Изучение местноанестезирующей активности при инфильтрационной анестезии в ряду вновь синтезированных производных пиперидина

Изучена местноанестезирующая активность при инфильтрационной анестезии среди новых производных пиперидина. Изученные соединения оказались эффективными в разной степени при инфильтрационной анестезии. Наиболее перспективным из них является соединение под лабораторным шифром МАВ – 174, которое может быть рекомендовано для углубленного исследования.

Одной из наиболее актуальных проблем практической медицины является профилактика и устранение болевого синдрома. Одним из важнейших направлений в решении проблемы обезболивания является создание лекарственных препаратов, обладающих анестезирующим действием [1]. Альтернативой общей анестезии была и остается местная анестезия, которая является наиболее безвредным, биологически обоснованным и технически простым методом обезболивания. Поэтому, в последнее время значительный объем оперативных вмешательств проводится под местной анестезией [2]. Успешное внедрение в клиническую практику местных анестетиков длительного действия расширило показания к их применению - использование для терапии хронического болевого синдрома у онкологических больных, в послеоперационном периоде и в травматологии на этапе транспортировки больных. Возможности местной анестезии еще больше увеличились благодаря синтезу и изучению новых местноанестезирующих средств.

Такие поиски в течение многих лет ведутся в ИХН МОН РК, где среди производных пиперидина был выявлен целый ряд соединений, представляющих потенциальный интерес в качестве местноанестезирующих средств [3,4].

Одним из путей поиска новых лекарственных средств является изучение фармакологических свойств соединений целенаправленного синтеза среди различных аналогов известных, применяемых в медицине веществ. Таковыми являются производные пиперидина, обладающие широчайшим спектром фармакологической активности [5]. В связи с чем, изучение перспективных местноанестезирующих средств среди вновь синтезированных производных пиперидина является весьма актуальной проблемой.

Материалы и методы исследования.

Экспериментальное изучение специфической местноанестезирующей активности при инфильтрационной анестезии вновь синтезированных соединений (под лабораторными шифрами МАВ - 166, МАВ - 167, МАВ - 169, МАВ - 170, МАВ - 172, МАВ - 174), было проведено с использованием методов первичного скрининга, рекомендованных Фармакологическим комитетом РК и Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [6,7].

Модель инфильтрационной анестезии.

Метод Бюльбринг-Уэйда.

Исследования проводились на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см.) внутрикожно вводили в объеме 0,2 мл изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов.

Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притупленной инъекционной иглой сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4, через каждые 5 минут, в течение 30 минут.

Определялась глубина анестезии, выраженная в “индексах анестезии” (среднее из 6 опытов, максимальный индекс - 36), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность соединений сравнивалась с эталонными препаратами - с тримекаином, лидокаином и новокаином в соответствующих концентрациях. Результаты исследований обработаны статистически.

Результаты исследований.

Анализ экспериментальных данных свидетельствует, что все вещества в разной степени эффективны при инфильтрационной анестезии. Наиболее активно соединение МАВ-174, которое вызывает максимально глубокую анестезию (индекс анестезии 36), статистически достоверно превышающую таковую всех препаратов сравнения изученных соединений. МАВ-174 в 0,25% концентрации действовал продолжительнее всех препаратов сравнения, приготовленных в такой же концентрации. Длительность полной анестезии его статистически достоверно превышала таковую тримекаина в 1,6, лидокаина - в 2,25 и новокаина в 3,2 раза.

Соединение МАВ-174 превосходило другие изученные вещества (кроме МАВ-166), включая препараты сравнения, и по общей продолжительности действия. По этому параметру оно было эффективнее тримекаина и лидокаина в 1,6 и 2 раза, соответственно, новокаина в - 2,1 раза и несколько превышало этот показатель МАВ-166 (р>0,05).

Довольно выраженную инфильтрационную анестезию оказало соединение МАВ-166. В 0,25% растворах МАВ-166 не отличался по глубине анестезии (индекс анестезии) от тримекаина, был сильнее лидокаина и новокаина.

В указанной концентрации он вызвал полную анестезию в 2,4 раза большей продолжительности, чем новокаин, и действовал несколько длительнее, чем тримекаин и лидокаин. Общая продолжительность анестезии МАВ-166 превышала показатели тримекаина в 1,5 раза, лидокаина в 1,8 раза и новокаина в 1,9 раза. Остальные вещества были менее активны.

Умеренную активность при инфильтрационной анестезии проявили соединения МАВ-167, МАВ-169, МАВ-170 и МАВ- 172, вызывая примерно одинаковой силы анестезию.

Индексы анестезии МАВ-169 и МАВ-172 уступали тримекаину, новокаину и были несколько ниже, чем у лидокаина по этому показателю. МАВ-167 в 0,25 % растворах по силе анестезии был слабее тримекаина и несколько уступал таковой лидокаина и новокаина.

25 % растворы МАВ-167 по продолжительности действия близки к лидокаину и новокаину, но слабее тримекаина.

По продолжительности действия 0,25% растворы МАВ-169 соответствовали эталонным препаратам, хотя этот его показатель выше, чем у лидокаина и новокаина, однако эта разница статистически недостоверна.

Общая продолжительность действия соединения МАВ-172 в указанной концентрации близка к лидокаину, тримекаину и длительнее в сравнении с новокаином.

МАВ-170 уступал по всем параметрам, как препаратам сравнения, так и всем изученным веществам.

Таблица 1 - Активность и длительность действия 0,25% концентрации соединений при инфильтрационной анестезии

Примечания: р - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином; р - по сравнению с лидокаином; р - по сравнению с новокаином.

Таким образом, результаты проведенных исследований на этапе первичного скрининга показали, что представленные для изучения 6 новых соединений пиперидина проявили в разной степени выраженную местноанестезирующую активность при инфильтрационной анестезии. Наибольший интерес представляет МАВ-174, которое является наиболее активным из всех изученных соединений и превышает по всем параметрам при инфильтрационной анестезии все испытанные вещества и препараты сравнения, и может быть предложен для углубленного изучения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание шестнадцатое. - М.: Изд-ль Умеренков, 2012. – С. 557-565.
2. Рабинович С.А. Клинико-фармакологическое обоснование местноанестезирующих средств в стоматологии // Клиническая стоматология. - 2008. - №1. - С.58-62.
3. Пралиев К.Д. C- и N-замещенные моно- и бициклические пиперидины: синтез, стереохимия, превращения и свойства. Новые синтетические анальгетики и анестетики // Мат-лы I Междунар. Конф. «Азотистые гетероциклы и алкалоиды». – М.: 2001. - С. 130-138.
4. Пралиев К.Д., Пичхадзе Г.М., Кадырова Д.М., Насырова С.Р. и др. Итоги и перспективы фармакологического изучения производных пиперидина в качестве мембраностабилизирующих средств // Вестник. - 2006.- №1. - С. 251-255.
5. Насырова С.Р., Имашова Ш.О. Изыскание новых местноанестезирующих средств среди вновь синтезированных производных пиперидина //Сб. тезисов респуб. Науч. Конф., посвящ. 50-летию Западно-Казахстанской государственной медицинской академии им. М. Оспанова. - Актобе.-2007.- С.25.
6. Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н. Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологических веществ // Методическое пособие для фармакологов. – Алматы: 2000. – С. 28.
7. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. – М.: 2005. – 832 с.