Опыт применения натурального лейкоцитарного интерферона альфа (альфаферона) при хронических гепатитах ВИС

АННОТАЦИЯ

Применение натурального лейкоцитарного интерферона альфа (альфаферона) в лечении больных хроническим вирусным гепатитом В и С: опыт авторов.

В настоящее время сочетание пегилирован- ного альфа-интерферона (ПегИФН-ɑ) и рибавирина представляет собой стандарт современной этиотропной терапии хронического гепатита C (ХГС) и монотерапии ПегИФН-ɑ - хронического гепатита В. Введение через день короткоживущих альфа-интерферонов в терапевтических дозах, хотя и не относится к современным международным стандартам, но часто используется в практической медицине [1]. Одним из факторов, препятствующих проведению адекватного и полного курса лечения ИФН-ɑ и рибавирином, является развитие гематологических нежелательных явлений (НЯ). Натуральные интерфероны, в частности лейкоцитарный интерферон ɑ-альфаферон фирмы ALFA-WASSERMANN, обеспечивает лечебный эффект, схожий с эффектом пегилирован- ных интерферонов-ɑ (peg-IFN-α) [2-4]. Согласно результатам многочисленных исследований, при использовании лейкоцитарного ИНФ-ɑ отмечаются лучшая переносимость лечения и менее выраженный цитопенический синдром за счёт меньшего антипролиферативного эффекта, что прежде всего отражается на клетках костного мозга [5, 6].

В Казахстане официально зарегистрирован и разрешен к использованию, в том числе для лечения хронических вирусных гепатитов, коммерческий препарат лейкоцитарного ИФН-ɑ альфаферон. Он представлен 18 различными природными белками, которые в норме экспрессируются в организме при контакте лейкоцитов с чужеродными агентами, в первую очередь с вирусами. Альфаферон производится посредством индукции вирусами синтеза и секреции ИФН-ɑ культурой лейкоцитов человека. Различные подтипы лейкоцитарного ИФН-ɑ различаются по таким биологическим эффектам, как противовирусная активность, стимуляция естественных киллеров, подавление роста клеток [7].

В данной работе мы хотели проверить, подтвердят ли наши собственные наблюдения результаты других исследователей. Дать оценку эффективности и безопасности терапии с применением натурального лейкоцитарного интерферона альфа (альфаферона) у больных хроническим гепатитом В и C (HBV и HCV).

В период с января 2012 г. по август 2013 г. под наблюдением находились 13 пациентов, инфицированных HCV или HBV, получавших противовирусную терапию (ПВТ). Среди обследованных хронический гепатит В был у 4 больных, хронический гепатит C - у 10. Критериями включения для ПВТ альфафероном были больные с имеющимися и/или прогнозируемыми серьезными нежелательными явлениями (НЯ). Гематологические нарушения имели:

• постгеморрагическую анемию II степени (1 пациент),
• умеренную тромбоцитопению (5 пациентов),
• лейкопению с нейтропенией (4 пациента).

У одной пациентки с циррозом печени (Ғ4) при ЭГДС выявлено варикозное расширение вен в средней и нижней трети пищевода II степени, Helicobacterpylori - ассоциированный фолликулярный гастрит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Кроме того, ожирение II степени, аутоиммунный тиреоидит с гипофункцией (уровень тиреотропного гормона - 20,5 μIU∕ml), по поводу которого ежедневно принимает эутирокс по 100 мг.

Один больной страдал компенсированным сахарным диабетом I типа.

У одного пациента с хроническим гепатитом C генотипа Ib и фиброзом Ғ2 при проведении эзофагогастроскопии выявлен синдром Мэллори-Вейса (разрывы слизистой оболочки пищевода и желудка с эпизодами рвоты с кровью в виде кофейной гущи).

За пол-года до начала ПВТ 1 пациент, инфицированный вирусом гепатита C генотипа Ib, перенёс операцию по поводу вентральной грыжи, после которой развился стойкий свищ послеоперационной раны на передней брюшной стенке, а в показателях общего анализа крови выявлена анемия (гемоглобин - 80-85 г/л, эритроциты - 3,7 X 10ɪ²/л, лейкоциты - 6,7 х 10⁹/л).

Пациентам выполняли ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эластогра- фию печени с помощью аппарата "Фиброскан". По Metavir стадию фиброза имели: FO - 2, Fl - 2, Ғ2 - 5,F3 - 2,F4 - 3 пациента. Обследование больных включало определение спектра антител к HCV методом иммуноферментного анализа, функциональные пробы печени, общий анализ крови, ПЦР детекция PHK ВГС и ДНК ВГВ в качественном и количественном методах; генотипирование PHK ВГС. Ни один из пациентов не получал ранее лечения интерфероном как монотерапию, так и в сочетании с рибавирином. Мониторинг вышеуказанных показателей проводился на сроках от начала терапии, на 4-й, 12-й, 24-й, 48-й неделях терапии, а также через 24 недели после окончания лечения. Статистическую обработку данных проводили с использованием MSExcel-2007.

В табл. 1 приведены основные характеристики больных с HCV-инфеĸцией в начальном периоде лечения лейкоцитарным ɑ-интерферо- ном плюс рибавирин. Среди пациентов мужчин было 4, женщин - 6. Возраст больных колебался от 26 до 58 лет (средний возраст - 44,6±8,4). Длительность инфицирования колебалась от 6 до <30 лет. Вирусная нагрузка ВГС PHK xlθ⁶ копий/мл составила -2,1±1,8.

Таблица 1

Основные характеристики больных ХГС

Примечание: Среднее значение ± стандартное отклонение.

График лечения:

Лейкоцитарный альфа интерферон: 3 или 6 млн. ед., 3 раза в неделю плюс рибавирин 15 мг/кг/сут.

Длительность терапии: 24 недели при 2 и 3 генотипе HCV, 48 недель при Ib генотипе HCV При ХВГВ применяли лейкоцитарный альфа интерферон: 3 или 6 млн. ед. 3 раза в неделю в течение 48 недель.

Результаты и их обсуждение

Больные хроническим гепатитом. C (n=10).

В процессе лечения альфафероном у больных отмечено уменьшение активности АЛТ (с 77,8±32,8 ед./л до 32,2±22,2 ед./л). У 5 больных с ХГС через 1 мес. (БВО) и у остальных 5 больных через 3 мес. (PBO) ПВТ и непосредственно после завершения ПВТ вирусы в крови не определялись (HBO). Устойчивый вирусологический ответ (УВО) выявлен у 7 пациентов. Через 24 недели после завершения лечения в крови у 3-х больных вновь обнаружены вирусы. Двое из них были инфицированы вирусом гепатита C генотипа Ib, имели длительную продолжительность болезни, высокую вирусную нагрузку перед лечением, которые оказали дополнительное отрицательное влияние на эффективность ПВТ. У третьего пациента с низкой вероятностью положительного результата, в частности в связи с ожирением, через 6 мес. после завершения ПВТ вновь выявлена виремия.

Ни в одном случае не возникла необходимость в досрочном прекращении лечения или в уменьшении дозы альфаферона у больных гепатитом С.

Больные хроническим гепатитом В (∏=4).

У 3-х пациентов с XTB вирусная нагрузка снизилась до 30 раз на 6-9-м мес. На 48-й неделе ПВТ вирусы в периферической крови не обнаруживались. Однако через 24 недели после завершения терапии у них отмечались рецидивы заболевания. По мнению авторов [8, 9], добиться полной эрадикации HBV невозможно в связи с тем, что вирус переходит в фазу интеграции, при котором DNAHBV встраивается в геном хозяина и, возможно, продолжение продукции HBsAg или же происходит переход гепатита В в вариант оккультного гепатита с присутствием ковалентно замкнутой кольцевидной ДНК (cccDNA). Один пациент с XTB прекратил лечение на 28-й неделе ПВТ из-за усиления постоянных болей в правом подреберье и ухудшения самочувствия.

В ходе ПВТ у наблюдаемых пациентов доминировал стойкий астеновегетативный синдром и отмечены признаки контролируемой депрессии, снижение массы тела от 6 до 12 кг. Не было локальных реакций в месте инъекций препарата.

Результаты исследований свидетельствуют о незначительном влиянии альфаферона на снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитовв периферической крови. Выявленная до лечения лейкопения/нейтропения и тромбопения существенно не изменились в процессе терапии альфафероном (табл. 2).

Как видно, при достижении вирусологического ответа у больных зафиксирован рост числа лейкоцитов/нейтрофилов и тромбоцитов в периферической крови. Для иллюстрации приводим историю болезни.

Больная M., 26 лет, диагноз "вирусный гепатит С, генотип 3 ab, вирусная нагрузка - 8,9 X IO⁵ копий/мл, хронический рефлюкс-эзофагит, хронический рефлюкс-гастрит, поверх-

Таблица 2

Действие альфаферона на лейкопению/нейтро- пению и тромбоцитопению, имевшие место до лечения

Тромбоциты X 1O⁶Zn

ностный бульбит, хронический холецистит, хронический пиелонефрит, диффузный зоб I степени, гипотиреоз, посттравматическая энцефалопатия. F0".

ИФА: anti - HCV total - 2.53/0.2; core - 1.23/0.2; NS3, NS4, NS5 - 1.77/0.2.

До начала ПВТ: жалобы на ощущение горечи во рту, чувство тяжести в правом подреберье и в эпигастральной области после приёма пищи, вздутие живота, склонность к запору, на чувство давления в области шеи, утомляемость, сонливость днём, сухость кожных покровов, общее недомогание, ноющие боли в суставах. За 1 мес. до лечения (18.07.2012) уровень тиреотропного гормона (TTT- 12,0 mIU∕L, норма - 0,4-4,0) превышал верхнюю границу нормы в 3 раза, что явилось показанием для назначения альфаферона. Начало ПВТ: 18.07.2012 г., завершение: 18.01.2013 г.

Как видно из приведенных данных (табл. 3, 4), умеренное снижение уровня гемоглобина отмечено в течение первых 12 недель ПВТ, с восстановлением её в последующие сроки наблюдения. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов происходило в течение первых 8 недель ПВТ. Количество тромбоцитов в процессе ПВТ оставалось без изменений. Уровень гормонов щитовидной железы в динамике ПВТ альфафероном не отличался от нормальных показателей. Переносимость препарата была довольно хорошей в течение всего периода лечения. Больная жаловалась на гриппоподобные симптомы, которые проявлялись в первые 4 недели лечения. У неё достигнут стойкий вирусологический ответ.

Выводы

1. Несмотря на ограниченность исследований (10 пациентов), лечение альфафероном в комбинации с рибавирином у больных с гепатитом C представляется безопасным терапевтическим методом. Ответ на терапию альфафероном был достигнут у 70 % пациентов гепатитом С.
2. Альфаферон, применяемый пациентами с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и нейтропенией, не усугублял имеющиеся гематологические нарушения.

Таким образом, можно считать, что альфаферон является приемлемой альтернативой pegIFN-α в лечении сложных категорий больных хроническим гепатитом C и В.

ЛИТЕРАТУРА

1. Simon D. М. et al. Treatment of chronic hepatitis C with interferon alfa-3n: a multicenter, randomized, open-label trial // Hepatol. - 1997. - V. 25. - P. 445-448.
2. Bnmo R, Brunetti E., Maffezzini E., Debiaggi M., Sacchi R., Zara F. et al. Daily dose interferon for chronic hepatitis C: a prospective randomized study // Hepatology. - 1998:28; 4(2):572A. abstr,1637
3. Tripi S. et al. Leukocyte interferon-alpha for patients with chronic hepatitis C intolerant to other alpha-interferons // Biodrugs. - 2003. - V. 17. - P. 201-205.
4. Альфаферон хорошо переносится больными с аутоиммунным тиреоидитом, не вызывая дисфункцию щитовидной железы, при условии достижения эутиреоза до начала ПВТ.
5. При монотерапии альфафероном гепатита В достигается вирусологическая ремиссия на фоне поддерживающей терапии.
6. Nomura H. et al. Short-term interferon-alpha therapy for acute hepatitis C: a randomized controlled trial // Hepatol. - 2004. - V. 39. - P. 1213-1219.
7. Dibovska D., Haiota W. Interferon-alpha in clinical practice // "PrzegladEpidemiologiczy. - 2007; 6: 17-22.
8. Lapinsfy T., Dibovska M., Flysyak R. Human leukocyte interferon-alfa (INF-а n3) in treatment the patients with chronic HCV-hepatitis // TwojeZdrowie, 2008.
9. Adinolfi L.E., Durante-Mangoni E., Salzillo M., Marrone A., Tripodi M.-F., Restivo L., Merola A., Zampino R., Ruggiero G. Leukocyte interferon-alpha and ribavirin for treatment of chronic hepatitis C patients intolerant to pegylated-interferon // Intern Emerg Med. - 2009; 4:485-90.
10. Brechot C, Thiers V., Kremsdorfi D., Nalpas B., Pol S., Paterlini-Brechot P. Persistent hepatitis B virus infection in subject without hepatitis B surface antigen: clinically significant or purely "occult"? // Hepatology. - 2001;34:194-203.
11. Raimondo G, Allian JP, Brunetto MR, Buendia MA, Chen DS, Colombo M. et al. Statements from the Taoimina expert meeting on occult hepatitis B virus infection // J. Hepatol. - 2008; 49:652-657.