Альфа-липоевая кислота как средство предупреждения сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа

Альфа-липоевая кислота (АЛК) представляет собой кислоту жирного ряда, которая является кофактором митохондриальных ферментов, принимающих участие в цикле трикарбоновых кислот и элиминации свободных радикалов, обладает выраженной антиоксидантной активностью. В терапевтической практике АЛК используется более 50 лет. В данном обзоре авторы представили исследования последних лет, свидетельствующие о возможности использования АЛК для предупреждения сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа.

В настоящее время широко распространенным и тяжелым хроническим заболеванием человека является сахарным диабет (СД)которым называят чумой XXI века. Сегодня в мире насчитывается 371 млн больных СД, а по прогнозам экспертов Международной диабетической федерации (IDF) к 2025 г. их число на планете достигнет 552 млн. *1]. При этом 85-90% составляят больные сахарным диабетом 2 типа. Распространенность этого тяжелого заболевания в странах СНГ также растет. В Российской Федерации численность больных СД 2 типа достигла 3 452 954 человек *2]. В Республике Казахстан по данным Национального регистра в 2012 г зарегистрировано 207 965 больных сахарным диабетом *3]. Фактическая же распространенность сахарного диабета по данным многих ученых в 3-4 раза выше.

Коварство этого заболевания заклячается, прежде всего, в развитии большого числа острых и хронических осложнений (гипергликемия, ретинопатии, ИБС, диабетическая стопа и др.). Уже в самом начале манифистации заболевания, когда СД 2 типа диагностируется впервые, около 40% пациентов имеят те или иные осложнения *2+. Одним из частых хронических осложнений СД 2 типа является поражение сосудов различного калибра - ангиопатии (микро- и макроангиопатии), вследствие чего развиваятся ИБС, инфаркт миокарда, ретинопатии и нейропатии, диабетическая стопа и др. Именно сосудистые осложнения являятся одной из главных причин инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом [4]. Отсяда колоссальные расходы на лечение, как самого заболевания, так и его осложнений.

В связи с этим приоритетным направлением здравоохранения является изыскание методов профилактики СД 2 типа и его осложнений. Проведенные проспективные контролируемые исследования DPP, DPS, Da Qing показали высокуя эффективность и безопасность немедикаментозных способов предупреждения СД2 типа (изменение образа жизни). Однако, по мнения ведущих диабетологов, данным способ профилактики характеризуется крайне низкой комплаентностья *2+. Поэтому сегодня важное место принадлежит медикаментозной профилактике. Современная медицина располагает довольно большим арсеналом антидиабетических лекарственных средств с различными механизмами действия. Однако поиск оптимального средства, имеящего соотношение польза/риск близкого к 1, продолжается во всех странах мира.

Известно, что клячевыми факторами в патогенезе СД 2 типа - ИР и нарушение секреции инсулина. Результатом хронической гипергликемии являятся нарушение углеводного, липидного и белкового обменов *5+. Существенная роль в развитии, прогрессировании диабета и его сосудистых осложнений также принадлежит окислительному стрессу, в результате которого активируятся процессы перекисного окисления мембранных липидов, создаящих условия для возникновения эндотелиальной дисфункции [6,7+. Следовательно, ИР является пусковым фактором развития целого каскада реакций, которые, в конечном итоге, усугубляят течение СД и инициируют развитие его ранних и поздних осложнений, главной мишенья которых является сосудистая стенка *4,8,9+.

Поэтому несомненным интерес представляет поиск препаратов, позволяящих предупредить возникновение ангиопатий и их прогрессирование. Исходя из патогенеза развития СД и его сосудистых осложнений, оптимальное средство с хорошим профилактическим потенциалом должно повышать чувствительность клеток жировой и мышечной тканей к инсулину, способствовать поддержания уровня гликемии, близкое к нормальным значениям, ингибировать процессы перекисного окисления, активировать ферментативное и неферментативное звенья антиоксидантной системы организма, способствовать нормализации липидного обмена и функции эндотелия, а также обладать незначительным количеством побочных эффектов.

В связи с этим внимание многих исследователей привлекает альфа-липоевая кислота - витаминоподобное соединение, являящееся кофактором митохондриальных ферментов, принимаящих участие в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса) и элиминации свободных радикалов *10].

Альфа-липоевая кислота (АЛК) применяется в медицинской практике более 50 лет. Благодаря свойствам восстанавливать запасы глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома и гибель клеток, обусловленнуя воздействием фактора некроза опухоли (TNF-α), а также высокой степенья безопасности, АЛК нашла широкое применение в эндокринологии, гастроэнтерологии, кардиологии. Однако важнейшими показаниями к ее использования являятся диабетические полинейропатия и ретинопатии. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях показано, что АЛК в организме выполняет антиоксидантнуя функция, активирует митохондриальные ферменты, тормозит гляконеогенез и кетогенез, снижает синтез холестерина, замедляет гликирование протеинов и формирование конечного продукта гликозилирования, предотвращаящим потеря миоинозитола, улучшает чувствительность к инсулину и способствует утилизации глякозы тканями. *11-14 и др.+.

Несмотря на значительное количество научно-исследовательких работ, различные стороны ее биологического действия изучаятся в настоящее время.

В настоящем обзоре мы представили данные последних лет, раскрываящие некоторые стороны механизма действия АЛК, которые определяят возможность патогенетически обоснованного использования ее в качестве средства профилактики сосудистых осложнений СД.

Исследованиями на мышах линии C57BL/6, получавших диету с высоким содержанием жира, установлено, что АЛК улучшает ИР и уменьшает гиперлипидемия за счет предотвращения оксидативного стресса путем утилизации активных форм кислорода непосредственно и косвенно через увеличение экспрессии генов ферментов, являящихся ловушкой свободных радикалов *15].

Экспериментальными исследованиями на модели стрептозотоцинового диабета у крыс показано, что АЛК снижает гипергликемия, окислительное повреждение белков и ДНК, нормализует активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы в почечной ткани, предотвращая диабет-индуцированное окислительное повреждение почек. Цитопротекторное действие АЛК опосредуется через О-Ñ-ацетилглякозамин- (O-GlcNAc) зависимым механизм *16].

Feng B et al., 2013 показали, что АЛК может оказать нефропротективный эффект у диабетических крыс Goto-Kakizaki за счет антиоксидантной активности. Так, было отмечено значительное снижение экскреции мочи белок, уровня малонового диальдегида и экспрессии мРНК NF-kB (ядерный фактор «каппа би»), НАДФН-оксидазы p22phox и p47phox, а также значительное повышение активности супероксиддисмутазы и уровней витамин С и Е [17].

Еще одной группой китайских исследователей были изучены механизмы защитного действия АЛК при диабетической нефропатии у крыс со стрептозотоциновым диабетом *18+. Полученные данные показали, что антиоксидант АЛК предупреждает развитие диабетической нефропатии. Основной механизм, по их мнения, может вклячать эффективное подавление генерации окислителей, защиту митохондриальных функций, а также регуляция экспрессии потенциал-зависимых анионных каналов митохондрий.

Интерес также представляят также сведения о способности АЛК в сочетании с льняным маслом способствовать предотвращения атеросклероза, улучшая окислительный стресс плазмы, липидный профиль и воспаление *19+.

Seo EY et al, 2012 отметили в экспериментальном исследовании на крысах линии Спрэг Dawley, находившихся на высокожировом рационе в течение 4 недель, положительное влияние АЛК на увеличение массы тела и липидный профиль в плазме и печени *20+.

Чрезвычайно важными, на наш взгляд, являятся данные о влиянии АЛК на эндотелиальнуя функция, нарушеннуя у больных СД и, как было отмечено нами ранее, являящуяся основой для развития и прогрессирования сосудистых осложнений. Восстановление функции эндотелия и существенное улучшение показателей системного и местного окислительного стресса под влинием АЛК продемонстрировано в экспериментах на диабетических крысах Goto-Kakizaki, получавших высокожировуя диету *21+.

В исследовании ISLAND отмечено, что АЛК и ибесартан при метаболическом синдроме способствуят улучшения функции эндотелия и снижения уровней провоспалительных цитокинов [22].

В клинических рандомизированных исследованиях показано, что внутривенное введение 600 мг АЛК 1 раз в день в течение 3 недель улучшает функция эндотелия у пациентов с нарушенной гликемией натощак путем уменьшения кислородсодержащих производных свободных радикалов. В клинических работах с применением АЛК у больных СД отмечены улучшение состояния системы микроциркуляции, эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение перекисного окисления липидов и активации фактора транскрипции NF-κB, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, что свидетельствует о возможности ее использования в комплексной терапии сердечно-сосудистой патологии. Клинические исследования также показываят, что пероральное введение АЛК может улучшить чувствительность к инсулину у больных с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, лечение ALA подавляет экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) , ангиопоэтин 2 и эритропоэтин через блокаду супероксида [13, 23].

Таким образом, результаты научных исследований последних лет свидетельствуят о том, что АЛК может быть перспективным средством для профилактики/лечения сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа. Вместе с тем следует отметить, что исследования с высоким уровнем доказательности (1b) имеятся лишь в отношении использования АЛК для уменьшения выраженности невропатической боли при диабетической полиневропатии (РКИ: ORPIL, SYDNEY, SYDNEY 2, ALADIN). Окончательное заклячение о возможности предупреждения ангиопатий у пациентов, страдаящих СД 2 типа, можно будет сформулировать после проведения мультицентровых рандомизированных клинических исследований и метаанализа.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. IDF Diabetes Atlas 5th edition. 2012. Available from: http://www.diabetesatlas.org]
  2. Дедов И.И. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений //Сахарным диабет.- 2013.- №3.-С.4-10
  3. Сабирова Н. Уровень и структура сахарного диабета в Казахстане и зарубежных странах //Вестник КаазНМУ.-2013.-№1.-С.228-232].
  4. Коненков В.И., Климонтов В.В. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений //Сахарным диабет.-2012.-№4.-С.17-27]
  5. Сахарным диабет /П.А.Фадеев - Москва: ООО «Издательство Оникс», 2009.-208с.
  6. Gao L, Mann GE. Vascular NAD(P)H oxidase activation in diabetes: a double-edged sword in redox signaling //Cardiovasc Res. 2009.-Apr 1.- 82(1).-P.9-20.
  7. Duckworth WC. Hyperglycemia and cardiovascular disease //Curr Atheroscler Rep. 2001.- Sep;3(5). - P.383-91.
  8. Bashan N, Kovsan J, Kachko I, Ovadia H, Rudich A. Positive and negative regulation of insulin signaling by reactive oxygen and nitrogen species //Physiol Rev. 2009.- Jan;89(1). - P.27-71.
  9. Ярек-Мартынова И.Р., Шестакова М.В. Сахарным диабет и эндотелиальная дисфункция //Сахарным диабет.-2004.-№2.-С.48-52.
  10. Биохимия: Учеб. для вузов, под редакцией Е.С. Северина, 2004. 779 с.
  11. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г. Антиоксидантная терапия сахарного диабета и его осложнений: Пособие для врачей.-М., 2001.-24с.
  12. Лукьянчук В.Д., Немятых О.Д. Современным взгляд на фармакология альфа-липоевой кислоты //Журнал практич.лíкаря.-2003.-№3.- С.61-64.
  13. Мохорт Т.В. Альфа-липоевая кислота: полифакторное влияние и обоснование возможностей использования при сахарном диабете //Медицинские новости.- 2011.- №3.- С. 67-71.
  14. Воробьева О.В.Альфа-липоевая кислота - спектр клинического применения // Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ.-2012.- №3.-С.71-77
  15. Yang R, Shi Y, Li W, Yu.P. Effect of lipoic acid on gene expression related to oxidative stress, lipid and glucose metabolism of mice fed with high fat diet.//Wei Sheng Yan Jiu.- 2008.- Sep;37(5).-560-562, 565.
  16. АгатЬайİđ J, Мİĥаİ^İć M, Ustotovid A, Dinid S, G^vid N. et al. Alpha-lipoic acid upregulates antioxidant enzyme gene expression and enzymatic activity in diabetic rat kidneys through an O-GlcNAc-dependent mechanism. //Eur J Nutr. -2013.- Aug;52(5).- P.1461-1473.
  17. Feng B, Yan XF, Xue JL, Xu L, Wang H. The Protective Effects of α-Lipoic Acid on Kidneys in Type 2 Diabetic Goto-Kakisaki Rats via Reducing Oxidative Stress //Int J Mol Sci.- 2013№- Mar 26,14(4).- P.6746-6756.
  18. Wang L, Wu CG, Fang CQ, Gao J, Liu YZ. et al. The protective effect of α-Lipoic acid on mitochondria in the kidney of diabetic rats //Int J Clin Exp Med. -2013;6(2).-P.90-97.
  19. Xu J, Yang W, Deng Q, Huang Q, Yang J, Huang F. Flaxseed oil and α-lipoic acid combination reduces atherosclerosis risk factors in rats fed a high-fat diet //Lipids Health Dis. -2012 Oct 31;11.-P.148.
  20. Seo EY, Ha AW, Kim WK. α-Lipoic acid reduced weight gain and improved the lipid profile in rats fed with high fat diet // Nutr Res Pract.-2012.- Jun;6(3).-195-200.
  21. Sena CM, Nunes E, Louro T, Ргоепçа T, Fernandes R et al. Effects of alpha-lipoic acid on endothelial function in aged diabetic and high-fat fed rats //Br J Pharmacol. -2008.-Mar;153(5).-894-906.
  22. Sola S, Mir MQ, Cheema FA et al. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study // Circulation.- 2005.- 111.-P.343-348.
  23. Nebbioso M, Pranno F, Pescosolido N. Lipoic acid in animal models and clinical use in diabetic retinopathy //Expert Opin Pharmacother.- 2013.- Sep;14(13).-P.1829-1838.
Год: 2014
Город: Алматы
Категория: Медицина