Единичный пример туберозного склероза и диагностические критерии

АННОТАЦИЯ

На примере клинического случая поднимается актуальный вопрос о диагностических критериях туберозного склерозного комплекса, необходимых для правильной постановки клинического диагноза, и современных представлениях по данной теме. Рассматриваются новые данные о механизмах патогенеза туберозного склероза и основных мутациях в генах TSC1 и TSC2, локализующихся в хромо∞мах 9 и 16 соответственно, лежащих в основе данной патологии. Установлено, что дисфункция генов TSC1 и TSC2 ведет к морфологическим изменениям нейронов и нейромедиаторным нарушениям. Рассмотрены функции белков гамартин и туберин как часть естественной противоопухолевой системы. Учитывая многообразие клинических проявлений, описаны дискуссионные вопросы достоверности критериев туберозного склероза комплекса. Отмечено, что классическая триада признаков в виде судорог, умственной отсталости и «adenoma sebaceum» на сегодняшний день считается устаревшей. Выявлено, что диагнозы «эпилепсия», «умственная отсталость» и «аутизм» должны выставляться не как основные, а как сопутствующие. Для наглядности клинические признаки туберозного склерозного комплекса, представлены в виде таблицы. Показана корреляция между количеством диагностических критериев и достоверностью диагноза. Приведен клинический случай с диагнозом «туберозный склерозный комплекс». Отображены данные анамнеза, соматического и неврологического статуса, указывающие на рассматриваемую нозологию. Проведено медико-генетическое консультирование и выявлена отягощенная наследственность по туберозному склерозу в семье. Статья содержит данные инструментальных методов исследования (электроэнцефалографии, эхокардиографии, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии головного мозга). Наглядно представлены морфологические изменения головного мозга в виде корковых туберов на примере магнитно-резонансной томографии пациента Т. Обобщены клинико-диагностические критерии, позволяющие установить несомненный диагноз туберозного склероза.

Введение. Туберозный склерозный комплекс это полисистемное, генетически детерминированное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием и вариабельной экспрессивностью, относящийся к группе нейрокожных синдромов, с поражением головного мозга, кожи, глаз и внутренних органов, в виде доброкачественных опухолей (гамартом) [1].

Патогенез и генетика. Туберозный склероз развивается в результате мутаций в генах TSCl (хромосома 9q34) TSC2 (хромосома İбрİЗ.З). Некоторые авторы считают, что тяжелые формы туберозного склероза чаще бывают спорадическими, тогда как легкие формы заболевания более склонны к семейному проявлению [2]. Число спорадических случаев составляет 50-70 % [3]. Белки продукты генов TSCl и TSC2 гамартин и туберин в норме представляют собой естественные гены-супрессоры опухолевого роста. В результате их повреждения происходит активация пути сигнальной передачи РĨЗК/Akt/mTOR, что приводит к росту и пролиферации клеток. Белки гамартин и туберин экспрессированы в различных органах, включая почки, головной мозг, легкие и поджелудочную железу. При потере функции TSCl/ TSC2 в нейронах гиппокампа наблюдаются увеличение размеров тел нейронов, аномалии корешков дендритов, усиление глутамат-эргической нсйротрансмиссии [3, 4]. Экспрессия ионотропных рецепторов к глутамату наблюдается в аномальных клетках туберов, что ведетк постоянному состоянию гипервозбудимости и гибели нейронов [5]. Таким образом, мутации в данных генах через нисходящие эффекторы нейронных и синаптических структур и нейронной передачи могут приводить к альтерациям в нервной системе, что проявляется дисбалансом между процессами возбуждения и торможения, ведет к эпилепсии, умственной отсталости и аутизму [6].

Клиническая картина. Долгое время единственной общепринятой в клинической диагностике туберозного склероза была триада признаков (1908, H.Vogt): судороги, умственная отсталость и «adenoma sebaceum» [7]. Однако некоторые из признаков появляются лишь в стадии развернутых клинических проявлений болезни [8ļ. В связи с расширением спектра нейровизуализационных и молекулярно-генетических методов возникла необходимость пересмотра диагностических критерисв.Так, согласительной комиссией по туберозному склерозу в 1998 г. было предложено разделение признаков туберозного склероза на первичные (большие) и вторичные (или малые), которые применяются до настоящего времени (таблица). Также было принято решение исключить эпилепсию, умственную отсталость и аутизм из диагностических критериев, так как эти состояния имеют различные этиологические факторы и часто встречаются в общей популяции [8, 9].

Несомненный диагноз туберозного склероза устанавливается на основании наличия двухпервичных признаков или одного первичного и двух вторичных признаков. Возможный диагноз: один первичный признак и один вторичный признак. Предположительный диагноз: один первичный признак, либо два (и больше) вторичных признаков [9]. В качестве примера использования данных клинических критериев для постановки диагноза туберозного склерозного комплекса представляем клинический случай.

Пациент Т, мальчик 5 лет поступил в клинику в экстренном порядке с жалобами со слов мамы: на учащение судорожных приступов, задержку психоречевого развития.

Анамнез заболевания: дебют судорог с 8 месяцев в виде инфантильных спазмов. В 10 месяцев состояние ребенка ухудшилось в виде аггравации судорожных приступов, было проведено обследование. Данные магнитно-резонансной томографии (MPT) головного мозга показали признаки туберозного склероза. Ребен-

Диагностические критерии туберозного склероза

ку назначены противоэпилептические препарата в виде монои политерапии. На фоне самопроизвольной отмены родителями противосудорожных препаратов рецидив судорог в возрасте 3-х лет с эволюцией приступов. Со временем родители стали отмечать изменения в характере ребенка: замкнутость, агрессивноơгь.

Из анамнеза жизни: ребенок от второй беременности, протекавшей на фоне отягощенного акушерского анамнеза, анемии легкой степени в первом триместре. Роды первые, срочные, физиологические. Вес при рождении 3,200 г, рост 54 см, окружность головы 36 см. Ребенок закричал сразу, к груди приложен сразу. Формула раннего развития: держит голову с 2-х месяцев, сидит с 6 месяцев, ходит с одного года; разговаривает на уровне отдельных слов с 3-х лет.

Неврологический статус: задержка психоэмоциональной и речевой сферы. Черепно-мозговая иннервация центральный парез лицевого нерва справа. Девиация языка вправо. Двигательная сфера: умеренное снижение мышечного тонуса. Сухожильные рефлексы D=S, оживлены. Патологических стопных знаков нет. Чувствительных нарушений нет. Признаки динамической и статической мозжечковой атаксии.

Соматический статус: депигментированные «седые» пряди волос (рис. 1). В области пояснично-крестцовой области, нижних конечностей наблюдаются депигментированньɪе участки кожи (пятна), не выступающие над поверхностью кожи, различных размеров и форм, больше напоминающие форму «листа ясеня» . На пальцах стопы имеются околоногтевые фибромы. Со стороны внутренних органов и систем патологии не выявлено.

Проведенные инструментальные исследования за период стационарного лечения: электроэнцефалография мониторинг сна: заключение. Эпилептиформная активность по морфологии в виде модифицированных доброкачественных электрических паттернов детства (ДЭПД) с региональной амплитудной акцентуацией по теменным, затылочным и височным отведениям акцент справа. При нейровизуализационных исследованиях обнаружено: MPT головного мозга гиперинтенсивные очаги в T2W и изогипоинтенсивные в TlW режимах, расположенные преимущественно кортикально и субкортикально; характерные для корковых туберов (рис. 2).

По данным компьютерной томографии (KT) головного мозга обнаружены субэпендимальные кальцинаты с четкими контурами. По данным эхокардиографии обнаружена рабдомиома правого желудочка. Медико-генетическое консультирование выявило наличие у отца пробанда эпилепсию в детском возрасте и при осмотре в поясничной области обнаружено локальное скопление фиброзных бляшек, выступающих над поверхностью кожи. Выясненные данные могут свидетельствовать о возможном наличии туберозного склероза у отца ребенка.

Диагностические критерии туберозного склероза, найденные у пациента: гипопигментные пятна, околоногтевые фибромы, рабдомиома сердца, корковые туберы и субэпендимальные узлы. Таким образом, поставленный диагноз «туберозный склерозный комплекс» является несомненным, так как отмечается наличие 5 первичных признаков. Сопутствующий диагноз «резистентная форма симптоматической эпилепсии». Задержка психо-речевого развития.

Выводы. Информированность врачей широкого профиля о первичных и вторичных диагностических критериях и медико-генетическое консультирование туберозного склерозного комплекса способствуют ранней диагностике заболевания. Мультидисциплинарный подход, ранняя реабилитация и социальная адаптация являются основными направлениями ведения пациентов с туберозным склерозным комплексом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Туберозный склероз ⁄ под ред. М.Ю.Дорофеевой. -M.: Практическая медицина, 2014. 240 с.
2. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.Д., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. M.: Практика, 2014. 410 с.
3. Aicardi J. Diseases of the Nerveus System in Childhood. 2ed ed. London: MacKeithPress. 2010. 751 p.
4. Факоматозы / под ред. А.М.Шамишновой. M.: Медицина, 2010. 347 с.
5. Диагностика и лечение наследственных заболеваний нервной системы у детей: рук-во для врачей ⁄ под ред. В.П.Зыкова. M.: «Триада-Х», 2013. 224 с.
6. Сб. матер, конгресса ⁄ под ред. В.И.Гузевой. СПб.: «Человек и его здоровье», 2015. С. 434-456.
7. Катышева О.В., Игнатова М.С., Харина Е.А., Темин Гĩ.А. и др. Почечные синдромы при туберозном склерозе // Практическая нефрология. -2011.№3. С. 20-26.
8. Curatolo R Diagnostic Criteria. In: Tuberous Sclerosis complex: From Basic Science to Clinical Phenotypes // MacKeithPress, 2015. P. 11-25.
9. Справочник по формулированию клинического диагноза болезней нервной системы ⁄ под общ. ред. В.Н. Штока, О.С. Левина: 2-е изд. -M.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. 499 с.