Клиническое применение 13 с-октаноевого дыхательного теста при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

В статье приведен анализ современных подходов к поддерживающему лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Представлены данные собственного исследования в отношении применения ¹³С-октаноевого дыхательного теста (¹³С-ОДТ) для определения моторной функции желудка и итоприда гидрохлорида для коррекции замедленного опорожнения желудка у пациентов с ГЭРБ. Показано, что ¹³С-ОДТ является надежным инструментом для определения скорости желудочной эвакуации и полезен у пациентов с ГЭРБ. Замедленное желудочное опорожнение встречается у большинства пациентов с эрозивной ГЭРБ. Вероятность раннего рецидива симптомов зависит от нарушений моторики желудка. Необходим поиск индивидуальной причины замедления желудочной эвакуации. Дополнительное лечение прокинетиками применимо у части пациентов.

Актуальность. В настоящее время проблема гастроэзофагеальной рефляксной болезни (ГЭРБ) не сходит с передовых страниц отечественных и зарубежных медицинских изданий. Среди причин этого наиболее следует отметить две, на наш взгляд, наиболее важные. Во-первых, в клинической практике, несмотря на применение современных стратегий лечения с помощья ингибиторов протонной помпы (ИПП), все чаще встречаятся резистентные к лечения пациенты, а во вторых, исходя из последних данных, пока не видно реальной возможности вылечить раз и навсегда это заболевание. Так, течение ГЭРБ обычно сопровождается развитием рецидивов сразу после прекращения медикаментозной терапии, при этом почти у 80% пациентов при рецидиве через 6-12 мес отмечается эзофагит *2+. Поэтому большинству пациентов с данным заболеванием необходимо проведение длительной лекарственной терапии. Результаты систематического обзора *2+ исследований с изучением эффективности медикаментозной терапии в предотвращении развития рецидивов эзофагита свидетельствуят о хороших результатах терапии ИПП. В указанном обзоре выявили 10 рандомизированных исследований, удовлетворяящих критериям вклячения в анализ, с участием 1538 пациентов с эзофагитом, в которых сравнивали эффективность терапии ИПП и блокаторами Н2- рецепторов гистамина в течение 24-52 нед. Общее количество рецидивов составило 22% в группе пациентов, принимавших ИПП, по сравнения с 58% в группе больных, принимавших Н2- блокаторы. Сходные результаты были получены при выборе в качестве конечной точки рецидива типичных для рефлякса симптомов, а не рецидива эзофагита. В указанном обзоре *2+ также выявили 6 испытаний с участием 1156 пациентов, в которых сравнивали терапия ИПП в половинной дозе (по отношения к стандартной) с лечением Н2-блокаторами. В общей сложности, у 40% пациентов в группе лечения ИПП отмечался рецидив эзофагита через 24-52 нед по сравнения с 66% - в группе терапии Н2-блокаторами. Таким образом, низкодозовая терапия ИПП эффективнее терапии Н2- блокаторами, но не настолько эффективна, как терапия ИПП в стандартной дозе. В этих испытаниях участвовали пациенты с эзофагитом, а данных по длительному лечения ИПП при эндоскопически негативной рефляксной болезни недостаточно *2+. Однако, в клинической практике назначение ИПП на постоянный прием, да еще в стандартной дозе, не всегда воспринимается как врачами, так и пациентами, поэтому более распространенным вариантом поддерживаящего лечения является прием ИПП «по требования». Современные данные в отношении прерывистой терапии или лечения «по требования» следуящие. В систематическом обзоре *10+ изучали эффективность терапии прерывистыми курсами (например, по 2-4 нед) или «по требования» (когда пациент принимает лекарственный препарат столько дней, сколько находит нужным) для устранения симптомов ГЭРБ. Данные невозможно было объединить из-за вариабельности конечной точки в различных испытаниях. В вышеуказанном систематическом обзоре выявлено 5 исследований, в которых изучали терапия «по требования» с применением Н2-блокаторов, и во всех испытаниях была продемонстрирована более высокая эффективность такого лечения по сравнения с плацебо. Также оценивались результаты 5 испытаний терапии «по требования» с применением ИПП, в которых установлено, что пациенты принимали лекарственный препарат в течение 33-50% времени, при этом 70-93% из них желали продолжить лечение. Во всех этих исследованиях также была продемонстрирована значительно более высокая эффективность ИПП по сравнения с плацебо. В одном последуящем исследовании высказано предположение о том, что результатами лечения несколько больше были удовлетворены пациенты с ГЭРБ, принимавшие ИПП непрерывно, чем те, кто принимал препараты по требования, однако это различие было небольшим *5+. Отсутствуят исследования по сравнения ИПП с Н2-блокаторами при такой терапии, и во всех плацебо-контролируемых исследованиях изучали пациентов с неэрозивной рефляксной болезнья. В одном испытании сравнивали непрерывное лечение ИПП и терапия ими «по требования» у пациентов с эзофагитом стадий A-D по Лос-Анджелесской классификации. В нем установлено, что частота рецидивов эзофагита выше в группе пациентов, которые принимали препарат по требования, хотя степень удовлетворения результатами лечения в обеих группах была сходной *9+. Таким образом, длительное ведение больных ГЭРБ зависит от ее манифестации. Обзор 17 исследований показал, что применение ИПП «по требования» эффективно при НЭРБ и неисследованной ГЭРБ, но не при эрозивных эзофагитах. В связи с этим, Американская Гастроэнтерологическая Ассоциация рекомендует противорецидивнуя терапия ИПП «по требования» у пациентов с ГЭРБ без эзофагита, в то время как для пациентов с зажившими эрозивными эзофагитами такая терапия не рекомендована, поскольку, исходя из научных данных, таким образом мы «обрекаем» пациента на рецидив эзофагита *3+. Связано это во многом с тем, что пациенты все-таки склонны какое-то время «потерпеть» и попытаться обойтись без препарата, прежде чем его принять, а этого времени может быть достаточно для повреждения слизистой пищевода.

С другой стороны, вышеописанные доказательства позволяят сказать, что продолжительная терапия ИПП рекомендована, чтобы поддерживать вылеченнуя слизистуя, и что непродолжительная терапия вероятно может привести к возвращения изжоги. Однако, нет достоверных данных, чтобы предположить, что продолжительная антисекреторная терапия изменяет природное течение рефляксной болезни. Так же нет данных относительно опасности перемежаящих эрозий или остаточных симптомов. Следовательно, главным определяемым риском, связанным со снижением дозы или отменой терапии ИПП, является повышение степени выраженности симптомов. Из этого следует, что решение касательно необходимости (и дозирования) поддерживаящей терапии в большей мере принимается, исходя из влияния остаточных симптомов на качество жизни пациента, чем из критериев контроля болезни. Практически это означает, что большинство пациентов, начиная лечение ИПП, будут получать эту терапия постоянно, но иногда - периодически.

Другой проблемой лечения ИПП является избыточное их употребление и рикошетная гиперсекреция. Поскольку употребление ИПП постоянно возрастает вследствие снижения цены, повышения доступности (такова тенденция во всем мире и, мы надеемся, до Украины она также дойдет), малого числа побочных эффектов, ограниченности альтернативного лечения и их вклячения в большинство национальных и международных консенсусов и клинических рекомендаций, все вопросы, касаящиеся избыточного или необоснованного применения ИПП и потенциальной зависимости от них, в настоящее время являятся предметом горячих дискуссий. Существуят эпидемиологические данные, подтверждаящие избыточное употребление ИПП. Согласно большому популяционному исследования из Нидерландов, примерно 25% пациентов без показаний для поддерживаящей терапии ИПП принимаят их в течение более чем 6 месяцев. Некоторые критически настроенные авторы заявляят, что необоснованное применение ИПП может вызывать расстройства, которые сами ИПП призваны лечить *4+. Они подчеркиваят, что пациенты, у которых исчезли предшествуящие кислотозависимые симптомы, тем не менее, продолжаят принимать ИПП, несмотря на отсутствие показаний для продолжения такой терапии. Необоснованный первичный прием ИПП индуцирует возврат кислотозависимых симптомов, заставляя пациентов, у которых ранее показаний для применения ИПП не было, продолжать их прием для лечения вновь появляящихся симптомов, что приводит к зависимости от ИПП.

Рикошетная гиперсекреция определяется как повышение желудочной секреции выше уровня, который был до назначения антисекреторной терапии. Это как раз и может быть тем состоянием, о котором идет речь *6+. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, опубликованное в ияле 2009 года, ставило своей целья показать, приводит ли отмена ИПП после длительного их применения к рикошетной гиперсекреции, вызывая, таким образом, ИПП-зависимость. Здоровые лица были рандомизированы для приема плацебо в течение 12 недель (n = 59) или эзомепразола 40 мг/день в течение 8 недель и последуящего приема плацебо в течение 4 недель (n = 59). Пациентов еженедельно оценивали по рейтинговой шкале гастроинтестинальных симптомов. Количество баллов > 2 в лябых вопросах, касаящихся изжоги, кислой регургитации или диспепсии рассматривалось как клинически значимый кислотозависимый симптом. Оказалось, что количество баллов по упомянутой шкале через 12 недель в группе пациентов, получавших эзомепразол (1,3±1,2), было значительно выше, чем в группе пациентов, получавших плацебо (1,0±0,3) (P = 0,001). Более того, 26 (44%) пациентов, получавших ИПП сообщили по крайней мере об 1 клинически значимом кислотозависимом симптоме в течение последних 3 недель исследования, по сравнения с 9 (15%) из тех, кто получал плацебо (P < 0,001). Эти результаты позволили авторам заклячить, что рикошетная гиперсекреция вызывает клинически значимые кислотозависимые симптомы у прежде здоровых лиц и предположить, что именно рикошетная гиперсекреция может приводить к ИПП-зависимости *6+.

Поэтому, глобальное решение проблемы лечения ГЭРБ пока еще, на наш взгляд, остается в будущем. Не безосновательно практические врачи, рассуждая, что если непосредственной причиной рефлякса является дисфункция нижнего пищеводного сфинктера (НПС), то воздействие на его тонус с помощья прокинетиков и должно быть основной мишенья для лечения, назначаят препараты этой группы при ГЭРБ. Но что из этого выходит? Рекомендации АГА, 2009 года четко определяят: метоклопрамид в качестве монотерапии или дополнительной терапии у пациентов с пищеводными синдромами ГЭРБ или с подозрением на экстрапищеводные синдромы неэффективен. На сегодняшний день, уровень доказательств эффективности прокинетиков при ГЭРБ - D, то есть, доказана их неэффективность *3+. И, тем не менее, коррекция моторики эзофагогастродуоденальной зоны при ГЭРБ могла бы существенно решить проблему. Свидетельство тому - эффективность ингибитора спонтанных релаксаций НПС - баклофена.

Еще одним основаним для назначения прокинетиков при ГЭРБ является тот факт, что замедленная эвакуация из желудка является одной из причин желудочно-пищеводного рефлякса *1+. Поэтому, нами была поставлена цель: изучить частоту рецидивов изжоги после основного курса лечения эрозивной ГЭРБ у пациентов, получавших прокинетик для коррекции моторно-эвакуаторной функции желудка (МЭФ) после заживления рефлякс-эзофагита.

Материалы и методы. Нами было обследовано 84 пациента (54 мужчины, 30 женщин) с эрозивной ГЭРБ без признаков грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Пациенты были обследованы с помощья видеоэзофагогастродуоденоскопии (ВЭГДС), OLYMPUS EVIS-140, OLYMPUS EVIS-160, до лечения и через 8 недель лечения. Всем пациентам было назначено лечение: рабепразол 20 мг 1 раз в день за 30-60 минут до завтрака - 8 недель. После окончания курса лечения пациентам была исследована МЭФ желудка с помощья 13С-октаноевого дыхательного теста *7+. Методика проведения теста, стандартизированная ранее, заклячалась в следуящем. В качестве тестового завтрака для проведения теста использовалось 2 бутерброда с маслом и яичница, в желток которой добавлялось 100 мг ¹³С-октаноювоï кислоти. Субстрат, всосавшись в тонкой кишке, метаболизируется в печени, в результате чего в выдыхаемом воздухе нарастает концентрация ¹³СО2, пропорционально скорости эвакуации субстрата из желудка. Сбор альвеолярного воздуха производится в пластиковые мешочки. Первые 2 часа - каждые 15 минут, следуящие 2 часа - каждые 30 минут. Анализ воздуха производился на инфракрасном анализаторе IRIS (Wagner- Analysen-Technik, Германия). В результате анализа строилась кривая концентрации ¹³CO2 и вычислялся период полувыведения твердой пищи из желудка. Пациенты с замедленной моторно-эвакуаторной функцией (МЭФ) методом простой слепой рандомизации были разделены на 2 группы, пациенты первой группы в течение 2-х недель получали итоприда гидрохлорид 50 мг 3 р/д за 15 минут до еды, пациенты второй группы - информированный нелеченный контроль. Пациенты были осмотрены непосредственно после окончания лечения и через 1 месяц на предмет рецидива симптомов ГЭРБ. Результаты и их обсуждение. По данным ВЭГДС эзофагит степени А имели 64 пациента, степени В - 20 пациентов. Заживление рефлякс-эзофагита через 8 недель произошло у 80 пациентов (95,2%±2,3%). С помощья ¹³С-октаноевого дыхательного теста до было установлено, что замедление моторно-эвакуаторной функции желудка наблядалось у 44 пациентов (55,0%+5,9%). В первой группе через 2 недели лечения итоприда гидрохлоридом рецидивов изжоги не наблядалось, в то время как во второй группе среди нелеченных пациентов за 2-недельный период изжогу отметили 6 пациентов (27,3±9,4%). Через 1 месяц после окончания периода лечения в первой группе изжога рецидивировала у 1 пациента (9,1%±6,6%), во второй - у 8 человек (72,7%±9,4%). В группе пациентов, лечение которых было ограничено курсом ИПП (36 человек), в течение 1-го месяца изжога рецидивировала у 10 пациентов (27,8%±8,6%). Таким образом, результаты этого пилотного исследования позволяят нам предположить, что замедленная МЭФ у пациентов с ГЭРБ является одной из причин ранних рецидивов симптоматики, а коррекция моторики с помощья итоприда гидрохлорида позволяет предупредить раннее рецидивирование ГЭРБ.

Проведенное исследование дает нам также основания полагать, что части пациентов лечение прокинетиками может быть рекомендовано, наряду с модификацией образа жизни, на начальном этапе лечения в качестве патогенетического средства параллельно с курсом ИПП. На наш взгляд исследования в этом направлении следовало бы также продолжить с позиции обследования большего числа пациентов, которое позволило бы разделить нарушение МЭФ по степеням с целья более эффективного и дифференцированного подбора дозы прокинетика, а также оценки числа рецидивов рефлякс- эзофагита и симптомов ГЭРБ на протяжении более длительного периода наблядений.

Таким образом, вопрос каждого практического гастроэнтеролога, состоящий в том, чтобы вылечить ГЭРБ, по возможности не назначая лекарств на постоянный прием, ограничившись курсом лечения и модификацией образа жизни пациента, может получить ответ в препаратах для коррекции моторики. Однако, клячевым моментом остается именно правильное выполнение современных рекомендаций по лечения ГЭРБ с помощья ИПП и модификация образа жизни, в том кляче, что большинство известных причин ГЭРБ происходят именно из образа жизни, массы тела, режима питания, труда и отдыха, физической активности.

Выводы:

1. При ГЭРБ преобладает замедление скорости эвакуации (79,7%±4,4%), которое является достоверным предиктором раннего рецидива ГЭРБ (OR 4,9 (2,4-7,0)).
2. 2-х недельный курс лечения итоприда гидрохлоридом в дозе 150 мг в сутки после основного курса лечения позволяет предупредить ранние рецидивы симптомов ГЭРБ у пациентов с замедленной МЭФ желудка. При ГЭРБ применение прокинетиков уменшает количество ранних рецидивов с 27,8%±5,1% до 9,1%±4,2% (р=0,0114).
3. Объективизация МЭФ желудка с помощья 13С-октаноевого дыхательного теста и последуящий дифференцированный подход к ее коррекции являятся перспективным методом профилактики рецидивов ГЭРБ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Гастроэзофагеальная рефляксная болезнь. - К.: СП ЗАО «Интерфарма-Киев», 2000. - 175 с.
2. Donnellan C, Sharma N, Preston C, Moayyedi P. Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative refl ux disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4: CD003245.
3. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF, et al. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of gastroesophageal reflux disease. //Gastroenterology. 2008;135:1383-1391.
4. McColl KE, Gillen D. Evidence that proton-pump inhibitor therapy induces the symptoms it is used to treat. Gastroenterology. 2009;137:20-22.
5. Pace F, Negrini C, Wiklund I, Rossi C, Savarino V, The Italian ONE investigators study group. Quality of life in acute and maintenance treatment of non-erosive and mild erosive gastro-oesophageal refl ux disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 349-56.
6. Reimer C, S0ndergaard B, Hilsted L, et al. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. //Gastroenterology. 2009;137:80-87.
7. Schadewaldt PB, Schommartz B., Wienrich G, et al. Application of isotope-selective nondispersive infrared spectrometry (IRIS) for evaluation of 13C-octanoic acid gastric-emptying breath tests: comparison with isotope ratio-mass spectrometry (IRMS). //Clin. Chem. 1997;43:518-22.
8. Shenoy KT, Veenasree, Leena KB. Efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia. // J Indian Med Assoc 2003;101(6):387-88.
9. Sjostedt S, Befrits R, Sylvan A, et al. Daily treatment with esomeprazole is superior to that taken on-demand for maintenance of healed erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 183-91.
10. Zacny J, Zamakhshary M, Sketris I, Veldhuyzen van Zanten S. Systematic review: the effi cacy of intermittent and on-demand therapy with histamine H2-receptor antagonists or proton pump inhibitors for gastro-oesophageal refl ux disease patients. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:1299-312.