Иммунологические аспекты переливания донорской крови. Постгемотрансфузионные реакции, обусловленные аллогенными клетками донорской крови

В статье представлен литературный обзор зарубежных изданий на тему: иммунологические аспекты переливания компонентов донорской. О роли донорских лейкоцитов в возникновении иммунологических, постгемотрансфузионных реакций, рефрактерности к переливаниям концентратов тромбоцитов.

Вопреки распространенному мнению о безопасности гемотрансфузий, риск возникновения различных осложнений предопределен биологически.

Переливание крови и ее компонентов почти всегда влечет за собой цепь иммунологически опосредованных эффектов. Игнорирование влияния гемотрансфузий на иммунную систему может привести к развитию и углублению иммунодефицита и нежелательным клиническим последствиям. Учитывая, что в настоящее время открыто более 400 групповых антигенов эритроцитов объединяемых в груnnовыe системы - MN, Келл, Даффи, Кидд, Лютеран, Сид, Картрайт, Йорк и другие, очевидно, что природа антигенной структуры эритроцитов человека индивидуальна. Это делает невозможным подбор и переливание 100% идентичной донорской крови. Помимо иммунных реакций обусловленных групповыми антигенами эритроцитов, посттрансфузионные осложнения могут быть обусловлены несовместимостью по специфическим антигенам лейкоцитов. Иммунологическая несовместимость аллогенных тканей и организма реципиента при гемотрансфузиях вызывает у пациентов целый ряд тяжелых посттрансфузионных осложнений, которые сопровождаются: расстройством свертывающей системы крови, тяжелыми пирогенными реакциями с гипертермией и сердечнососудистой декомпенсацией, анафилактическими реакциями, гемолизом эритроцитов, острой почечной недостаточностью и т.д.

Высокий риск развития гемотрансфузионных осложнений связан с аллоиммунизацией реципиентов донорскими клетками. По данным многих авторов, у взрослых больных имевших неоднократные гемотрансфузии, аллоиммунизация отмечается в 50—90% случаев. (1) Свыше 90% из них связано с наличием лейкоцитов в переливаемых компонентах крови (2,3) Влияние HLA на развитие аллосенсибилизации при гемотрансфузиях была продемонстрирована многими авторами, на больших сериях исследований. Установлено, что аллоиммунизация развивается после получения одномоментно дозы 5х10⁶ лимфоцитов, так называемой, критической иммуногенной дозы. (4,5) Система лейкоцитарных антигенов человека (Human Leukocyte Antigens-HLA), составляет главный комплекс гистосовместимости человека (Major Histocompatibility Complex-МНС) и играет определяющее значение для индивидуальности организма. Ее основная функция: сохранение целостности организма, путем обеспечения взаимодействия между иммунокомпетентными и всеми другими клетками. Антигены системы HLA-рецепторы клеточной мембраны, выполняют распознавательную и регуляторную функции. Выделяют два класса антигенов гистосовместимости: антигены HLA-системы 1 класса (локусы А,В,С) и 2 класса (локусы D, DR, DP, DQ) Молекулы HLA-системы 1 класса экспрессированы на мембране каждой ядросодержащей клетки организма, распознаются Т-лимфоцитами- киллерами и играют основную роль в цитотоксическом эффекте. Молекул HLA-системы 2 класса экспрессированы на поверхности иммунокомпетентных клеток, распознаются Т-лимфоцитами-хелперами. Чужерожный антиген захватывается антигенпрезентирующими клетками (АПК) реципиента, в которых подвергается процессингу в эндосомах клеток, где происходит частичная денатурация и протеолиз до пептидов.

Такой низкомолекулярный переработанный антиген перемещается на поверхность клетки, связывается с находящимися здесь молекулами МНС класса 1и 2 и становится доступным для восприятия Т- лимфоцитами. Комплексы антигенов с молекулами МНС 1 МНС класса распознаются цитотоксическими Т- лимфоцитами (CD8 позитивными клетками), а комплексы антигенов с молекулами антигенов МНС 2 класса на мембране АПК- Е-хелперами (CD4 позитивными клетками), которые как посредники передают сигнал и включают В- и Т -клетки в антителообразование. Таким образом, костимулирующие системы, которые обеспечивают антигенпрезентирующие клетки, несущие антигены 2 класса, преимущественно инициируют активацию В-клеток, при которых увеличивается образование растворимых иммунных медиаторов, включая IL-1β, IL-6. (6 ) Для обеспечения эффективного иммунного ответа необходимо тесное взаимодействие между Т и В клеточными системами, так как В-клетки распознают неизмененные чужеродные молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) через мембранные иммуноглобулины, только при участии Т-хелперов, после чего В-клетки активируются, пролиферируют и дифференцируются в плазматические клетки производящие антитела. (7) Исследованиями R.G. Lechner соавт. установлено, что для индукции первичного иммунного ответа, чужеродные антигены могут быть презентированы АПК- клетками донора. (8) Таким образом, макрофаги и дендритные клетки донора при попадании в организм реципиента могут вызвать опосредованный иммунный ответ. Следовательно, аллоиммунизация может быть предотвращена удалением антигенпрезентирующих клеток из компонентов крови, или они должны быть инактивированны (9). HLA антигены в большом количестве представлены так же на поверхности клеток предшественников эритропоэза. По мере созревания клеток, количество молекул HLA резко уменьшается. (10) Используя моноклональные антитела к детерминантам HLA 1 и 2 класса R.Rivera и J.S. Skornik обнаружили, что на эритроцитах 50 % доноров содержатся молекулы HLA класса 1 (А, В, С), тогда как антигены HLA 2 класса (DR, DQ) не были обнаружены.( 11)

Гемолитические реакции обусловленные аллоиммунизацией

Некоторые сублокусы антигенов HLA класса 1, присутствующие на поверхности донорских эритроцитов, могут иметь соответствующие антитела в сыворотке реципиента и являться причиной возникновения реакций гемолитического типа после переливания эритроцитов. Приблизительно 1,5% общей популяции больных и более чем 10% больных с множественными переливаниями, в плазме обнаруживаются соответствующие антитела. К наиболее иммуногенным относятся аллоантигены HLA -А2, HLA -В5, В-7,В-40,В-35 (12) На примере больных с ß- талассемией А.А. Рагимов с соавт. показали, что эритроциты больных обладают более выраженной гемагглютинирующей и адсорбционной активностью по сравнению с эритроцитами доноров. У трех больных, в сыворотке крови которых были выявлены только полиспецифические лимфоцитотоксины (антиэритроцитарные антитела отсутствовали), при очередной гемотрансфузии эритромассы, подобранной по основным эритроцитарным антигенам, имела место острая гемолитическая реакция. (10) Описаны случаи возникновения острого внутрисосудистого гемолиза после переливания эритромассы у гинекологических больных (осложненная миома, экстирпация матки), при которых наблюдались отрицательные результаты прямой и непрямой реакций Кумбса. В сыворотке этих больных были обнаружены лимфоцитотоксические антитела в титре 1:321-64. (13) Очевидно, что присутствующие в организме больных анти- HLA-антитела, могут явиться причиной преждевременной деструкции эритроцитов. В большинстве случаев, гемолиз обусловленный HLA-антителами, в отличие от острых гемолитических реакций, характерных для изоиммунных антител к эритроцитарным антигенам ( АВО, Резус, Келл и др.) носит менее выраженный характер и протекает в течение относительно длительного периода- несколько дней или недель. (10) Повышение экспрессии HLA антигенов на поверхности эритроцитов наиболее выражено у больных лейкемиями, лимфомами и др. заболеваниями кроветворной системы. (14) Антиэритроцитарная направленность HLA-антител имеет особое значение для больных, вынужденных в течение всей жизни получать трансфузии клеточных компонентов крови.

Рефрактерность к переливаниям КТ, обусловленная aллоиммунизацией

Геморрагический синдром обусловлен снижением количества тромбоцитов в периферической крови. Внедрение тромбоцитотерапии в клиническую практику снизило летальность от кровотечений при заболеваниях системы крови (с 60-70% до 10% у больных с острым лейкозом и апластической анемией). (15) Серьезным осложнением, препятствующим получению лечебного эффекта от трансфузий тромбоцитов, является рефрактерность, означающая стойкое отсутствие лечебного эффекта у больного, от переливания концентрата тромбоцитов. В 25% случаев рефрактерность к тромбоцитам имеет в основе иммунологический конфликт. (16,17) Наиболее частой причиной рефрактерности является аллоиммунизация, обусловленная многократными трансфузиями крови и ее компонентов, проявляющаяся снижением количества тромбоцитов и их выживаемости после трансфузии, по отношению к ожидаемому, в связи с наличием в крови реципиента аллоантител. (1) По данным

P.Rebulla, рефрактерность развивается у 1/3 реципиентов после многократных трансфузий тромбоцитов. (18) В ретроспективном исследовании T.V.Holohan с соавт., у 27 из 100 обследованных педиатрических больных лейкозами и спленомегалией авторы наблюдали положительную реакцию на HLA антитела. Все эти больные получали многократные трансфузии КТ, каждый из них получил как минимум 10 доз КТ, а среднее число перелитых тромбоцитов составило 72 дозы. (19) В то же время необходимо отметить, что корреляции, по мнению N.D.Kalmin, между количеством трансфузий и уровнем аллосенсибилизации нет, поэтому при наличии показаний, боязнь возникновения аллосенсибилизации не должна являться основанием для ограничения числа трансфузий тромбоцитов. (20) После массивных гемотрансфузий лимфоцитотоксические антитела обнаруживаются у большинства реципиентов, антитела как правило появляются на 21-56 дни после переливания. Обычно они представлены иммуноглобулинами класса G. Увеличение уровня IgG свыше 1 нг/ тромбоцит свидетельствует о высокой степени сенсибилизации, менее 0,4 нг/тромбоцит- о низкой степени сенсибилизации, средний уровень концентрации IgG составляет 0,4-1 нг/тромбоцит (21) Нагруженные антителами тромбоциты интенсивно секвестрируются из кровеносного русла органами ретикулоэндотелиальной системы, приводя к их дефициту в кровотоке (22) Причиной тромбоцитарной рефрактерности могут быть и тромбоцит-специфические антигены.(23, 24) Уровень аллоиммунизации по тромбоцит-специфическим антигенам пациентов с большим количеством трансфузий оказалась менее 10% (25) Кроме того, у реципиентов могут возникнуть лекарственно-зависимые антитела, иммунные комплексы, или аутоантитела. (26) Следует иметь в виду, что помимо иммунных механизмов рефрактерности к переливаемым тромбоцитам донора важное значение имеют неиммунные причины: лихорадка, септицемия, кровоточение, ДВС-синдром, гиперспленизм. По данным Doughy Н.А.с соавт. у 67 % больных рефрактерность к трансфузиям тромбоцитов обусловлена неиммунными причинами. (16,17) Исследованиями Gralnick H.R., Howard G.E., Mc.Crath показано, что у 40% больных злокачественными заболеваниями, получивших трансфузии компонентов крови, вырабатывались антитела. (27, 28) По данным S.J. Slichter c соавт., у 86% реципиентов, получивших антилейкоцитарный глобулин, либо преднизолон в сочетании с АЛГ, рефрактерности к тромбоцитам не развилось, несмотря на многократные трансфузии от одного рандомизированного донора. (29) Это говорит о том, что больные получающие курс интенсивной химиотерапии, имеют относительно низкий уровень аллоиммунизации, из- за иммуносупрессивного эффекта лечения.

Фебрильные негемолитические посттрансфузионные реакции

Переливание клеточных компонентов крови аллоиммунизированным пациентам часто сопровождается развитием фебрильных негемолитических посттрансфузионных реакций, которые могут сопровождать от 1до 3% трансфузий. (30) По другим данным ФНГТР встречается с частотой 6,8% после переливания эритромассы и 37,5% после переливания тромбоцитов. Доказано, что развитие ФНГТР прямо-пропорционально степени контаминации лейкоцитами переливаемых гемотрансфузионных сред. (31, 32) По мнению Kahn R.A., для профилактики ФНГТР содержание лейкоцитов в трансфузионных средах не должно превышать 250 млн. (33) В инициации ФНГТР играют роль энзимы и биологически активные вещества-цитокины (IL-ìß, IL-6, TNFci), вырабатываемые при дегрануляции лейкоцитов, во время хранения компонентов крови, и организмом реципиента при их переливании (3, 34, 35) Доказательством роли цитокинов в посттрансфузионных ФНГТР, служат данные, свидетельствующие о том, что супернатант концентрата тромбоцитов вызывает пирогенные реакции в 31 % случаев, тогда как собственно клетки-лишь в 9% (36) Удаление лейкоцитов из тромбоконцентрата в процессе его приготовления позволяет избежать повышения концентрации цитокинов IL-ìß, IL-6, TNFa в гемоконтейнере. В этом отношении, очевидны потенциальные преимущества использования аферезных тромбоцитов содержащих меньшее количество лейкоцитов. Уровень фебрильных реакций при использовании аферезных КТ по сравнению с трансфузиями пула от доноров составил 8,4% против 21,5% (37, 38) Установлено, что IL-1β,I L-6, TNFá содержащиеся в компонентах крови, являются основной причиной посттрансфузионных фебрильных реакций, которые проявляются лихорадкой с повышением температуры, головной болью, кожным зудом, крапивницей, одышкой, беспокойным состоянием больного во время или непосредственно после переливания через 2060 мин. (39) Могут иметь место и тяжелые клинические симптомы в виде бронхоспазма, острой дыхательной недостаточности, ангионевротического отека. Мощным пирогенном является IL-1β, который выбрасывается из лейкоцитов, моноцитов при реакциях лейкоцитарных антител реципиента с лейкоцитами доноров, фагоцитозе детрита донорских гранулоцитов и гемолизированных эритроцитов. (40) Большинство эритроконцентратов со сроком хранения не менее 2-х недель и тромбоконцентраты хранившиеся 3-5 дней до трансфузии содержат высокий уровень цитокинов, влияющий на больного. Исследования in vitro продемонстрировали, что содержание IL-1β, IL-6 возрастают прогрессивно при хранении тромбоцитов и их концентрация прямо пропорциональна количеству лейкоцитов в ТК. Высвобождение цитокинов связано с дегрануляцией и гибелью лейкоцитов (41) В исследованиях N.M. Heddle с соавт. Наблюдалась четкая позитивная корреляция между реакциями и концентрацией IL-1β, IL-6 в супернатанте плазмы. (42) В 1995 г. N.M. Heddle с соавт. опубликовали данные, в которых больные при переливаниях тромбоконцентратов реагировали более часто на плазму ТК чем на сами клетки. В результате переливаний 12 больным 64 пар ТК (плазма супернатант и тромбоциты) наблюдали 20 реакций на супернатант плазмы, при этом только 6 реакций на собственно клетки (43) Эти реакции на супернатант плазмы тем более часты, чем старше возраст тромбоконцентратов и чем выше контаминация лейкоцитами. Наиболее старые по времени дозы компонентов крови содержат высокие концентрации пирогенов IL-1ß, IL-6 (44) По данным N.Ishijima с соавт. уровень сывороточного IL-6 у больных колоректальным раком был существенно выше в группе больных получивших периоперационные переливания компонентов крови относительно группы больных, не получавших гемотрансфузии: 269,8pg/ml в группе имевших переливания и 131,78pg/ml в контрольной группе (р=0,020). Подобные выводы были сделаны и по результатам опыта проведенного на мышах, которым было смоделировано состояние острого геморрагического шока. Аллогенные переливания крови привели к повышению уровня IL-6 (45). В представленном исследовании подтверждается, что периоперативные переливания аллогенной крови могут индуцировать чрезмерный выброс цитокинов и могут наносить вред.

В исследованиях J.M.Heal с соавт. установлена роль фрагментов лейкоцитов доноров в возникновении посттрансфузионных реакций у реципиентов (46) M.A. Popovsky продемонстрировал четкую взаимосвязь между временем хранения и степенью деградации лейкоцитов и образованием их фрагментов в ТК. В их исследовании обнаружено двукратное увеличение количества фрагментов лейкоцитов в ТК хранившихся в течение 24 и 96 часов.(47) Высвобождающиеся в результате распада лейкоцитов протеолитические ферменты, продукты арахидоновой кислоты, свободные радикалы ведут к острой активации воспалительной реакции, повреждению эндотелия легочных капилляров, гипоксемии, легочной гипертензии и некардиогенному отеку легких. По данным Рагимова А.А., частота острых респираторных дистресс-синдромов, сопровождающих гемотрансфузии, составляет 0,02%(в пересчете на число перелитых доз) или 0,16% (в пересчете на число реципиентов) (10)

Таким образом: с течением времени многочисленные убедительные клинические наблюдения и тонкие лабораторные исследования показали мировому сообществу врачей, что переливание чужеродной крови может быть не только жизнеспасительным, но и таит в себе скрытую угрозу, часто неочевидную, не сиюминутную, но от этого не менее опасную. Угроза эта может проявляться по- разному. В основе большинства осложнений, связанных с переливанием донорской крови, лежит реакция отторжения организмом чужеродной ткани, т.е. сложный, многокомпонентный и еще недостаточно изученный универсальный механизм иммунитета. Очевидно, что проблема восполнения кровопотери у больных весьма сложна, требует большой осторожности и мудрости и заслуживает дальнейшего тщательного изучения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Slichter S.J. Alloimmune refractoriness to transfused platelets. // Blood. - 1995. - №11. - С. 527-626.
2. Van Marwijk Kooy M., Van Prooijen H.C., Moes M., et al. Alloimmune refractoriness to transfused platelets. // Blood. 1991. №77. С. 201205.
3. Возилкин О.В.,Логвинов Н.Л. тезисы//Конференция трансфузиология и служба крови // Москва: 1998. С. 45.
4. Reed E., Hardy M. et.al. Anti-idiotypic antibodies to HLA and their influence on patients sensitization.// Transplant. Proc.1987. №19.С. 762-763
5. Duguesnoy R.J ., Whait J. W., Fierst M., et.al. Multiscreen serum analysis of highly sensitized renal dialysis patients for antibodies toward public and private class 1 determinant.// Transplant. № 50. С. 427-437.
6. Akiro S. Et al. HLA antigens on redcells. Implications for achieving low HLA antigen content in blood transfysion.// Transfusion. 1990 №26 С.375-381.
7. Pellegrino M.A., Andorev F.,Fagiolo U., et al. Immunogenecity of serum HLA antigens in allogenic combinations.// Transplantation. 1982. №33 С.530-533
8. Lechler R.J., Batchelor J.R. Restoration of immunogenicity to passenger cell depleted kidney allografts by the addition of donor strain dendritic cells.// Exp.Med. -1982. -№155 С.31-41
9. Deeg H.J., Aprile J., Starb R. et. al. Functional dendritic cells are reguired for transfusion-induced sensitization in canine marrow graft recipients. // Blood. 1988. №77. С. 1138-1140.
10. Рагимов А.А. , Дашкова Н.П. Трансфузионная иммунология. // ВУМНЦ. М-2000.. С. 283..
11. Rivera R., Skornik J.S. HLA antigens on redcells. Implications for achieving low HLA antigen content in blood transfysion. // Transfusion. 1986. №26. С. 375-381.
12. Marshall J.V., The B antigens and antibodies. // Medicine technology . 1973. №35. С. 26.
13. Половкина Л.Л., Дюгеев А.Н., Фомин М.Д. Роль лимфоцитотоксических антител в развитии гемолитических реакций при трансфузиях эритроцитов.//Новое в трансфузиологии. 1998. № 12. С 37-43.
14. Morton J.A. , Pickles M.M., Turner J.E.et. al. Changes in red cell Bg antigens in haemotological disease.// Immunology Commun . 1980, №9 С.173-190.
15. Bishop I.F.,Mc.Grath K., Walf M.M.,et al. Clinicfl factors in influencing the effectceacy off pooled platelet transfusion. //Blood. 1993. №71. С.383.
16. Doyghty H.A., Murphy M.F. et al. Relative importance of immune and non-immune causes of platelet refractoriness. //Vox Sanguinis 1994. №66(3). С.200-205.
17. Шабалин В.Н., Серова Л.Д., Бушмарина Т.А. Изоимунные посттрансфузионные реакции негемолитического типа. //Методика и техника переливания крови. 1975 С.92-94
18. Rebulla P. Leukodepletion: methods and current indications. Current problems of transfusion medicine in clinical practice. //Transfusion. 1993. №3. С.55-58.
19. Holohan T.V., Terasaki P.J., Deisseroth A.B. Supression of transfusion-related alloimmunization in intensive treated cancer patients.// Blood. 1981. №58. С.122-128
20. N.D.Kalmin., Cridon A.T., Vodler W.R., et al Single donor platelets v.s. pooled platelet concentrates and the development of refractory stade // Transfusion.. 1982. №7. С. 425 .
21. Roy A.J., Jaffe N., Djerassi I Prophilactic platelet transfusion in children with ocute leukemia: a dose response stady // Transfusion. 1973. №13. С. 283-290.
22. Dunstan R. , Simpson M.B., Rosse W.F. Origin of ABH antigens on human platelets// Blood 1985. №65 С.61-85
23. Hanson S.R., Slichter S.I. Platelet kinetics in patients with bone marrow hypoplasia: evidence for a fixed platelet requirement.// Blood. 1985. №66 С.1105
24. Duguesnoy R.J., White J.W., Fierst M. et al. Multiscreen serum analysis of higly sensitized renal dialysis patient for antibodies toward public and private class 1 determinant// Transplant. 1990. №50 С.427-437.
25. Engelfriet C.P., Reesink H.W. Management of alloimmunized, refractory patients in need of platelet transfusion.// Vox Sanguinis 1997. №73. С.191-198.
26. Lee. E.J., Schiffer C.A. ABO compatibility can influence the results of platelet transfusion. Results of randomized trial. // Transfusion. 1989. № 29 С. 384-385.
27. Gralnick H.R., Howard G.E., К. Mc.Crath. Transfusion platelets and HLA antibody formation in multitransfused patient with malignancy. //British J. Hematology.1988 №68 С.345
28. Howard G.E., Perkins H.A. The natural history of alloimmunization to platelets.// Transfusion.1978.№18 С.496.
29. Slichter S.J., Weiden P.L., Kane P.J. et al. Approaches to presventing or reversing platelet alloimmunisation using animal models.// Transfusion. 1988. №28 С.103.
30. Snicienski J., О´⑉оппеİİ M.R., Nowiski B., Hill L.R. Prevention off refractoriness and HLA-alloimmunisation using filtered blood products. //Blood. 1988. №71 С.1402-1407.
31. Heddle N.M., Soutar R.L., O^oski P.L., Singer J.et al. Prospective study to determine the frequency and clinical significance of alloimmunisation post-transfusion.// British journal of haemotology 1995 №91 С.1000-1005
32. Muylle L., Joos M., Woters E. et al. Increased tumor necrosis factor ɑ (TNF- ɑ), IL-1 and IL-6 levels in the plasma of stored platelet concentrates: relationship between TNF- ɑ and IL-6 levels and febrile transfusion reactions.// Transfusion. 1993 №33 С.195-199.
33. Kahn R.A., Daffy B.F., Rodey G.G. Ultroviolet irradiation of platelet concentrate abrogates lymphocyte activation without affecting platelet function in vitro.// Transfusion. 1985 №25 С.547-562
34. Stack G., Snyder E.L. Citokine generation in storage, white cell reduction and bacterially contaminated units of red cells. Transfusion.1995 №35 С.199-203
35. Snyder E.L., Mechanic S., Baril L. Removal of soluble biologic response modifiers by bedside white cell-reduction filter. //Transfusion. 1996 №36 С.707-713.
36. Irving W., Day S., Bennet D.,et. al. Use Anti-GOR testing in the screening of blood donors for hepatitis C virus infection.// Vox Sanguinis.
37. №65(1) С.38-41
38. Muylle L., Peterman's M.E. Effect of presto rage leukocyte removal on the cytokine levels in stored platelet concentrates.// Vox Sanguinis
39. №66(1) С.14-17
40. Wolker R.H. Special report: transfusion risk.// Am.J. Clin. Patol., 1987 №88 С.374-378
41. Dunon D., Mackay C.R., Imhof B.A. Adgesion in leukocyte homing and differentiation. //Berlin Heielberg. 1993. №3 С.260.
42. Stack G., Snyder E.L. Cetokine generation in stored platelet concentrates. //Transfusion.1994. №34(10) С.20-25.
43. Cummings M.C., Winterford C.M., Walker N.I.// Am.J.Serg. Patology.1977.№21(1) С.88-101.
44. Heddle N.M., Klama L., et al. The role of the plasma from platelet concentrates in transfusion reactions. //New England Journal of Meicine.1994. №331(10) С.625-629
45. Heddle N.M., Soutar R.L., O^oski P.L., Singer J.et al. Prospective study to determine the frequency and clinical significance of alloimmunisation post-transfusion. // British journal of haemotology 1995 №91 С.1000-1005.
46. Nielsen H.J., Hammer J.H.,Krarup A.L. et.al Prestorage leukocyte filtration may reduce leukocyte -derived bioactive substance accumulation in patients operated for burn trauma. //Burns.1999 №25 С.162-170.
47. Ishijima N., Suzuki H. et.al Blood transfusion and postoperative serum IL-6 levels in colorectal cancer patients.// Hepatogastroenterology. 1998. №1
48. Heal J.M., Blumberg N., Masel D. An evaluation of crosshatching HLA and ABO matching for platelet transfusion to refractory patients. // Blood 1987 С. 70-23.
49. Popovsky M.A. Quality of blood components filtered before storage and at the bedside: implications for transfusion practice.// Transfusion. 1996. 36 С.470-474