Современные взгляды на связь сахарного диабета 2 типа и злокачественных новообразований

В обзоре рассмотрены работы последнего десятилетия, посвящённые связи между сахарным диабетом 2-го типа и злокачественными новообразованиями. Описаны современные механизмы рассматриваемой связи с точки зрения влияния некоторых антидиабетических средств на развитие злокачественных новообразований. 

Эпидемиологическая связь между сахарным диабетом 2-го типа и злокачественными новообразованиями.

Многочисленные исследования доказали, что сахарный диабет является одним из факторов многократного повышения риска образования различных опухолей. По данным Американской Ассоциации Клинических Эндокринологов и Американской Коллегии Эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists and the American College of Endocrinology — AACE/ACE), частота заболеваемости сахарного диабета 2-го типа и злокачественных опухолей во всём мире постоянно растёт, что в свою очередь является серьёзной проблемой здравоохранения (Таблица 1).

Таблица 1 - Связь сахарного диабета 2-го типа и риска развития злокачественных новообразований [1, модифицированная авторами]

Эпидемиологические данные показывают, что сахарный диабет 2-го типа увеличивает риск развития некоторых форм рака [2], таких как рак поджелудочной железы, гепатодуоденальной зоны, колоректального рака, молочной железы, мочевого пузыря и лимфом [3]. Так, картину повышенного риска по каждому из раковых заболеваний отражает следующая статистика: 50% приходится на заболевания поджелудочной железы, 30% — ободочной кишки и 20% — молочной железы [4].

Проспективное когортное исследование связи между избыточной массой тела, ожирением и смертностью от всех RR составил 1,52 (95% доверительный интервал Confidence Interval – CI от 1,13 до 2,05), в том числе для женщин RR 1,62, (95% Cl 1,40 — 1,87). И у мужчин, и у женщин индекс массы тела был связан с более высокими показателями смертности от злокачественных новообразований: пищевода, толстой и прямой кишки, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, почек, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина и множественной миеломы [5]. Jaggers JR и его соавторы обнаружили также, что ожирение способствует повышению риска смертности от рака до 24 % [6].

Установлено, что сахарный диабет является не только фактором риска рака поджелудочной железы как у мужчин, так и у женщин, но и является этиологическим фактором. Пациенты с начальными стадиями развития сахарного диабета подвержены высокому риску заболевания рака поджелудочной железы [7].

Гепатоцеллюлярный рак— заболевание с низкой выживаемостью, которое занимает пятое место по заболеваемости среди всех злокачественных опухолей во всём мире [8]. Проведенный систематический обзор и мета-анализ когортных исследований показал, что сахарный диабет был связан с повышенной заболеваемостью гепатоцеллюлярной карциномы RR = 2,01, 95% Cl: 1.61—2.51, по сравнению с лицами без диабета [9; 10; 11].

Высокая статистически значимая связь обнаружена между диабетом и колоректальным раком. Так, больные сахарным диабетом имеют 19%-й риск развития колоректального рака, чем больные без диабета [12]. Смертность больных колоректальным раком увеличивается среди пациентов с уже постановленным диагнозом сахарного диабета. В исследование были включены показания по 6974 пациентам, страдающим раком толстой кишки и 3888 больным раком прямой кишки, у которых в процессе диагностики рака был выявлен диабет: 820 (12%) и 404 (10% ), соответственно. За время наблюдения летальный исход был зафиксирован у 611 (50%) из 1224 больных раком, страдавших диабетом, и 3817 (40%) из 9638 больных раком, не страдавших диабетом. Анализ показал также, что общая смертность была значительно выше у больных с сахарным диабетом и раком толстой кишки HR 1,12, 95% Cl 1,01—1,25 и больных раком прямой кишки HR 1,21, 95% CI 1,03-1,4 с сахарным диабетом, чем у больных без диабета [13; 14].

Сахарный диабет вызывает также повышенный риск рака молочной железы. Такой вывод позволили сделать результаты проведённого мета-анализа. У женщин, страдающих диабетом, риск заболевания раком молочной железы оказался на 20% выше, по сравнению с пациентами, не страдавшими диабетом RR=1,20, 95% Cl 1,12—1,28 [15; 16]. Peairs и соавт. [17] провели систематический обзор и мета-анализ шести исследований и установили, что диабет был причиной 49%-го увеличения риска смерти [17].

Проведённый мета-анализ подтверждает гипотезу, что у больных, страдающих диабетом, отмечается высокая заболеваемость раком мочевого пузыря более чем на 29%, при этом симптоматично только в отношении мужчин. Вместе с тем диабет связан с повышенной смертностью от рака мочевого пузыря, как у мужчин, так и у женщин [18].

Неоднозначны результаты исследований связи сахарного диабета и лимфом. Ragozzino и соавт. [19] обратили внимание на повышенный риск развития лимфомы среди больных сахарным диабетом. Но последующие 36 повторных анализов не обнаружили этой связи. В другом исследовании когорты продолжительностью 26 лет не обнаружили связи между диабетом Ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы и лейкемией среди мужчин и женщин [20].

Есть также данные, что у пациентов с сахарным диабетом отмечается небольшая вероятность развития неходжкинской лимфомы, чем лимфомы Ходжкина, лейкемии и миеломы [21]. В мета-анализ были включены десять исследований случай- контроля и три проспективных когортных исследования. Выявилось, что сахарный диабет и неходжкинская лимфома имеют положительную связь. Однако при этом отмечалась существенная гетерогенность между исследованиями.

Относительный риск между сахарным диабетом 2-го типа и неходжкинской лимфомы составил 1,18 (95% Cl 0,99—1,42) среди исследований случай-контроля и 1,79 (95% Cl 1,30—2,47) среди проспективных когортных исследований. Несмотря на положительную связь между сахарным диабетом 2-го типа и риска неходжкинской лимфомы, по мнению Chao, доказательства являются неубедительными из- за методологических недостатков, включенных в исследования случай-контроля [22]. В то же время мета-анализ 26 рандомизированных клинических исследований показал среди больных диабетом более высокий риск развития неходжкинской лимфомы (особенно периферической Т-клеточной лимфомы), лейкемии, миеломы, но не лимфомы Ходжкина [23]. Возможные механизмы взаимосвязи сахарного диабета 2-го типа и рака.

На сегодняшний день не представляется возможным определить чёткую связь между сахарным диабетом 2-го типа и новообразованиями [24]. Определены возможные механизмы повышения риска возникновения рака при сахарном диабете. К ним относятся ожирение, гипергликемия, гиперинсулинемия со стимуляцией инсулиноподобного фактора роста-1 — (Insulin-Like Growth Factor-1 – IGF-1).

Роль ожирения в развитии рака.

Общая гипотеза возникновения злокачественного новообразования и диабета касается, в частности, ожирения [25]. Многие биологические механизмы ожирения приводят к развитию рака через прямое или косвенное воздействие ожирения на инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1, половые гормоны, адипокины, воспаление [26; 27].

Одновременная активация этих отдельных механизмов способствует усилению пролиферации, ингибирует апоптоз и увеличивает нестабильность генома [26]. Инвазии опухолевых клеток способствует фактор некроза опухолей^ (TNFα), интерлейкин-6 (Il-6), лептин и другие факторы, которые вырабатываются жировой тканью [28].

Гетерозиготный генотип Gln/Arg полиморфного маркера Gln223Arg гена рецептора лептина LEPR, связанный с сахарным диабетом 2-го типа или нарушенной толерантностью к глюкозе [29], ассоциирован с увеличенным риском рака молочной железы (RR 2,03; р=0,027) и раком тела матки (RR 2,05; р=0,046) [30]. У женщин, носителей полиморфного варианта гена-предиктора сахарного диабета TCF7L2_rs7903146, риск колоректальной карциномы оказался повышен, а носительство другого предиктора диабета – полиморфизма интерлейкина 13_rs20541 снижало риск возникновения этой опухоли [28]. Интересные результаты получены и при изучении факторов генетической предиспозиции к ожирению. Семь полиморфных локусов в ассоциированных с ожирением генах SEC16B/RASAL, TMEM18, MSRA, SOX6, MTCH2, FTO и MC4R были связаны с увеличением риска развития рака эндометрия на 15–30% [31].

Роль гипергликемии в развитии рака.

Самостоятельная роль гипергликемии в развитии рака на сегодняшний день недостаточно изучена. Глюкоза является одним из источников энергии для поддержки роста опухолевых клеток [32]. Активация рецепторов фактора роста стимулирует изменения внутриклеточной сигнализации, которые, в свою очередь измененяют метаболические пути в поддержку пролиферативного роста [33]. Гипергликемия через своеобразное использование энергии раковых клеток, способствует росту опухоли и неоангиогенезу [34].

Кроме того, гиперинсулинемия связана с чрезмерной секрецией андрогенов в яичниках и снижением уровня циркулирующих половых гормонов связывающий белок (SHBG), что приводит к более высокой концентрации биологически активных эстрогенов, которые известны как факторы риска развития гормонзависимых опухолей [35; 36].

Роль инсулина, инсулиноподобного фактора роста— 1 (IGF-1) в развитии рака.

Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность играют немало важную роль в метаболизме [37]. Повышенная секреция инсулина, С-пептида и увеличение инсулинорезистентности могут повышать риск развития рака [38]. Инсулин осуществляет своё канцерогенное действие путем активирования сигнальных путей mTOR (mammalian target of rapamicin), влияет на фосфорилирование белка TSC2 (tuberous sclerosis complex 2), циклической аденозин-монофосфат- зависимой протеинкиназой АМРК (AMP Activated Protein Kinase) [39]. В данном случае изменяется активность mTOR, которая может привести к усилению роста и пролиферации клеток. Как показали исследования, нарушение регуляции сигнальных путей, контролирующих активность mTOR, часто приводит к возникновению злокачественных опухолей [40]. В условиях гиперинсулинемии инсулин связывает и активирует рецептор инсулиноподобного IGF-1, который обладает сильной митогенной и трансформирующей активностью. Его сигнальные пути участвуют в процессе нормального клеточного роста. Путём активации своих рецепторов, IGF-1 ведет к фософорилированию остатков тирозина в его киназных доменах. Это индуцирует аутофосфорилирование остатков тирозина и серина и формирование активных центров с субстратами инсулинового рецептора. Далее происходит активация сигнальных путей фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt/mTOR и митоген-активируемая протеинкиназа RAS/RAF/АМРК. Повышение экспрессии рецептора IGF-1 может вызывать онкогензависимую клеточную трансформацию, формирование опухоли и её метастазирование [39]. Многие раковые клетки несут на себе большое количество инсулиновых рецепторов, активация которых сопровождается преимущественной стимуляцией митогенных эффектов [41].

Влияние некоторых антидиабетических средств на развитие злокачественных новообразований.

Лекарственные средства, используемые для лечения сахарного диабета 2-го типа, могут влиять на раковые клетки непосредственно или косвенно путём влияния на уровень инсулина в сыворотке. Тем самым гиперинсулинемия и уменьшение инсулинорезистентности могут быть важными факторами риска развития рака [42].

Инсулин и его аналоги.

На сегодняшний день продолжаются споры о риске развития рака на фоне применения инсулина. Основываясь на проведенном экспериментальном исследовании, авторы утверждают, что использование инсулина для контроля гипергликемии не способствует повышению риска развития рака. Вероятно, уменьшение секреции инсулина, аналоги инсулина и гипергликемия могут быть причиной повышенного риска развития рака у больных сахарным диабетом [43].

Инсулин и его аналоги могут действовать как факторы роста и, следовательно, они могут способствовать пролиферации опухоли. В отличие от IGF- 1, инсулин стимулирует пролиферацию клеток, не вызывая при этом злокачественной трансформации. Однако он может стимулировать рост трансформированных клеток, что облегчает их выход из-под наблюдения иммунной системы и тем самым увеличивает заболеваемость опухолями [44]. Эффект инсулина на рост клеток может быть опосредован через различные рецепторы. Инсулин является слабым агонистом рецептора IGF-1, стимуляция которого способствует росту клеток. Помимо взаимодействия с рецепторами IGF-1, инсулин способен стимулировать рост клеток и посредством связывания с его собственными рецепторами. Есть два основных типа рецепторов инсулина IR (Insulin Receptor), типа А и типа В [45]. Связывание инсулина с обоими типами рецепторов А и В вызывает фосфорилирование субстратов инсулинового рецептора IRS (Insulin Receptor Substrates) IRS-1 и IRS-2, которые активируют путь фосфатидил—инозитол3—киназы PI3K (Phosphatidyl Inositole 3 Kinase). Далее этот путь ведёт к ингибированию глюконеогенеза, экспрессии транспортера глюкозы GLUT-4 и стимуляции биосинтеза липидов. В то же время стимуляция PI3K активирует путь AKT/mTOR, который способствует пролиферации клеток. Кроме того, стимулированные IR, способны усиливать рост клеток посредством активации пути MAP kinase/ERK [46]. Эти сложные механизмы внутриклеточных путей, совместно с рецепторами IGF-1 [47], способствуют пролиферации клеток, а также утилизации глюкозы и синтезу липидов [45].

Аналоги инсулина имеют идентичную молекулярную структуру инсулина и, взаимодействуя с IR, вызывают метаболические эффекты, аналогичные действию инсулина. Они быстрее или более длительное время сохраняют метаболические эффекты, что позволяет точнее имитировать физиологическое состояние и осуществить лучший метаболический контроль [48]. Риск развития рака связан с экспрессией и активацией рецептора IGF-1 [49; 50]. Длительно действующий аналог инсулина — гларгин имеет большую аффинность с рецептором IGF-1, чем человеческий инсулин [51]. Аналоги с существенно повышенной аффинностью рецептора IGF-1 обладают более сильным действием при стимулировании пролиферации клеток. Это может иметь клиническое значение, так как большинство первичных опухолей и злокачественных клеток показывают повышенную экспрессию рецепторов IGF-1 [52]. Терапевтические концентрации инсулина, как правило, ниже диапазона, необходимого для активации рецептора IGF-1. Но если структура модификации аналогов инсулина изменяет их аффинность связывания с рецептором IGF-1, их митогенная активность может быть увеличена [51; 54;].

Метформин.

Метформин является препаратом первой линии и наиболее широко используемым в управлении диабетом [55]. Но одним из важных направлений в изучении механизма действия метформина в разрезе рассматриваемой темы является его противораковый эффект. В проведённых клинических исследованиях была выявлена закономерность снижения роста онкологических заболеваний среди пациентов, принимающих метформин [56].

Метформин обладает свойством угнетать IGF-1 и пролиферацию опухолевых клеток [57]. Препарат снижает уровень гликемии, повышает чувствительность к инсулину и уменьшает гиперинсулинемию. Механизм действия метформина заключается в активации АМРК, которая происходит при низком внутриклеточном уровне АТФ и ведёт к выключению сигнального пути mTOR, а также приводит к подавлению mTOR. В результате происходит подавление роста и пролиферации опухолевых клеток. Сигнальный путь mTOR является важной мишенью для противоопухолевой терапии [39].

Таким образом, можно выделить следующие возможные механизмы антиканцерогенного действия метформина:

Механизм уменьшения сигналов инсулина в опухолевых клетках путём уменьшения уровня циркулирующего инсулина и его рецепторов. Вместе со снижением уровня циркулирующей глюкозы в результате подавления ключевых ферментов глюконеогенеза в печени метформин препятствует поступлению глюкозы в опухолевые клетки [58].

Механизм ингибирования сигнального пути инсулина в опухолевых клетках посредством активации AMPK, что снижает поглощение глюкозы. Уменьшение подачи глюкозы приведёт к снижению производства АТФ опухолевыми клетками и уменьшению промежуточных продуктов метаболизма, таких как глюкоза 6-фосфат, исключая тем самым их участие в пентозофосфатном пути [59].

Механизм снижения клеточной пролиферацию через AMPK-зависимые и независимые механизмы. За счёт торможения перекрёстного пути между рецепторами и ингибирования ароматазного механизма уменьшается производство эстрогена жировой тканью молочной железы [59]. Ингибирование ароматазы может также объяснить снижение частоты опухоли у больных сахарным диабетом, принимающих метформин [60].

Другой антиканцерогенный эффект метформина основывается на найденных CD8+ Т-лимфоцитов, которые были лишены фактора 6, и не способны генерировать Т-клетки памяти. Эта недостаточность была связана с дефектом окисления жирных кислот. Метформин восстанавливал как метаболический дефект, так и генерацию Т-клеток памяти. [56].

Таким образом, обзор представленных исследований создаёт предпослыки для установления тесной связи между двумя социально значимыми и потенциально смертельными заболеваниями – сахарным диабетом и злокачественными новообразованиями. Однако сложные и разнообразные патогенетические пути диабета и риска развития онкологических заболеваний показывают, что эта связь неоднозначна и противоречива. Кроме того, терапия сахарного диабета, как убеждают результаты исследований, вносит модифицирующий вклад в эту связь. В частности, метоформин, являющийся антидиабетическим препаратом первой линии рассматривается с позиции перспективного антикацирогена. Всё это направляет учёных и клиницистов всего мира на дальнейшее изучение этой важной и актуальной проблемы здравоохранения. Основываясь на имеющихся результатах, имеющемся опыте лечения, необходимо систематизировать профилактику отмеченных заболеваний и координировать усилия в сфере научно-исследовательского сотрудничества.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. AACE/ACE consensus statement. Diabetes and cancer //Endocr Pract. – 2013. - № 19(4). – P. 675-93.
2. Wideroff L, Gridley G, Mellemkjaer L, Chow WH, Linet M, Keehn S, Borch-Johnsen K, Olsen JH. Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark. //J Natl Cancer Inst. – 1997. – № 89. – Р. 1360–1365.
3. Shikata K, Ninomiya T, Kiyohara Y. Diabetes mellitus and cancer risk: review of the epidemiological evidence. //Cancer Sci. – 2013. – № 1. – Р. 9-14.
4. Галстян Г.Р. Риск онкологических заболеваний у больных сахарным диабетом. //Сахарный диабет. – 2009. - №
5. - С. 105-107.
6. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. //The New England Journal of Medicine. – 2003. – № 17. – Р. 1625–1638.
7. Jaggers Iason R., Xuemei Sui, Steven P. Hooker, Michael 1. LaMonte, Charles E. Matthews, Gregory A. Hand, and Steven N. Blair. Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men. //European Journal of Cancer. – 2009. – № 10. – Р. 1831– 1838.
8. Ben Q, Xu M, Ning X, Liu J, Hong S, Huang W, Zhang H, Li Z. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer: A metaanalysis of cohort studies. //Eur 1 Cancer. – 2011. – № 13. – Р. 1928-37.
9. Baffy G. Editorial: hepatocellular carcinoma in type 2 diabetes: more than meets the eye. //Am 1 Gastroenterol. – 2012. – № 1. – Р. 53-5.
10. Wang C, Wang X, Gong G, Ben Q, Qiu W, Chen Y, Li G, Wang L. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. //Int 1 Cancer. – 2012. – № 7. – Р. 1639-48.
11. Wang P, Kang D, Cao W, Wang Y, Liu Z. Diabetes mellitus and risk of hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. //Diabetes Metab Res Rev. – 2012. – № 2. – Р. 109-22.
12. Wan-Shui Yang, Puthiery Va, Freddie Bray, Shan Gao, 1ing Gao, Hong-Lan Li, and Yong-Bing Xiang. The Role of PreExisting Diabetes Mellitus on Hepatocellular Carcinoma Occurrence and Prognosis: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. //PLoS One. – 2011. - № 6. – e27326.
13. 1 He, D O Stram, L N Kolonel, B E Henderson, L Le Marchand, and C A Haiman. The association of diabetes with colorectal cancer risk: the Multiethnic Cohort //Br 1 Cancer. – 2010. – № 1. – Р. 120–126.
14. L. V. van de Poll-Franse, H. R. Haak, 1. W. W. Coebergh, M. L. G. 1anssen-Heijnen, V. E. P. P. Lemmens. Disease-specific mortality among stage 1–III colorectal cancer patients with diabetes: a large population-based analysis //Diabetologia. – 2012. – № 8. – Р. 2163–2172.
15. Mills KT, Bellows CF, Hoffman AE, Kelly TN, Gagliardi G. Diabetes Mellitus and Colorectal Cancer Prognosis: A Metaanalysis. //Dis Colon Rectum. – 2013. – № 11. – Р. 1304-19.
16. Larsson SC, Mantzoros CS, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis. //Int 1 Cancer. – 2007. - № 121. – Р. 856–862.
17. Patnaik 1L, Byers T, DiGuiseppi C, Dabela D, Denberg TD. Cardiovascular disease competes with breast cancer as the leading cause of death for older females diagnosed with breast cancer: a retrospective cohort study. //Breast Cancer Res. – 2011. – № 13. – Р. 64.
18. Peairs KS, Barone BB, Snyder CF, Yeh H-C, Stein KB, Derr RL, Brancati FL, Wolff AC. Diabetes mellitus and breast cancer outcomes: a systematic review and meta-analysis.// 1 Clin Oncol. – 2011. – 29. - № 1. – Р. 40–46.
19. Zhaowei Zhu, Xiaohua Zhang, Zhoujun Shen, Shan Zhong, Xianjin Wang, Yingli Lu, and Chen Xu. Diabetes Mellitus and Risk of Bladder Cancer: A Meta-Analysis of Cohort Studies. //PLoS One. – 2013. – 8. - № 2. – е56662.
20. Ragozzino M, Melton LJ III, Chu CP, Palumbo PJ. Subsequent cancer risk in the incidence cohort of Rochester, Minnesota, residents with diabetes mellitus. //J Chronic Dis. – 1982. - № 35(1). – Р. 9-13.
21. Khan AE,Gallo V,Linseisen J, Kaaks R, […], Vineis P, and Riboli E. Diabetes and the risk of non-Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. //Haematologica. – 2008. – № 6. – Р. 842-850.
22. Jorge J. Castillo, Nikhil Mull, John L. Reagan, Saed Nemr, and Joanna Mitri. Increased incidence of non-Hodgkin lymphoma, leukemia, and myeloma in patients with diabetes mellitus type 2: a meta-analysis of observational studies. //Blood. – 2012. – № 21. – Р. 4845–4850.
23. Chao C, Page 1H. Type 2 diabetes mellitus and risk of non-Hodgkin lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Am 1 Epidemiol. – 2008. – № 5. – Р. 471-80.
24. Castillo JJ, Mull N, Reagan JL, Nemr S, Mitri J. Increased incidence of non-Hodgkin lymphoma, leukemia, and myeloma in patients with diabetes mellitus type 2: a meta-analysis of observational studies. //BLOOD. – 2012. - № 119(21). – Р. 4845– 4850.
25. Onitilo AA, Engel 1M, Glurich I, Stankowski RV, Williams GM, Doi SA. Diabetes and cancer I: risk, survival, and implications for screening. //Cancer Causes Control. – 2012. – № 6. – Р. 967-81.
26. Pandey A, Forte V, Abdallah M, Alickaj A, Mahmud S, Asad S, McFarlane SI.Minerva. Diabetes mellitus and the risk of cancer. //Endocrinol. – 2011. – № 3. – Р. 187-209.
27. Giovannucci E. Diabetes and Cancer. Presented at: AACE Consensus Conference on Diabetes and Cancer. - 2012.
28. Robert I Griffiths, Mark D Danese, Michelle L Gleeson, José M Valderas Epidemiology and outcomes of previously undiagnosed diabetes in older women with breast cancer: an observational cohort study based on SEER-Medicare //BMC Cancer. – 2012. - № 12. – Р. 613.
29. Sainz J, Rudolph A, Hoffmeister M, Frank B, Brenner H, Chang-Claude J, Hemminki K, Försti A. Effect of type 2 diabetes predisposing genetic variants on colorectal cancer risk. //1 Clin Endocrinol Metab. – 2012. - № 97(5). – Р. 845851.
30. Salopuro T, Pulkkinen L, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hämäläinen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen- Kiukaanniemi S, Tuomilehto 1, Laakso M, Uusitupa M; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Genetic variation in leptin receptor gene is associated with type 2 diabetes and body weight: The Finnish Diabetes Prevention Study. //Int 1 Obes (Lond). – 2005. - № 29(10). – Р. 1245-1251.
31. Ulybina YuM, Imyanitov EN, Vasil'ev DA, Bershteyn LM. Polimorfnye markery genov, opredelyayushchikh narush- eniya zhirouglevodnogo obmena i insulinorezistentnost', u onkologicheskikh bol'nykh. //Molekulyarnaya biologiya. – 2008. - № 42(6). - Р. 947-956.
32. Delahanty R1, Beeghly-Fadiel A, Xiang YB, Long 1, Cai Q, Wen W, Xu WH, Cai H, He 1, Gao YT, Zheng W, Shu XO. Association of obesity-related genetic variants with endometrial cancer risk: a report from the Shanghai Endometrial Cancer Genetics Study. //Am 1 Epidemiol. – 2011. - № 174(10). – Р. 1115-1126.
33. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. //Science. – 2009. - № 324. – Р. 1029-1033.
34. Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R, Fleming MD, Schreiber SL, Cantley LC. The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth. //Nature. – 2008. - № 452. – Р. 230-233.
35. Sciacca L, Vigneri R, Tumminia A, Frasca F, Squatrito S, Frittitta L, Vigneri P.Nutr. Clinical and molecular mechanisms favoring cancer initiation and progression in diabetic patients. //Metab Cardiovasc Dis. – 2013. - № 23(9). – Р. 808-15.
36. 1ames RE, Lukanova A, Dossus L, et al. Postmenopausal serum sex steroids and risk of hormone receptor-positive and - negative breast cancer: a nested case-control study. //CANCER PREVENTION RESEARCH. – 2011. - № 4(10). – Р. 1626–1635.
37. Allen NE, Key T1, Dossus L, et al. Endogenous sex hormones and endometrial cancer risk in women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) //ENDOCRINE-RELATED CANCER. – 2008. - № 15(2). – Р. 485– 497.
38. Берштейн Л.М. Ожирение и онкологические заболевания: старая проблема в новом свете // Ожирение и метоболизм. – 2006. № 1. – С. 42-47.
39. Lawlor DA, Smith GD, Ebrahim S. Hyperinsulinaemia and increased risk of breast cancer: findings from the British Women's Heart and Health Study //Cancer Causes Control. – 2004. - № 15. – Р. 267-275.
40. Gonzalez-Angulo A.M, Meric-Bernstam F. Metformin: a therapeutic opportunity in breast cancer // Clin Cancer Res. – 2010. - № 16(6). – Р. 1695—1700.
41. Gotlieb W.H., Saumet 1., Beauchamp M.C., Gu 1., Lau S., Pollak M.N., Bruchim I. In vitro metformin antineoplastic activity in epithelial ovarian cancer // Gynecol Oncol. – 2008. - № 110(2). – Р. 246—250.
42. Vigneri P., Frasca F., Sciacca L., Pandini G., Vignery R. Diabetes and can- cer //Endocrine-Related Cancer. – 2009. - № 16(4). – Р. 1103—1123.
43. Cannata D, Fierz Y, Vijayakumar A, LeRoith D. Type 2 diabetes and cancer: what is the connection? //Mt Sinai 1 Med. –
44. - № 77(2). – Р. 197-213.
45. Yang XL, Chan 1C. Diabetes, insulin and cancer risk. //World 1 Diabetes. – 2012. – № 3(4). – Р. 60-4.
46. Pollak M. The insulin and insulin-like growth factor receptor family in neoplasia: an update. //Nat Rev Cancer. – 2012. - № 12(3). – Р. 159–169.
47. Mannucci E. Insulin therapy and cancer in type 2 diabetes. //ISRN. Endocrinol. – 2012. - № 2. 012:240634.
48. Godsland IF. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer. //Clinical Science. – 2010. - № 118(5). – Р. 315–332.
49. Shaw LM. The insulin receptor substrate (IRS) proteins: at the intersection of metabolism and cancer. //Cell Cycle. –
50. № 10(11). – Р. 1750–1756.
51. Guerci B, Sauvanet JP. Subcutaneous insulin: pharmacokinetic variability and glycemic variability. //Diabetes Metab. – 2005. - № 31. – Р. 4S7^S24.
52. Renehan A. G., Zwahlen M., Minder C., O'Dwyer S. T., Shalet S. M., Egger M. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. //Lancet. – 2004. - № 363. – Р. 1346–1353.
53. LeRoith D., Yakar S. Mechanisms of disease: metabolic effects of growth hormone and insulin-like growth factor
54. //Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. – 2007. - № 3. – Р. 302–310.
55. Sommerfeld MR, Müller G, Tschank G, Seipke G, Habermann P, Kurrle R, Tennagels N. In vitro metabolic and mitogenic signaling of insulin glargine and its metabolites. //PLoS ONE. – 2010. - № 5. – Р. 9540.
56. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. //Nature Reviews. Cancer. – 2008. - № 8. – Р. 915–928.
57. Sciacca L., Cassarino M. F., Genua M., Pandini G., Le Moli R., Squatrito S., Vigneri R. Insulin analogues differently activate insulin receptor isoforms and post-receptor signaling. //Diabetologia – 2010. - № 53. – Р. 1743–1753.
58. Смирнова О.М. Место метформина в современном лечении и профилактике сахарного диабета 2 типа. //Сахарный диабет. – 2010. - № 3. - С. 83-90.
59. Martin M, Marais R. Metformin: a diabetes drug for cancer, or a cancer drug for diabetics? //JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. – 2012. - № 30(21). – Р. 2698–2700.
60. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. //Diabetes Care. – 2009. - № 32(9). – Р. 1620-5.
61. Gallagher EJ, LeRoith D. Diabetes, cancer, and metformin: connections of metabolism and cell proliferation. //Ann N Y Acad Sci. – 2011. - № 1243. – Р. 54-68.
62. Kisfalvi, K., G. Eibl, J. Sinnett-Smith & E. Rozengurt. Metformin disrupts crosstalk between G protein-coupled receptor and insulinreceptor signaling systems and inhibits pancreatic cancer growth. //Cancer Res. - 2009. - № 69. – Р. 6539–6545.
63. Brown, K.A., N.I. Hunger, M. Docanto & E.R. Simpson. Metformin inhibits aromatase expression in human breast adipose stromal cells via stimulation of AMP-activatedproteinkinase. //BreastCancerRes. – 2010. - № 123. – Р. 591– 596.