Поиск соединений с местноанестезирующей активностью при проводниковой анестезии

В работе представлено изучение местноанестезирующей активности вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163, МАВ-171, МАВ-173 и МАВ-175.

Установлено, что из исследуемых выше веществ, соединение МАВ-175 в сериях опытов по изучению проводниковой анестезии проявило себя как высокоактивное местноанестезирующее вещество, превышающее активность эталонных препаратов. 

Местная анестезия занимает одно из ведущих мест в современной медицине, она широко используется в стационарных и амбулаторных условиях, а также в качестве противошокового мероприятия на этапе транспортировки больных.

Особенно целесообразно использование местной анестезии у ослабленных больных, у пациентов, имеющих противопоказания к применению средств для наркоза, у больных пожилого и старческого возраста, часто страдающих сопутствующими заболеваниями [1].

Удельный вес этого вида обезболивания особенно возрос в последнее время. Это связано с совершенствованием представления о роли местной анестезии, а также появлением новых местных анестетиков [2].

Благодаря усилиям отечественных и зарубежных фармакологов, химиков и клиницистов к настоящему времени в распоряжении клиницистов имеется значительное количество местных анестетиков - новокаин, лидокаин, мепивакаин, рихлокаин, ропивакаин, бупивакаин. Однако, многие из них не всегда проявляют достаточной глубины и продолжительности обезболивающего действия, являются токсичными, могут вызывать различные побочные явления (раздражающее действие, аллергические реакции).

В связи с этим, несмотря на наличие большого количества разнообразных по химическому строению анестезирующих средств, поиск высокоактивных, малотоксичных анестетиков, особенно длительного действия, продолжается и является актуальной проблемой[3].

Главной целью Государственной Программы развития фармацевтической промышленности Республики Казахстан является обеспечение населения республики собственными отечественными препаратами в необходимом обьеме в кратчайшие сроки. Важное место в программе уделяется научным исследованиям, направленным на поиск и создание новых оригинальных, эффективных лекарственных средств, особенно, из отечественного сырья. Одним из путей поиска новых лекарственных средств является изучение фармакологических свойств соединений целенаправленного синтеза среди различных аналогов известных, применяемых в медицине веществ.

Как известно, среди органических соединений, которые можно использовать для синтеза местных анестетиков, большой интерес представляют производные пиперидина. Они являются продуктами восстановления пиридина и обладают низкой токсичностью[4].

В течение многих лет в «Институте химических наук» имени А.Б. Бектурова в лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ под руководством академика К.Д. Пралиева ведутся систематические исследования в области синтеза местноанестезирующих соединений пиперидинового ряда.

Налаженный синтез производных пиперидина облегчает проблему сырья и промышленной технологии для получения новых соединений этого ряда.

Учитывая актуальность и большую значимость проблемы, были проведены лабораторные испытания вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-166, МАВ-167, МАВ-169, МАВ-170, МАВ-172, МАВ-174.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для экспериментального изучения специфической местноанестезирующей активности и острой токсичности вновь синтезированных соединений нами были использованы методы первичного скрининга, рекомендованные Фармакологическим комитетом РК и по методическим рекомендациям по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств [5,6].

Метод tail flick был разработан на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского медицинского университета имени академика И.П.Павлова. Он позволяет определить скорость наступления анестезии, ее глубину, продолжительность полной анестезии и общую продолжительность анестезирующего действия препарата.

Активность соединений и препаратов сравнения изучалось в 0,1% растворах. Исследование проводилось на беспородных белых крысах-самцах, массой 200-250 грамм.

Принцип метода заключался в регистрации латентного периода отдергивания хвоста при термическом воздействии на его среднюю часть сфокусированным пучком света от оптоэлектронного анальгезиметра ТФ - 003 до и после анестезии. Интенсивность термического ноцицептивного воздействия была отрегулирована таким образом, чтобы исходные реакции отдергивания хвоста возникали с латентным периодом в интервале 3-6 секунд. Вначале определяли порог болевой чувствительности. Затем равномерное с четырех сторон производили обкалывание корня хвоста крыс раствором испытуемых соединений и эталонных препаратов в объеме 1 мл. Животным контрольной группы вводили тем же способом и в том же объеме физиологический раствор. Раздражение наносились на 1 см дистальное места инъекции. После введения исследованного вещества и препаратов сравнения проводили повторное тестирование с определенным интервалом времени. Увеличение латентного периода рефлекса одергивания хвоста в 2 раза оценивалась как полная анестезия.

Соединения и эталонные препараты (новокаин, лидокаин, тримекаин) сравнивались по временам наступления анестезии, длительности полной анестезии и общей продолжительности анестезирующего действия препарата.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

В таблице 1 представлены результаты изучения активности соединении МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163, МАВ-171, МАВ-173 и МАВ-175 при проводниковой анестезии. Полную анестезию в этой серии опытов вызывают 4 вещества: МАВ- 161, МАВ-171, МАВ-173, МАВ-175.

Как и в предыдущей серии опытов, наиболее активным является вещество МАВ-175. Это соединение в 1% растворах вызывает полный блок проводимости в течение 82,5 минут (длительность полной анестезии), что превышает статистически достоверно соответствующие показатели МАВ-161, МАВ-171, МАВ-173 в 8, в 3.8 и в 1.4 раза. В указанной концентрации длительность полной анестезии соединения МАВ-175 превосходит соответствующие показатели тримекаина в 1,7 раз, новокаина - в 2,3 раза, а так же в 1,2 раза - лидокаина, однако эта разница последнем случае статистически незначима.

Общая продолжительность действия МАВ-175 превосходит статистически достоверно таковую всех испытанных соединений и препаратов сравнения.

Довольно выпаженную активность при этом виде анестезии оказывает соединения. МАВ-173. По длительности полной анестезии оно сильнее новокаина в 1,5 раза и несколько превышает соответствующей показатель лидокаина и тримекаина (р>0,05).

Общая продолжительность действия МАВ-173 составляет 158,3 минут, что в 3,74 раза больше, чем у новокаина, в 2,7 раз, чем у тримекаина и в 1,7 раз - чем у лидокаина.

Умеренная активность в этой серии опытов отмечается у МАВ-171, МАВ-161, МАВ-162 и МАВ-163.

Полную анестезию вызывают вещества МАВ-171 и МАВ-161. Однако по этому показателю они статистически достоверно уступают лидокаину в 3.0 и 6.5 раза, тримекаину в 2,18 и 4,36 раза и новокаину, в 1,6 и 3,2 раза, соответственно.

Среди перечисленных веществ наибольшая общая продолжительность действия отмечается у МАВ-171. МАВ- 171 в растворах указанной концентрации действует значительно длительнее, чем МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163 и превышает по этому показателю новокаин в 3,36 раза, тримекаин в 2,5 раза и лидокаин в 1,58 раза.

МАВ-161 и МАВ-163 по длительности действия несколько активнее новокаина, сответствуют тримекаину и уступают лидокаину (р >0,05).

Чувствительность кожи морских свинок восстановливается при испытании МАВ-162 через 81,66 минуты, что в 1,9 раза медленее, чем при введении новокаина. Общая продолжительность действия МАВ-162 несколько превышает соответствующий показатель тримекаина и уступает лидокаину.

Таблица 1 - Активность и длительность действия 1% концентрации соединений при проводниковой анестезии

Соединения

Препарат

1% раствор

Длительность полной анестезии (мин.)

Общая продолжительность действия (мин.)

МАВ-161

10,83±6,43

Р1<0.001

56,16±10,96

Р1>0.05

   

P2<0.02

 

P2>0.05

   

P3<0.05

 

P3>0.05

МАВ-162

   

81,66±4,79

Р1>0.05

P2>0.05

P3<0.05

МАВ-163

   

67,5±7,18

Р1>0.05

P2>0.05

P3<0.05

МАВ-171

21,66±5,16

Р1<0.05

142,33±8,59

Р1<0.001

   

P2>0.05

 

P2<0.01

   

P3>0.05

 

P3<0.001

МАВ-173

55,5±4,6

Р1>0.05

158,3±5,9

Р1<0.001

   

P2>0.05

 

P2<0.01

   

P3<0.05

 

P3<0.001

МАВ-175

82,5±4,12

Р1<0.001

197,5±7,18

Р1<0.001

   

P2>0.05

 

P2<0.002

   

P3<0.002

 

P3<0.001

Тримекаин

47,3±8,4

 

56,9±12,8

 

Лидокаин

65,0±18,4

 

90,0±18,4

 

Новокаин

35,2±7,1

 

42,3±13,6

 

новокаином.

Заключение.

Таким образом можно заключить, что МАВ-175 является наиболее активным из всех изученных соединений. МАВ- 175 превосходит как по длительности полной анестезии, так и по общей продолжительности действия все испытанные вещества, а также препараты сравнения, по токсичности сопоставим с лидокаином и тримекаином (предыдущие исследования) и может быть рекомендован для углубленного изучения.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Rathmell J.P., Neal J.M., Viscomi C.M. Регионарная анестезия: Самое необходимое в анестезиологии /Пер. с англ.; Под общ.ред. А.П.Зильбера, В.В.Мальцева. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 272 с.
  2. Cateral W.A., Mackie K. Местные анестетики //Клиническая фармакология по Гудману и Гилману /Под общей ред. А.Г.Гилмана. - Пер. с англ. - М.: Практика, 2006. - С. 291 - 306.
  3. MulroyMichael F. Местная анестезия. Иллюстрированное практическое руководство / Пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 301 с.
  4. С.Р. Насырова Изыскание новых местно анестетических средств среди вновь синтезированных производных пиперидинов: автореф. ... канд. мед. наук. - Алматы, 2009. - 49 с.
  5. 5. Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н. Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологических веществ. (Методическое пособие для фармакологов).Гос. Фарм. Комитет РК. - Алматы: 2000. - 28 с.
  6. Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств. - М.: 2005. - С. 176-192.
Год: 2015
Город: Алматы
Категория: Медицина
loading...