показатели когнитивной сферы у этой тяжелой категории больных остаются стабильными [16].

Многолетний опыт применения кортексина доказывает преимущества низкодозированной нейропротекции, имеющиеся только у этого препарата:

• низкодозированность (за 10-ти дневный курс больной получает всего 0,22-0,44 грамма пептидов!);
• практически полное отсутствие побочных эффектов;
• энерготропное сберегающее действие препарата, доказанное на доклинических и клинических исследованиях [14,17,18];
• иммуномодулирующее свойство кортексина, что выделяет его с лучшей стороны из всех групп препаратов, используемых в терапии сосудистой и неврологической патологии у лиц пожилого и старческого возраста [22].

Иммунотропность органопрепаратов таких как кортексина и ретиналамин, установленная ещё на этапе доклинических исследований многократно подтверждена повседневным клиническим опытом, что является важным положительным фактором преимущества пептидной нейропротекции.

Обобщая многолетний опыт применения кортексина в медицине, можно также тезисно отметить, что:

• применение кортексина в повседневной клинической практике психиатров показало его эффективность в терапии когнитивных нарушений, при этом отсутствует возбуждающее действие и не нарушается сон пациентов;
• использование кортексина в токсикологической практике - уменьшает токсическое действие нейротропных веществ, обеспечивает устойчивость пациента к гипоксии, обеспечивает регресс общемозговой и полиорганной симптоматики в более ранние сроки;
• наркологическое направление применения кортексина позволило установить, что снижается невротизация пациента, повышается его эмоциональная устойчивость, нивелируется депрессивные эпизоды, снижается влечение к спиртным напиткам.

Опыт пептидной офтальмонейропротекции с использованием ретиналамина отражает успешность её применения при возрастной макулодистрофии, диабетической ретинопатии, глаукоме, в коррекции остроты зрения при ряде заболеваний у взрослых и детей, ретинопатии недоношенных, а также способность препарата активировать процессы приживления сетчатки после операций при регматогенной отслойке сетчатки. Сочетанное применение Ретиналамина и Кортексина в офтальмологии при патологии зрительного нерва является в настоящее время методом выбора.

Также, тезисно, можно изложить механизм действия ретиналамина:

• восстановление гематоофтальмологического барьера за счет улучшения обменных процессов в глазу и глазной орбите;
• восстановление свойств пигментного эпителия и целостности мембраны Бруха и уменьшение, при этом, процесса пропотевания тканевой жидкости в слои сетчатки;
• улучшение функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов;
• ускорение восстановления световой чувствительности в сетчатке и ряд других эффектов.

Представленный опыт применения пептидных препаратов имеет большую доказательную базу, это позволяет эффективно использовать препараты в терапии самой актуальной патологии, а имеющиеся новые научные разработки - дают широкие возможности применения этой группы препаратов для улучшения здоровья и качества жизни пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кортексин (cortexin) //Видаль. - 2010. - С.710-712.
2. Клиническая электроэнцефалография. - СПб.: Наука, 2012. - 256 с.
3. Скороходов А.П., Белинская В.В., Колесникова Е.А. и др. Опыт нейропротекции при терапии ишемического и геморрагического инсультов // Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. - СПб.: Наука, 2007. - С.17-30.
4. Кондратьева Е.А. Интенсивная терапия пациентов в вегетативном состоянии // Кортексин - пятилетний опыт отечественной неврологии. - СПб.: Наука, 2005. - С.126-131.
5. Шрам С.И., Байбак А.В. Цитопротективное действие кортексина и ретиналамина на модели некротической гибели нейронов , вызванной окислительным стрессом // Пептидная нейропротекция. - СПб.: Наука, 2009. - С.10-20.
6. Белоусова Т.В. Комплексная терапия критических состояний у новорожденных с перинатальными повреждениями центральной нервной системы // Кортексин-пятилетний опыт отечественной неврологии. - СПб.: Наука, 2005. - С.15-29.
7. Чутко Л.С.,Пальчик А.Б. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью, диагностика , лечение. - СПб.: Коста, 2012. -160 с.
8. Ашмарин И.П. ,Обухова М.Ф Современное состояние гипотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов // Вестник РАМН. - 1994. - № 10. - С.28-34.
9. Скоромец А.А., Стаховская Л.В., Белкин А.А и др. Кортексин: новые возможности в лечении ишемического инсульта // Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. - СПб.: Наука, 2007. - С.7-16.
10. Цереброваскулярная патология - новые возможности низкодозированной нейропротекции / Под редакцией А.А.Скоромца и Л.В.Стаховской. - СПб.: Наука, 2014. - 152 с.
11. Стаховская Л.В., Мешкова К.С., Дадашева М.Н и др. Многоцентровое рандомизированное проспективное двойное слепое плацебо контролируемое исследовании безопасности и эффективности кортексина в остром и раннем восстановительном периоде полушарного ишемического инсульта / Вестн.Российской Воен-мед. академии. - 2012. - № 1(37). - С. 238-244.
12. Беляева Н.А., Потапова А.А. Комплексное лечение острого периода ишемического инсульта с применением нейропептидов / Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. - СПб.: Наука, 2007. - С. 31-41.
13. Батышева Т.Т., Костенко Е.В., Бойко А.Н. и др. Нейропротекторы в комплексной терапии больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения в условиях кабинета клинической нейропсихиатрии ЦАО Москвы / Российский медицинский журнал. - 2009. - Т.17. - № 11(350). - С. 784-788.
14. Танашян М.М., Бархатов Д.Ю., Глотова Н.А., Коновалов Р.Н. и др. Эффективность нейропротекции у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями / Вестн. Российской Воен-мед. академии. - 2011. - № 3(35). - С. 181- 187.
15. Левин О.С., Сагова М.М. Кортексин в комплексном лечении дисциркуляторной энцефалопатии // Кортексин - пятилетний опыт отечественной неврологии. - СПб.: Наука, 2005. - С. 89 - 98.
16. Александрова Н.А., Евзельман М.А. Многоразовая курсовая нейропротекция в терапии постинсультных когнитивных нарушений / Цереброваскулярная патология - новые возможности низкодозированной нейропротекции. - СПб.: Наука, 2014.- С .72 -81.
17. Шабанов П.Д., Вислобоков А.И. Нейропротекторное действие кортексина и кортагена / Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной практике. - 2013 .- Т.11,№ 2. - С. 17 - 23.
18. Гранстрем О.К., Сорокина Е.Г., Пинелис В.Г. и др. Кортексин : нейропротекция на молекулярном уровне //Нейроиммунология . - 2010. - Т.8. - № 1-2. - С. 34-40.
19. Машин В.В., Белова Л.А., Прошин А.Н., Евстигнеева А.Ю., Абрамова В.В., Васицкий Н.Р. Неврологический дефицит , синдром полиорганной недостаточности у больных с ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах , возможности препарата кортексин/ Цереброваскулярная патология -новые возможности низкодозированной нейропротекции. - СПб.: Наука ,2014. - С. 32-43.
20. Нургужаев Е.С., Митрохин Д.А. , Избасарова А.Ш., Нургужаев А.Е., Раимкулов Б.Н., Адильманова Б.Р. Применение кортексина у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта средней тяжести/ Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. - 2009. - Т.109. - № 7. - С. 66-69.
21. Гафуров Б.Г.,Гафуров Ш.Б. Кортексин в комплексном лечении постинсультной эпилепсии / Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. -2010. - Т1. - № 2. - С. 88-90.
22. Цыган В.Н. Сравнительная оценка иммуномодулирующих свойств препаратов «кортексин» и «ноотропил» / Клиническая патофизиология. - 2015. - № 1. - С.7-15.
23. Новикова Л.Б., Сайфулина Э.И., Валитова Г.Г. Лечение церебрального инсульта с применением нейропротекции на догоспитальном этапе/ Вестник Российской воен.-мед.академии. - 2008. - № 2( 22 ). - С. 51 - 56.