Терминальная анестезия и острая токсичность вновь синтезированных производных пиперидина

В работе представлено изучение острой токсичности и местноанестезирующей активности вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163, МАВ-171, МАВ-173 и МАВ-175. при терминальной анестезии. Установлено, что все испытанные вещества не проявили активности при терминальной анестезии. Острая токсичность соединении, кроме МАВ-175, ниже, чем у препаратов сравнения. МАВ-175 по токсичности сопоставим с тримекаином и лидокаином. 

Актуальность проблемы не вызывает сомнения, так как при огромном практическом применении местных анестетиков в медицинской практике трудности заключаются в отсутствии препаратов, соответствующим всем требованиям клиники[1].

Удельный вес местной анестезии на сегодняшнем этапе устранения и профилактики болевого синдрома является достаточно большим, так как при общем обезболивании возможны серьезные нарушения различных функции ССС, ЦНС, ЖКТ и отдельных органов.

Поэтому большой интерес представляют производные пиперидина, которые по данным многочисленных исследовании способны проявлять выраженную местноанестезирующую активность при низкой токсичности [2,3].

Цель: изучение местноанестезирующей активности при терминальной анестезии и острой токсичности вновь синтезированных производных пиперидина.

Материал и методы исследования.

Для экспериментального изучения специфической местноанестезирующей активности и острой токсичности 6 вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ- 161, МАВ- 162, МАВ- 163, МАВ- 171, МАВ- 173 и МАВ- 175, были использованы методы первичного скрининга, рекомендованные

Фармакологическим комитетом РК [4].

Терминальная анестезия.

В опытах были использованы ненаркотизированные кролики-самцы массой 2,0- 2,5 кгвеса. Определялся порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию. Определялось максимальное количество ритмических раздражений, наносимых на роговицу глаза с помощью капроновой нити с одним закругленным концом, со скоростью 100 в минуту, не вызывавшие роговичного рефлекса. Исходную чувствительность роговицы глаза кролика определяли дважды с интервалом в 5 минут. Раствор исследуемого вещества в объеме 0,2 мл (4 капли) инстиллировали в конъюнктивальный мешок глаза кролика в 2 раза с интервалом в 1 минуту.

Первое определение поверхностной анестезии проводили на 3 минуте и повторяли через определенные промежутки времени (всего 13 определений). Каждый раз отмечали минимальное число прикосновений одинаковой силы и ритма, вызывающее смыкание век.

Каждую концентрацию вещества проверяли 8 раз. Определялась сила анестезии - глубина анестезии, выраженная в индексах Ренье (максимальный индекс - 1300), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта.

Активность испытуемых соединений сравнивалась с эталонным анестетиком дикаином. Полученные данные обработаны статистически. Одновременно с выявлением местноанестезирующих свойств определялось раздражающее действие исследуемых соединений на ткани глаза кролика.

Острая токсичность

Острая токсичность определялась при однократном подкожном введении соединений и эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали белых беспородных мышей массой 17,0 - 22,0 г. Вещества дозировались в мг на кг веса животного. Животных, получавших одну и ту же дозу, составляло

Фиксировался характер внешних симптомов отравления, скорость их наступления, выраженность скорости регрессии и смертность. За животными, не погибшими в первые 24 часа, устанавливалось наблюдение до полного восстановления поведения и аппетита. Степень токсичности соединений и эталонных препаратов определяли по показателю (ЛДs0). Результаты исследований статистически обработаны по общеизвестной методике. Летальная доза (ЛДs0) рассчитывалась по методу Беренса.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Терминальная анестезия

Анестезирующая активность большинства соединений изучалась в 1% растворах. По данной методике было поставлено 48 опытов на 5 кроликах.

Для каждого соединения и препаратов сравнения вычислены индексы Ренье, длительность полной анестезии и общая продолжительность действия.

Результаты опытов представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Показатели вновь синтезированных производных пиперидина и препаратов сравнения при терминальной анестезии

Соединение, препарат

1% растворы

Индекс анестезии М±м

Длительность полной анестезии (мин.)

Общая продолжительность действия (мин.)

МАВ-161

13,0±0

   

МАВ-162

13,0±0

   

МАВ-163

13,0±0

   

МАВ-171

13,0±0

   

МАВ-173

13,0±0

   

МАВ-175

13,0±0

   

Дикаин

1300±0

50,0 ± 0

более 60 минут

Из результатов таблицы видно, что 6 представленных соединений в 1% растворах оказались не эффективными при данном виде анестезии.

В указанной концентрации все соединения значительно уступает дикаину, по всем параметрам 1% раствору дикаина. Индекс Ренье их равен 13. Все испытанные вещества не вызывают полной анестезии, общая продолжительность действия их равна 0. В этой концентрации все соединения оказывают умеренное раздражающее действие на ткани глаза кролика.

% растворы дикаина проявляют более сильное и длительное раздражающее действие на ткани глаза: гиперемию коньюнктивы век, мигательной перепонки, краев век, склеры, инфильтрацию тканей век.

Острая токсичность.

Токсичность соединений при подкожном введении беспородным белым мышам

Острая токсичность всех представленных соединений и препаратов сравнения изучалась при подкожном введении 300 мышам. Всего поставлено 300 опытов.

Все соединения вводились в1-2 % растворах.

В связи с тем что предельно допустимый вводимый обьем жидкости мышам составляет 1 мл., концентрация растворов малотоксичных веществ была увеличена до 4%.

Картина отравления при ведении токсических доз соединений была однотипной и отличалась быстротой нарастания токсических проявлений с увеличением дозы. Явления интоксикации начинали развиваться через 7-20 минут. Отравление проявлялось общим угнетением животных: у мышей развивалась заторможенность, полностью отсутствовали ответные реакции на внешние раздражения (перемещение животных из одной клетки в другую). Одновременно развивалась одышка. Повышение дозы вело к появлению сначала мышечных подергиваний, а затем клонических, или клонико-тонических судорог. Мыши принимали боковое положение, дыхание становилось редким, аритмичным, поверхностным. Смерть наступала от первичной остановки дыхания через 15-50 минут от момента введения соединения. Выжившие мыши уже через 1,5-2 часа (при введении доз, близких к максимально переносимым) или к концу первых суток выходили из заторможенного состояния, принимали обычное положение, вели себя активно и не отличались от интактных животных. Результаты исследований и вычисленные из опытов данные средней смертельной дозы - ЛД50 со стандартной средней арифметической ошибкой представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Острая токсичность вновь синтезированных производных пиперидина и эталонных препаратов

Соединения, препараты

ЛД50

Стандартная средняя

арифметическая ошибка

МАВ 161

>1000

Р1<0.001

P2>0.001

P3<0.001

 

МАВ 162

1225

Р1<0.001

P2>0.001

P3<0.001

27,2

МАВ 163

1125

Р1<0.001

P2>0.001 P3<0.001

27,2

МАВ 171

1525

Р1<0.001

P2>0.001 P3<0.001

24,03

МАВ 173

1725

Р1<0.001

P2>0.001 P3<0.001

25,14

МАВ 175

245

Р1>0.05

P2>0.002

P3<0.001

19,3

Тримекаин

378,2

 

19,4

Лидокаин

248,6

 

18,4

Новокаин

480,0

 

9,8

Дикаин

41,5

 

1,9

Примечания:

р - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином р - по сравнению с лидокаином

р - по сравнению с новокаином.

Как видно из результатов таблицы, наименее токсичным среди изученых соединений и препаратов сравнения являются соединение МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163, МАВ-171, МАВ-173 (плохо растворимые), исследованные ввиде взвесей. ЛД50 их составляет более 1000 мг на кг.

МАВ-175 по токсичности несколько более токсичен, чем тримекаин (p>0.05), и токсичнее, чем новокаин.

Токсичность МАВ-175 статистически достоверно меньше, чем у лидокаина.

Заключение.

Следовательно, все изученные соединения не проявили эффекта при терминальной анестезии, оказывая умеренное раздражающее действие на ткани глаза кролика. Испытанные соединения, кроме МАВ-175, менее токсичны в сравнениии с эталонными препаратами, МАВ-175 сопоставимый по токсичности с тримекаином и лидокаином, и менее токсичный, чем дикаин, могут быть рекомендованы для дальнейшего изучения специфической активности (при инфильтрационной и проводниковой анестезии).

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Mukhamedtzhanova G.S., Kadurova D.M., Nasurova S.R. Local anaesthetic activity of the new amidoXime derivatives//Pharmaceutical Chemistry Journal, Springer: 2011. - N8. - Volume 45. - P.468-471.
  2. Имашова Ш.О., Насырова С.Р., Пичхадзе Г.М. и др. Влияние наноструктурных биополимеров на биофармацевтические свойства активных местноанестезирующих веществ // Вестник КазНМУ. - №5. - 2010. - С.217-219.
  3. Harvey K., Adair J., Isho M. Can intravenous lidocaine decrease postsurgical ileus and shorten hospital stay in elective bowel surgery. A pilot study and literature review. Am.J.Surg. - 2009. - №198. - Р. 231-236
  4. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (издание второе, переработанное и дополненное)// Медицина. - М.: 2005. - С.364-392.
Год: 2015
Город: Алматы
Категория: Медицина
loading...