Пути повышения эффективности лечения токсических гепатитов

В статье представлены результаты лечения 164 пациентов с токсическими гепатитами различными препаратами, обладающими гепатопротекторными свойствами. Эффективность лечения оценивалась как с использованием рутинных клинического, биохимических и ультразвуковых исследований, так и с помощью¹³С- метацетинового дыхательного теста. Данный дыхательный тест может использоваться как достоверный метод оценки детоксикационной функции печени. Орнитин более эффективен в лечении токсических поражений печени, чем эссенциальные фосфолипиды и производные силимарина.

Печень, как «основная лаборатория организма», постоянно сталкивается с множеством потенциально токсических веществ, которые поступаят в организм самыми разными путями, преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а детоксикационная функция является одним из наиважнейших назначений этого органа. Алкоголь, лекарства, промышленные и бытовые токсины - все это факторы, которые могут повреждать печень, несмотря на ее высокуя регенераторнуя способность и значительные адаптивные возможности. В настоящее время известно более 600 лекарственных средств и около 6 млн. химических веществ с доказанной гепатотоксичностья. Облигатные токсины (мускарин, хлороформ) вызываят гепатит в средних дозах и повреждение усугубляется с повышением дозы (эти вещества обладаят так называемой внутренней гепатотоксичностья). Действие факультатативных токсинов не зависит от дозы и обусловлено идиосинкразией (аминазин, изониазид, контрацептивы, метилдопа, хлортиазид противоопухолевые). Медикаментозно-индуцированные гепатиты являятся причиной 2-5 % госпитализаций по поводу синдрома желтухи. Кроме того, 50% случаев острой печеночной недостаточности ассоциированы с острым лекарственным поражением печени. Следует заметить, что повреждение печени тем или иным лекарственным средством является наиболее частой причиной отзыва препаратов с фармацевтического рынка *1, 7, 9+. Но, так или иначе, некоторые клинические ситуации требуят применения потенциально гепатотоксических лекарств, которые могут вызывать самые разнообразные виды повреждения печени (таблица 1), к тому же распространено бесконтрольное применение лекарств в виде самолечения, что делает проблему медикаментозно- индуцированных токсических гепатитов чрезвычайно актуальной на сегодняшний день *9+.

Таблица 1 - Медикаментозное повреждение печени

Факторами риска лекарственного поражения печени являятся:

1. Возраст и пол:

• У детей - частые передозировки
• У пожилых - снижается выделение лекарств
• Чаще страдаят женщины.

1. Наличие хронических заболеваний печени
2. Заболевания полых органов ЖКТ (лекарственные гепатиты развиваются на фоне приема ЛС при заболеваниях ЖКТ в 37%).
3. Генетическая предрасположенность [7,9]

C диагностической точки зрения интерес представляет тот факт, что на этиологическуя роль лекарства в возникновении гепатита можно заподозрить в случае, когда активность трансаминаз через неделя после отмены препарата снижается на 50% и более. Однако, помимо цитолитического повреждения, когда наблядается двукратное и более повышение АЛТ при нормальной активности щелочной фосфатазы (ЩФ), лекарства могут индуцировать холестатическое повреждение (двукратное и более увеличение ЩФ при нормальной АЛТ) и смешанное повреждение (повышение и АЛТ и ЩФ в 2 раза и более) *7, 12, 14].

При остром и хроническом заболевании печени возникаят той или иной степени нарушения протекаящих в ней метаболических процессов. Кроме того, при токсическом гепатите всегда недостаточность той Нарушение синтеза наблядается гепатоцеллялярная или иной степени выраженности. белка приводит к изменения аминокислотного состава крови, разладу процессов обезвреживания аммиака и гемокоагуляции. Воспалительно некротические процессы в печени сопровождаятся нарушением перекисного окисления липидов, истощением антиоксидантных ресурсов, в результате чего повреждаятся мембраны гепатоцитов. Все это обосновывает применение такой группы препаратов, как гепатопротекторы в комплексном лечении больных с острыми и хроническими гепатитами и циррозом печени. Гепатопротекторные средства улучшаят обменные процессы в печени, повышаят устойчивость печеночных клеток к воздействия внешних повреждаящих факторов, способствуят восстановления паренхимы печени и ее физиологических функций *6, 7, 9-12].

Широкий ассортимент гепатопротекторных лекарственных препаратов, представленных на рынке Украины, традиционно используят для неспецифической терапии заболеваний печени. Они оказываят выборочное защитное действие на гепатоциты и опосредованный детоксикационный эффект. Производные силимарина и эссенциальные фосфолипиды, как было показано ранее, защищаят клетки от повреждения, в некоторой степени восстанавливая частично поврежденные мембраны гепатоцитов, однако, не восстанавливаят функция печени, если она нарушена *1,2,4+.

В то же время, метаболические гепатопротекторы - производные аминокислот, помимо стимуляции клеточной регенерации, восстанавливаят функции митохондрий и цитохромов печени, имея, таким образом, антитоксический эффект * 4, 9, 11,12,13+.

Поэтому очень перспективным является применение препаратов на основе природных аминокислот, которые, вклячаясь в процессы метаболизма, оказываят целый ряд позитивных биологических эффектов. Тем более, что практическая медицина успешно использует гепатопротекторы, которые бы с одной стороны связывали аммиак, а с другой - способствовали бы нормализации метаболизма ткани печени. Использование прямых корректоров аммиака в Украине недостаточно распространено в клинической практике, возможно и по причине относительно высокой стоимости этих препаратов.

Относительно недавно на украинском фармацевтическом рынке появился доступный с экономической точки зрения препарат этой группы - Орнитокс - Ĺ-орнитина-Ĺ-аспартат. Этот препарат обладает детоксикационным, метаболическим, анаболическим и антиоксидантым действием, поэтому его применение у пациентов с токсическими поражениями печени представляется очень перспективным *7, 9+. В связи с чем и было запланировано данное исследование.

Цель работы: Определить эффективность Ĺ-орнитина-Ĺ- аспартата в лечении пациентов с алкогольной болезнья печени, токсическими гепатитами различной этиологии, путем оценки его влияния на клинические, биохимические показатели и детоксикационнуя функция печени.

Материалы и методы. Для достижения поставленной цели были обследованы 124 пациента (64 мужчины, 60 женщин) с клиническими и лабораторными (цитолитический и холестатический синдромы) признаками токсического гепатита. Проведенное исследование представляет собой проспективное несравнительное постмаркетинговое обсервационное исследование клинических и биохимических исходов терапии различными гепатопротекторами, приверженности к лечения у пациентов с токсическими гепатитами в рутинной клинической практике в Украине. Решение о назначении пациенту того или иного препарата заранее не обуславливалось протоколом исследования, а было решением лечащего врача.

Последуящие визиты не планировались заранее и были на усмотрение лечащего врача. При наблядении за пациентом на протяжении 2 мес предполагалось по меньшей мере три визита для определения первичных конечных точек исследования. По этиологии пациенты распределились следуящим образом: алкоголь - n=40, лекарства (антибиотики, цитостатики, противотуберкулезные средства, кетоконазол) - n=52, сочетанная этиология -n=32.

Вирусные поражения печени исклячались методом ПЦР (realtime, качественный анализ). Всем пациентам до начала лечения и через 2 месяца было проведено УЗИ органов бряшной полости, лабораторное обследование - биохимическое исследование крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, холинэстераза, общий белок и фракции, билирубин и фракции, тимоловая проба, креатинин, мочевина, мочевая кислота) выполнялось еженедельно.

Детоксикационная функция печени определялась с помощья ¹³С-метацетинового дыхательного теста (¹³С-МДТ) (табл. 2) до начала терапии, через 1 и 2 месяца *3,5,6,10+.

Таблица 2 - Оценка результатов ¹³С-метацетинового дыхательного теста

Принцип метода состоит в том, что ¹³С-метацетин (N-(4- метоксифенил) ацетамид+ - производное фенацетина) подвергается в печени ферментативному деметилированию и декарбоксилированию при участии микросомальных ферментов цитохрома Р450. Конечным продуктом метаболизма ¹³C- метацетина является CO₂ , интенсивность элиминации которого через легкие позволяет судить о функциональном состоянии микросомальных энзимных систем гепатоцитов. В ходе теста необходимо получить десять дыхательных проб: исходную - до приема тестового завтрака (75 мг ¹³С-метацетина, растворенного в 200 мл фруктового чая без сахара), еще шесть проб в течение первого часа (по одной каждые 10 мин) и три - в течение второго часа (по одной каждые 20 мин). Дыхательные пробы анализируют на инфракрасном спектрометре, полученные результаты представляют в графической форме[3,5,6,10].

Перед началом лечения методом простой слепой рандомизации пациенты были разделены на две группы - основную, в которую вошли 62 пациента (32 мужчины, 30 женщин) и контрольную - 62 пациента (32 мужчины, 30 женщин). Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании. Прием лекарств, вызвавших повреждение печени и алкоголя, как этиологических агентов, был исключен у всех пациентов.

Пациенты первой исследуемой группы получали лечение L- орнитина-Ĺ-аспартатом: 10 г (Орнитокс 2 ампулы по 10 мл) в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно 8-12 капель в минуту - 1 р/день - 14 дней. C 15-го дня пациенты принимали гранулят Ĺ-орнитина-Ĺ-аспартата по 1 пакетику на 200 мл воды 3 р/день еще в течение 45 дней (в общей сложности до 2 месяцев).

Контрольная группа была разделена на две подгруппы: пациенты первой из них получали эссенциальные фосфолипиды (внутривенно - 15 суток с последующим приемом по 2 капсулы 3 р/д в течение 1,5 месяцев), пациенты второй подгруппы получали внутрь силимарин 70мг 3 р/д в течение 2-х месяцев). Биохимическое исследование крови выполнялось еженедельно в группах сравнения, УЗИ и ¹³С-МДТ были выполнены до лечения и через 2 месяца терапии всем пациентам.

Результаты и их обсуждение.

Динамика биохимических показателей в исследуемых группах представлена в таблице 3.

Таблица 3 - Изменение биохимических показателей в процессе лечения

Полученные результаты свидетельствуют, что в результате лечения достоверно улучшились показатели общего билирубина во всех клинических группах. Динамика АЛТ была положительной в группах пациентов, получавших орнитокс и эссенциальные фосфолипиды, достоверно положительной динамики показателей АЛТ и АСТ не было в группе пациентов, получавших в качестве гепатопротектора силимарин. Следует отметить, что нормализация биохимических показателей быстрее происходила в 1-й группе. Что касается показателей холестаза, то в группе 2 динамика щелочной фосфатазы была достоверно отрицательной. Усугубление холестаза при лечении эссенциальными фосфолипидами в течение первых 3-х месяцев лечения было отмечено и в других исследованиях *9+.

По данным ¹³C -МДТ, проведенного до начала терапии, среднее значение суммарной концентрации C¹³ на 120 минуте в первой группе составило 10,78+2,31‰. Во второй - 11,26+1,82‰, в третьей - 10,89+1,91‰. Достоверных отличий по этому показателю между группами не было (p>0,05). Через 2 месяца лечения этот показатель составил в группе 1 - 22,6+1,33‰, группе 2 - 17,11+1,87‰, в третьей группе - 16,09+1,96‰. Достоверное увеличение (p<0,05) показателя суммарной концентрации С¹³ на 120 минуте после лечения произошло только в группе, получавшей орнитин.

Таким образом, из всех использованных препаратов, назначенных с целью восстановления функции гепатоцитов, только орнитин оказал достоверно положительное влияние на детоксикационнуя функция печени.

В целом, можно говорить, что в случае токсического гепатита с 2-кратным и более повышением активности АЛТ пероральная терапия силимариновыми производными, наряду с простой отменой повреждаящего фактора, недостаточно эффективна. Данный факт возможно связан с отсутствием внутривенной терапии на начальном этапе, поскольку в группах, получавших L- орнитина-Ĺ-аспартат и эссенциальные фосфолипиды, результаты лечения в целом лучше. Кроме того, восстановление детоксикационной функции печени к окончания курса лечения, которое наблядалось в исследуемой группе, получавшей орнитин, можно трактовать, как наиболее важный показатель эффективности терапии, говорящий в пользу метаболического гепатопротектора. Интересный факт - это усугубление лабораторных показателей холестаза на фоне лечения эссенциальными фосфолипидами, что говорит против применения данного гепатопротектора в случае холестатической формы токсического гепатита. Ĺ-орнитина-Ĺ- аспартат, опять же, этого существенного недостатка лишен. Интерес представляет динамика показателей в процессе 1-го месяца лечения Ĺ-орнитина-Ĺ-аспартатом (таблица 4), которая была однозначно положительной по всем значениям - снижение показателей цитолиза и холестаза и повышение детоксикационной функции печени (рисунок 1).

Таблица 4 - Динамика показателей в 1-й месяц лечения орнитином

Как видно, особенно интенсивная положительная динамика наблядалась в первые две недели, то есть, когда проводилось внутривенное капельное введение препарата. Это, с одной стороны, можно объяснить терапевтическими свойствами самого препарата, а с другой - детоксикационным эффектом самих инфузий.

Кроме того, в процессе лечения препаратом орнитокс у пациентов была отмечена хорошая динамика клинических симптомов (таблица 5).

Таблица 5 - Динамика клинических проявлений у пациентов под влиянием орнитина

Дополнительно следует отметить хорошуя переносимость лечения, как в основной, так и в контрольных группах. В основной группе только в первые дни лечения небольшая часть пациентов жаловались на незначительнуя тошноту во время инфузии и в течение 1-1,5 часов после нее. В остальном,

побочных эффектов для применявшихся доз препаратов зафиксировано не было.

Таким образом, наш опыт показал, что метаболический гепатопротектор Ĺ-орнитина-Ĺ-аспартат (орнитокс) может с высокой эффективностью использоваться при лечении пациентов с поражениями печени токсического генеза, и среди исследованных гепатопротекторов является препаратом выбора с точки зрения восстановления детоксикационной функции гепатоцитов.

Выводы.

1. Двухмесячный курс лечения орнитином в исследуемой группе пациентов с токсическим гепатитом привел к достоверному улучшению биохимических показателей, положительной клинической динамике и улучшению детоксикационной функции печени.
2. Достоверного улучшения детоксикационной функции печени при лечении силимарином и эссенциальными фосфолипидами не произошло, что ставит под сомнение обоснованность их применения в качестве гепатопротекторов у данной категории пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакулин И. Г., Сандлер Ю. Г. Возможности применения гепатопротекторов в практике врача-терапевта // Consilium medicum. - Гастроэнтерология, 2010. — № 8. — Р. 72—76.
2. Гундерманн К. Й. Дилинолеоилфосфатидилхолин — основной ингредиент Эссенциале? // Consilium Medicum, 2010. — T. 12, № 8. — С. 3—7.
3. Кляритская И.Л. и соавт. Диагностическая ценность ¹³С-метацетинового дыхательного теста при некоторых хронических диффузных заболеваниях печени // Сучасна гастроентерологія, 2006. - №5(31). - С. 4-8.
4. Никитин И. Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности // Фарматека, 2007. — № 13. — С. 14—17.