Метаболический синдром: современные аспекты диагностики

В статье даются современные рекомендации по диагностике метаболического синдрома. Особое внимание уделено дополнительным лабораторным критериям данного состояния. Также описаны современные достижения в области лабораторной диагностики метаболического синдрома.

Согласно современным представлениям метаболический синдром – это комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ŒЗ), в основе которых лежит первичная инсулинорезистентностъ и компенсаторная системная гиперинсулинемия [1]. МС длительное время протекает без явной клинической симптоматики. Очень важно диагностировать МС на ранних этапах его развития. В этих случаях лечебные мероприятия могут способствовать приостановлению прогрессирования, а возможно, и обратному развитию его основных симптомов [2]. Диагностические критерии МС.

В 2009 г. на Совещании Международной федерации диабета (IDF) было введено новое определение понятия МС. Набор критериев остался таким же, как и в определении МС IDF 2005 года, согласно которым, диагноз МС выставляется при наличии: центрального ожирения (окружность талии > 94 см) и как минимум двух из ниже перечисленных факторов: повышение уровня триглицеридов ≥ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л), или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии, снижение уровня ЛПВП < 40 мг/дл (1 ммоль/л) (мужчины), < 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) (женщины) или нормальный уровень ЛПВП при приеме соответствующей терапии, артериальная гипертензия (АД ≥ 130/85 мм рт. ст. или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами),повышение уровня глюкозы плазмы ≥ 100 мг/дл (5,6 ммоль/л), или терапия гипергликемии. Различие состоит в том, что теперь диагноз МС может быть установлен при обнаружении сочетания любых 3х из 5ти вышеперечисленных признаков, наличие абдоминального ожирения не является обязательным диагностическим критерием [1,2,3].

Инсулинорезистентность. Необходимым критерием диагноза МС является наличие инсулиновой резистентности, которая устанавливается на основании выявления одного из следующих признаков: II типа, повышение уровня глюкозы в крови натощак, нарушение толерантности к углеводам или нарушение транспорта глюкозы в ткани при проведении эугликемического

гиперинсулинового клэмп-теста у лиц с уровнем глюкозы в крови натощак ниже 6,1 ммоль/л [3]. Показатели липидного обмена. Определение уровня общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) помогает не только выявить наличие дислипидемии, но и оценить тип нарушений липидного обмена. Для больных МС наиболее характерными нарушениями показателей липид-транспортной системы является гипертриглицеридемия, повышение ХС-ЛПНП и снижение ХС-ЛПВП. Каждое вышеперечисленное составляющее является независимым фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС), а наличие всех составляющих многократно увеличивает риск ИБС. По данным исследования UKPDS, у больных сахарным диабетом (СД), увеличение ХС-ЛПНП на 1 ммоль/л повышает риск развития ИБС на 57%. Определение ХС в крови должно быть обязательным элементом обследования всех больных, обращающихся к терапевту и кардиологу, мужчин – начиная с 30 лет, женщин – начиная с 40лет. В ряде случаев (например, при наличии факторов риска ИБС, в первую очередь неблагоприятной наследственности) определение ХС в крови следует рекомендовать и в более молодом возрасте [1,2,3].

Аполипопротеины (Апо). Апо входят в состав ХС- ЛПНП и ХС-ЛПВП. Апо-А-I – основной компонент ХС- ЛПВП, составляет около 30% всей частицы и обеспечивает удаление ХС из клеток. Апо-В – основной компонент ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП и хиломикронов. Апо-В способствует проникновению ХС в сосудистую стенку и образованию атеросклеротических бляшек. Измерение соотношения концентраций Апо-В/Апо-A-I может быть более информативным, чем измерение ХС- ЛПНП/ХС-ЛПВП. Согласно недавним исследованиям, измерение Апо-В и соотношений Апо-А- I и Апо- В/Апо-А-I – это более показательный маркер риска ИБС, чем ХС-ЛПНП, так, как уровень Апо-В отражает не только уровень самого Апо-В, но и уровни других атерогенных белков, таких как ХС-ЛПОНП и липопротеидов промежуточной плотности. Более того, этот маркер сохраняет свой предикторный потенциал даже при терапии, понижающей уровень липидов. В последнее время большой интерес привлекает липопротеиновая (а) частица Лп(а), поскольку имеются доказательства того, что его уровень циркуляции представляет собой независимый фактор риска развития ССЗ.

Обнаружено, что уровень Лп(а) является наследуемым фактором риска для ИБС. Есть данные, что именно у пожилых женщин, но не у мужчин, есть повышенный риск высокого ЛП(а). Мужчины защищены от Лп(а) тестостероном. Также были опубликованы результаты о том, что Лп(а) является важным индикатором заболеваний сосудов головного мозга. Лп(а) ингибирует активацию плазминогена. Последние исследования показали, что Апо(а) и Лп(а) конкурируют с плазминогеном за связывание с рецептором. Этими можно объяснить взаимосвязь высоких концентраций Лп(а) с инфарктом миокарда. Концентрации выше 300 мг/л связаны с двукратным повышением коронарного риска, если уровень ХС-ЛПНП также повышен [2,4,5]. Окисленные липопротеины низкой плотности (Oxidized LDL, oLDL). Экспериментальные исследования показали, что нативные ЛПНП становятся атерогенными после превращения в oLDL. oLDL найдены в макрофагах при атеросклеротических поражениях, но не в макрофагах нормальных артерий. Захват ЛПНП макрофагами не происходит с участием классического рецептора ЛПНП, а опосредуется через скавенджер-рецепторы или рецепторы oLDL. Связывание oLDL с макрофагами – необходимая стадия, с помощью которой происходит аккумуляция ХС в этих клетках и превращение их в нагруженные липидами пенистые клетки [4,5].

Маркеры жировой ткани Наряду с изменениями антропометрических данных, показателей углеводного и липидного обмена у пациентов с МС имеется изменение секреторной активности жировой ткани. В последние годы жировая ткань признана активным эндокринным и паракринным органом. Жировая ткань является местом синтеза значительного количества гормонов и биологически активных пептидов, к которым относятся: лептин, резистин, фактор некроза опухолей-ɑ (TNF-α), адипонектин, висфатин, белок, стимулирующий ацетилирование (ASP), липопротеиновая липаза (LPL), ретинолсвязывающий белок (RBP4), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), интерлейкин- 6, ингибитор 1-го типа активатора плазминогена (PAI1) и другие [7,8].

Лептин. Лептин является ключевым медиатором между жировой тканью и гипоталамо-гипофизарной системой. Уровень лептина повышается с увеличением массы тела как мужчин, так и женщин. Исследования по изучению корреляции между концентрацией лептина в сыворотке и индекса массы тела (ИМТ) продемонстрировали, что концентрация лептина повышена у пациентов, страдающих ожирением. Снижение массы тела на 10% приводит к 53%-му снижению концентрации лептина. Напротив, 10%-ый набор веса на 300% увеличивает уровень сывороточного лептина [7,9]. Повышенный уровень лептина у таких пациентов может объясняться «резистентностью к лептину» – неспособностью лептина проникать в спинномозговую жидкость и далее к участкам связывания в гипоталамусе, отвечающим за регуляцию аппетита. При нарушении восприятия лептиновых сигналов нарушается секреция многих нейропептидов, регулирующих пищевое поведение и расход энергии. Уровень лептина отражает не только количество накопленного жира, но также изменения энергетического обмена: при голодании он снижается, при переедании – повышается. При голодании происходит переключение с углеводного на жировой метаболизм. Это изменение обусловлено преимущественно снижением инсулина и возрастанием глюкагона, адреналина и глюкокортикоидов. Общим эффектом перечисленных процессов является стимуляция глюконеогенеза для поставки глюкозы для жизненно важных органов. Использование энергии минимизируется за счет супрессии тиреоидного термогенеза, снижения фертильности и роста. Происходит иммунная супрессия, включающая снижение пролиферации лимфоцитов и продукции Т-клеточных цитокинов. Возможно, лептин регулирует перечисленные выше процессы. Имеется тесная связь гиперлептинемии и инсулинорезистентности [8]. Измерение концентрации лептина в сыворотке крови может быть рекомендовано для включения в алгоритм обследования больных с МС, т.к. гиперлептинемия у этих пациентов, как и гиперинсулинемия, связана с инсулинорезистентностью и может служить дополнительным маркером этого состояния. Адипонектин.Секреция адипонектина адипоцитами стимулируется инсулином. Адипонектин составляет около 0,01% общего белка плазмы. При обследовании больных СД II типа было выявлено значительное снижение уровня адипонектина по сравнению с пациентами без диабета. Концентрация адипонектина в плазме крови имеет четкую отрицательную корреляцию с индексом атерогенности, уровнем ТГ и Апо-В, а также положительную корреляцию с ЛПВП и Апо-А-1. Адипонектин регулирует энергетический гомеостаз и оказывает противовоспалительный и антиатерогенный эффекты. Уровень адипонектина снижается при ожирении в отличие от других адипокинов. Показано, что снижение экспрессии адипонектина коррелирует с инсулинорезистентностью, и что адипонектин связан с метаболизмом глюкозы. Полагают, что адипонектин выполняет защитную функцию против гипергликемии, инсулинорезистентности и атеросклероза по крайней мере, частично оказывая антагонистический эффект на активность TNF-α. Низкое содержание адипонектина в сыворотке является независимым фактором прогноза СД II типа. Показано, что сывороточная концентрация адипонектина обратно коррелирует с массой висцерального жира. Предполагают, что адипонектин может играть роль в защитном действии висцерального жира на плотность костной ткани. Адипонектин также ингибирует воспалительные процессы, связанные с атеросклерозом, подавляя экспрессию цитокинов и молекул адгезии в клетках сосудистого эндотелия и макрофагах, соответственно. Имеются данные, что чем выше уровень адипонектина, тем меньше риск развития инфаркта миокарда. Полагают, что адипонектин противодействует накоплению липидов в стенках артерий, таким образом, уменьшая вероятность образования тромбов. [9,10,12,13]. Таким образом, адипонектин может стать клинически значимым параметром, измерения которого показаны у пациентов группы риска развития СД II типа, при атеросклерозе и МС.

Ретинол-связывающий белок (RBP4). Единственный циркулирующий в кровотоке специфический транспортный белок для витамина A, чьей функцией является доставка витамина к тканям-мишеням. RBP4 играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности. Модулирует гомеостаз глюкозы и ослабляет чувствительность к инсулину. Повышение RBP4 в сыворотке приводит к системной инсулинорезистентности, тогда как его снижение усиливает действие инсулина. Снижение RBP4 может быть новой стратегией лечения этого заболевания [11,12,13].

Фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α). У больных с ожирением выявляют повышение уровня TNF-α в сыворотке. Высказано предположение, что ожирение (по аналогии с атеросклерозом) является системным воспалительным заболеванием, сопровождающимся повышением острофазных показателей крови, какими является TNF-α [11].

Микроальбуминурия. В настоящее время, микроальбуминурия рассматривается как компонент МС и является интегральным маркером кардиоренальных взаимоотношений, наличие которого указывает на нарушенную функцию эндотелия [14].

Современные возможности лабораторной диагностики МС.

С целью обследования пациентов с метаболическим синдромом и сопутствующими заболеваниями были произведены мультиплексные биочипы для исследования в системе биочиповых приборов Evidence. Биочип – это небольшая (от нескольких миллиметров) пластинка, вмещающая до нескольких десятков тысяч упорядоченно нанесенных микротестов на основе ДНК, способные избирательно связывать вещества, содержащиеся в анализируемом растворе. Таким образом, это многопараметровый (в некоторых случаях до 16 искомых показателей) анализ одного биообъекта.

Биочип I метаболический синдром (Met S I) определяет такие показатели, как: C-пептид, ферритин, интерлейкин-^, интерлейкин -6, инсулин, лептин, ингибитор активатора плазминогена, фактор некроза опухолей- α, резистин. Биочип II (Met S II) определяет такие показатели, как: адипонектин, C- реактивный белок, цистатин C. [15]

Предлагаемые параметры необходимы в следующих ситуациях: изучение ассоциации этих параметров (соответственно с консенсусом IDF); идентификация биомаркеров или их комбинации, связанных с ассоциированными с МС заболеваниями; при мониторинге и сравнении различных терапевтических стратегий. Преимущества исследования по биочиповой технологии: широкий спектр аналитов, определяемых одномоментно, малый объем сыворотки и плазмы для исследования, экономия времени и расходных материалов, быстрое получение множества результатов, высокая достоверность результатов.

Заключение

Диагностика МС заключается в направленном выявлении у обследуемого пациента комплекса факторов, сочетание которых сопряжено с высоким суммарным риском развития ассоциированных с МС состояний. Ранняя диагностика МС – это профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации целого ряда ассоциированных с МС состояний, прежде всего СД-2 типа и атеросклеротических сосудистых заболеваний. Выраженность каждого из факторов, входящих в понятие метаболического синдрома, может не резко отличаться от нормы, но если эти факторы сочетаются, их комплекс свидетельствует о нарушении цепи метаболических реакций, что привело к развитию данного состояния.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностики и лечению метаболического синдрома// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №8(6). – С.59.
2. Вербовой А.Ф. Метаболический синдром. Научно–практическое пособие. - Самара: Волга–Бизнес, 2010. - 98 с.
3. Huang P.L. A comprehensive definition for metabolic syndrome. Dis Model Mech 2009; 2:231-7.
4. Kaliyani R. R., Dobs A. S. Androgen deficiency, diabetes and the metabolic syndrome in men. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009; 13 (3):226-34.
5. Musunuru K. Atherogenic dyslipidemia: cardiovascular risk and dietary intervention. Lipids. - 2010; 45: 907–914.
6. Petersen KF et al. Apolipoprotein C3 gene variants in nonalcoholic fatty liver disease. New England Journal of Medicine. 2010;362(12):1082–1089.
7. Lee M.J., Fried S.K. Integration of hormonal and nutrient signals that regulate leptin synthesis and secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 29 (6):230-8
8. Strikanthan P.Relative muscle mass is inversely associated with insulin resistance and prediabets. Findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. J Clin Endocrinol Metab 2011: 96(9):2898
9. Llanos AA et al. Favorable effects of low-fat and low-carbohydrate dietary patterns on serum leptin, but not adiponectin, among overweight and obese premenopausal women: a randomized trial. Springerplus. 2014 Apr 3; 175.
10. Richter J et al: Serum levels of the adipokine progranulin depend on renal function. Diabetes Care 2013, 36:410–414.
11. Вİüĥег M. Adipokines - removing road blocks to obesity and diabetes therapy. Mol Metab. 2014 Jan 21; 3(3):230-240. eCollection 2014.
12. Kaur J. A Comprehensive Review on Metabolic Syndrome. Cardiol Res Pract. 2014; 2014: 943162. Epub 2014 Mar 11.
13. Rosell M. et al: Peroxisome proliferator-activated receptors-alpha and -gamma, and cAMP-mediated pathways, control retinol-binding protein-4 gene expression in brown adipose tissue. Endocrinology 2012, 153:1173.
14. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Гиперфильтрация и метаболический синдром // Системные гипертензии 2009. - №1: 67-71.
15. McKeever, C. et al. Multiplex Evaluation of Biomarker Variations in Metabolic Syndrome Serum Samples with Biochip Arrays Randox Laboratories Limited. Submitted on 19 Feb 2014