Вирусные гепатиты представляют серьезную проблему здравоохранения, подлинную угрозу для человечества ввиду их эпидемического распространения и повсеместного выявления так называемых гемоконтактных гепатитов В, С, Д их неманифестных форм (хронического «носительства»), а также тяжелых и фульминантных форм в период обострений и цирротической стадии заболевания.
В мире свыше 400 млн.носителей гепатита С. Хронические гепатиты С нередко заканчиваются развитием цирроза и рака печени. Новые данные, накопившиеся в связи с внедрением молекулярнобиологических методов диагностики, позволили выделить множество генотипов и субтипов вирусов, а также мутантные штаммы, что затруднило подтверждение вирусной этиологии гепатитов с использованием серологических методов исследования.
Проблема хронических вирусных инфекций, в том числе вирусных гепатитов, приобретает особое значение в условиях возникновения эпидемии ВИЧ-инфекции. В настоящее время среди ВИЧ- инфицированных пациентов очень распространен вирусный гепатит С. Сочетание двух коинфекций на фоне антиретровирусной терапии приводит к развитию тяжелых хронических гепатитов и цирроза печени, требующих трансплантации донорской печени. С того момента как антиретровирусная терапия существенно улучшила выживаемость больных ВИЧ, терминальные стадии печеночной недостаточности стали основным угрожающим их жизни состоянием. Актуальным является адекватное ведение пациентов с коинфекцией: ВИЧ/ВГС.
Вирусный гепатит С и ВИЧ-инфекция.
До появления высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) поздние осложнения хрониче-ЗДОРОВЬЕ для всех: хронические заболевания. проблемы. решения ских заболеваний печени, обусловленные ВГС-инфекцией, встречались редко, поскольку больные умирали от последствий вызванного ВИЧ тяжелого иммунодефицита. Внедрение ВААРТ позволило значительно снизить заболеваемость и смертность среди ВИЧ-инфицированных пациентов, в результате чего в настоящее время на первый план выходят осложнения заболеваний печени, связанных с хронической ВГС-инфекцией. Теперь терминальная стадия заболевания печени (ТСЗП) стала ведущей причиной смерти ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитами В и С.
Распространенность ВГС-инфекции среди ВИЧ-инфицированных лиц в Европейском регионе ВОЗ составляет в среднем 40%, а городах достигает 50-90%. Распространенность антител к ВГС сильно колеблется в разных группах риска передачи ВИЧ: среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ) она составляет 7-8%, среди больных гемофилией – 60-70%, а среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) – 80-90%.
Основные пути передачи ВГС – парентеральный и вертикальный (от матери ребенку); половым путем вирус передается редко. Хотя при половых контактах в моногамных парах передача ВГС происходит реже, чем в 1% случаев, все чаще сообщают о заражении этой инфекцией МСМ. Частота передачи при бытовых контактах составляет, в среднем, 4% (0-11%). Среди других факторов риска – татуировка и случайные уколы загрязненными кровью иглами при медицинских манипуляциях.
Взаимное влияние ВИЧ- и ВГС-инфекции.
Влияние ВИЧ-инфекции на прогрессирование ВГС-инфекции.
У пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС фиброз прогрессирует быстрее, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС, даже с учетом таких факторов, как возраст, пол и употребление алкоголя. У людей с коинфекцией ВИЧ/ВГС могут наблюдаться качественные и/или количественные нарушения иммунного ответа на ВГС. ВИЧ-инфекция ускоряет прогрессирование связанного с ВГС-инфекцией поражения печени, особенно у пациентов с выраженным иммунодефицитом, поскольку способствует повышению:
- концентрации ВГС в крови (в 2-8 раз), что значительно снижает частоту спонтанного выздоровления при остром гепатите;
- риска передачи ВГС от матери ребенку (в среднем, с 6 до 20%), а также половым путем (с 0 до 3%);
- частоты развития фиброза печени (в 2-5 раз), цирроза, печеночной недостаточности, гепатокле- точной карциномы (ГКК), а также связанной с этими заболеваниями смертности.
Спонтаннаяэлиминация ВГС гораздореже наблюдается приостром гепатите Су ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у лиц с нормальным иммунитетом. Поскольку в острой фазе ВГС-инфекции РНК ВГС может временно не определяться, элиминация вируса должна быть подтверждена путем не менее чем двукратного (с интервалом 6 месяцев) определения вирусной РНК с помощью чувствительного метода.
У пациентов с тяжелым иммунодефицитом серологическое исследование при хронической ВГС- инфекции иногда дает ложноотрицательный результат. В связи с этим в группах с высоким риском заражения (например, ПИН и МСМ), а также при тяжелом иммунодефиците и необъяснимом подъеме активности АлАТ, необходимо определять РНК ВГС несмотря на отрицательный результат серологического исследования на гепатит С.
Влияние ВГС-инфекции на прогрессирование ВИЧ-инфекции.
ВГС-инфекция практически не влияет на ни на эффективность АРТ, ни на иммунологические, вирусологические и клинические проявления прогрессирования ВИЧ-инфекции. Однако при одновременном заражении несколькими генотипами ВГС такое влияние возможно. Однако у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С повышается риск поражения печени, смертность от заболеваний печени и риск гепа- тотоксического действия антиретровирусных препаратов (АРВП).
Если до начала лечения концентрация РНК ВГС высокая [пороговое значение (cut-off) обычно 800 000 МЕ/мл], устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигается реже. УВО может достигать 60% после 48 недель лечения пегилированными интерферонами (ПЕГ-ИНФ) и рибавирином у пациентов, инфицированных генотипами ВГС, не относящимся к 1 и 4, либо генотипом 1 при концентрации РНК ВГС ≤800 000 МЕ/мл. В то же время при инфицировании генотипом 1 при концентрации РНК ВГС >800 000 МЕ/ мл этот показатель составляет лишь 18%.
Важно учитывать, что у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС уровень вирусной нагрузки ВГС, в среднем, в 5-10 раз выше, чем у пациентов, инфицированных только ВГС. Этим также может объясняться более высокая частота передачи ВГС новорожденным от матерей с коинфекцией ВИЧ/ВГС.
Биопсия печени – стандартная методика, которая используется для определения тяжести заболевания печени. Это исследование особенно важно для пациентов, у которых предположительно невелика вероятность достижения УВО (генотип 1 и высокая вирусная нагрузка) или повышен риск побочных эффектов.
Разработаны неинвазивные методы оценки фиброза печени, основанные на определении сывороточных маркеров (например FibroTest™), либо на процедурах визуализации (например FibroScan™). Недавно появились замещающие биопсию неинвазивные методы, которые могут использоваться и у пациентов с коинфекцией. Среди них – набор биохимических анализов для определения выраженности воспаленияЗДОРОВЬЕ для всех: хронические заболевания. проблемы. решения и фиброза печени (например, определение индекса Форнса, одобренное недавно для обследования пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС), и ультразвуковая эластография печени, позволяющая оценить тяжесть фиброза.
Ситуации, не требующие проведения биопсии. Первая Европейская согласительная конференция по лечению гепатита у пациентов с ВИЧ-инфекцией не считает биопсию необходимой, если уже имеются показания для проведения лечения. Начинать лечение без биопсии и без оценки тяжести гепатита другими методами рекомендуется в следующих случаях: инфекция вызвана генотипами ВГС 2 или 3; инфекция вызвана генотипом 1 ВГС при низкой вирусной нагрузке; веских противопоказаний нет, а пациент хочет лечиться. В таких случаях частота УВО составляет 40-60%.
Учитывая недостатки биопсии и более быстрое прогрессирование фиброза при гепатите С у ВИЧ- инфицированных, лечение следует предлагать также в тех случаях, когда пациент отказывается от биопсии или нет возможности ее провести.
- Приняв решение о начале лечения гепатита С, определяют: уровень тиреотропного гормона (ТТГ);
- количество антител к пероксидазе, гладким мышцам, микросомальным антигенам печени и почек (анти-LKMI) а также антинуклеарных антител;
- уровень креатинина в сыворотке;
- уровень белка в моче;
- уровень глюкозы в плазме;
- уровень ферритина в сыворотке.
- Регистрируется ЭКГ (для выявления ишемической болезни сердца, которая при вызванной лечением анемии может перейти в декомпенсированную форму).
- Проводят тест на беременность.
Решение о начале лечения принимают, главным образом, на основании определения генотипа и концентрации ВГС. Биопсию печени проводят только при выявлении у пациента ВГС генотипа 1, высокой вирусной нагрузке и низкой эффективности лечения ПЕГ-ИНФ и рибавирином.
При генотипе 1 и низкой вирусной нагрузке РНК ВГС (≤800 000 МЕ/мл) рекомендуется лечение без биопсии печени. При высокой концентрации РНК ВГС (>800 000 МЕ/мл) рекомендуется провести биопсию, чтобы оценить выраженность фиброза и выявить пациентов с тяжелым поражением печени. При выраженном фиброзе (стадии F2-F4) лечение начинают немедленно. При легком фиброзе (стадии F0-F1) лечение можно отложить, поскольку вероятность достижения УВО невелика.
Дальнейшее лечение зависит от результатов количественного определения РНК ВГС через 12 недель, а затем качественного определения через 24 и 48 недель. Если через 12 недель после лечения концентрация РНК ВГС снизилась менее чем на 2 log, лечение прекращают, поскольку вероятность успеха, независимо от генотипа вируса не превышает 1-2%; в противном случае лечение продолжают. Через 24 недели после начала лечения дополнительно проводят качественное определение РНК ВГС; при неопределяемом уровне ВГС лечение прекращают; у остальных пациентов лечение продолжают до 48 недель, после чего повторяют качественное определение РНК для оценки его эффективности. Отрицательный результат РНК ВГС через 72 недели от начала лечения свидетельствует о достижении УВО.
Ведение пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ.
По результатам клинического и лабораторного обследования пациентов можно разделить на следующие четыре категории:
- лечение гепатита С или ВИЧ-инфекции не требуется;
- нужно лечить только гепатит С;
- нужно лечить только ВИЧ-инфекцию;
- нужно лечить оба заболевания.
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ, которые не нуждаются в лечении. Пациенты с коинфекцией ВГС/ ВИЧ не нуждаются в лечении ни того, ни другого заболевания при соблюдении следующих условий: число лимфоцитов ⑈⑉4>350/мкл; симптомы ВИЧ-инфекции отсутствуют; имеются антитела к ВГС при отсутствии репликации РНК ВГС.
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ, которые нуждаются в лечении только гепатита С.
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ, которые нуждаются в лечении только гепатита С при соблюдении следующих условий: число лимфоцитов ⑈⑉4>350/мкл; симптомы ВИЧ-инфекции отсутствуют; выявлен хронический гепатит С в стадии обострения. У всех пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ необходимо рассмотреть возможность лечения ВГС-инфекции по двум основным причинам: у ВИЧ-инфицированных пациентов заболевание печени прогрессирует до терминальной стадии быстрее и в более раннем возрасте, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции; а также риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов после начала антиретровирусной терапии выше, чем у пациентов с моноинфекцией ВИЧ.
Показания к лечению гепатита С: генотип ВГС 2 или 3, независимо от концентрации РНК ВГС или гистологических изменений; генотип ВГС 1 при концентрации РНК ВГС ≤800 000 МЕ/мл, независимо от гистологических изменений; генотип ВГС 1 или 4 при концентрации РНК ВГС >800 000 МЕ/мл и умеренном/ЗДОРОВЬЕ для всех: хронические заболевания. проблемы. решения тяжелом фиброзе.
Противопоказания к лечению гепатита С: беременность; заболевания сердца (например, ишемическая болезнь сердца или сердечная недостаточность); психические расстройства в настоящее время или в прошлом; декомпенсированный цирроз печени (класс С по классификации Чайлда-Пью).
Лечение острого гепатита С. Если в течение 3 месяцев от начала болезни не произошло спонтанного исчезновения из крови РНК ВГС, рекомендуется лечение ПЕГ-ИНФ на протяжении 6 месяцев. Применение комбинированной терапии при остром гепатите С в этой группе пациентов пока не изучено.
Лечение хронического гепатита С. Всем пациентам назначают комбинированную терапию с использованием ПЕГ-ИНФ α-2θ (180 мкг 1 раз в неделю) или ПЕГ-ИНФ α-2b (1,5 мкг/кг 1 раз в неделю) и рибавирина.
Доза рибавирина рекомендована следующая:
- для пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ при генотипах 1 или 4 начальная доза составляет 10001200 мг/сутки ежедневно;
- для пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ при генотипах 2 или 3 начальная доза составляет 800 мг/ сутки ежедневно.
Независимо от генотипа ВГС, предполагаемое лечение гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов должно длиться 48 недель. Однако оно может быть прекращено раньше в зависимости от концентрации РНК ВГС после 12-недельной терапии, как при лечении пациентов с нормальным иммунитетом.
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ, которые нуждаются в лечении только ВИЧ-инфекции.
Пациенты, которым требуется лечение только ВИЧ-инфекции, должны удовлетворять хотя бы одному из условий: число лимфоцитов CD4≤350/мкл при наличии симптомов ВИЧ-инфекции или при концентрации РНК ВИЧ >100 000 копий/мл, либо число лимфоцитов CD4≤200/мкл, независимо от наличия симптомов; и есть антитела к ВГС, но репликация РНК ВГС отсутствует, либо при наличии гепатита С имеются противопоказания к его лечению (необходимо учитывать то, что они могут быть временными).
Антиретровирусную терапию у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ начинают в соответствии с современными рекомендациями по лечению пациентов с моноинфекцией ВИЧ. Выбирая схему первого ряда для пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ, следует учитывать следующие моменты:
- приверженность лечению (лучше выбрать схему с приемом препарата 1 раз в сутки); гепатотоксичность ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) (острое поражение печени, как при лечении невирапином);
- лекарственные взаимодействия диданозина и зидовудина с рибавирином, эфавирензом и ПЕГ- ИНФ (возможна тяжелая депрессия);
- заместительная терапия опиоидами (ЗТО): фармакологические взаимодействия между ННИОТ и метадоном или бупренорфином (требуется коррекция доз);
- сопутствующие заболевания, в том числе психические;
- те же факторы, что и при моноинфекции ВИЧ: активность антиретровирусных препаратов, возможность перехода в будущем на другие схемы.
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ, которые нуждаются в лечении как гепатита с, так и вич- инфекции.
При коинфекции существуют следующие критерии лечения обоих заболеваний:
- число лимфоцитов CD4≤350/мкл при наличии симптомов ВИЧ-инфекции или при вирусной нагрузке ВИЧ >100 000 копий/мл, либо число лимфоцитов CD4≤200/мкл, независимо от наличия симптомов;
- острый или хронический гепатит С.
Стратегия начала лечения.
У пациентов с коинфекцией при тяжелом иммунодефиците (число лимфоцитов ^4<200/мкл) лечение гепатита С начинают только после того, как число лимфоцитов CD4 будет повышено с помощью антиретровирусной терапии (АРТ).
Если число лимфоцитов CD4 составляет 200-350/мкл, лучше начинать с лечения гепатита С, чтобы избежать взаимодействия между антиретровирусными препаратами и препаратами, используемыми для лечения гепатита, а также чтобы облегчить соблюдение режима лечения. Через 12 месяцев, после окончания курса лечения гепатита С, начинают АРТ.
Если АРТ необходима или уже начата, нужно удостовериться в стабильности ее проведения на протяжении нескольких месяцев (приверженность лечению, отсутствие побочных эффектов, число лимфоцитов ^4>200/мкл) и только затем приступить к лечению гепатита С. АРТ при этом продолжают, но перед началом приема рибавирина заменяют диданозин, зидовудин или ставудин другими препаратами (абака- вир, тенофовир и т.п.).
В некоторых случаях по просьбе пациента можно прервать АРТ на период лечения гепатита С (но только при условии, что число лимфоцитов CD4 не опускалось ниже 200/мкл). После окончания терапии гепатита С или снижении числа лимфоцитов CD4 до уровня менее 200/мкл обычно возвращаются к первоначальной схеме АРТ.
При исходно низком числе лимфоцитов CD4 (>200/мкл) пациенты хуже переносят лечение гепатитаС, а риск развития оппортунистических инфекций повышен, поскольку терапия ИНФ часто сопровождается уменьшением числа лимфоцитов CD4 в крови, хотя их доля не меняется.
Коррекция дозы антиретровирусных препаратов у пациентов с циррозом.
При циррозе метаболизм антиретровирусных препаратов (АРВП) [ингибиторов протеазы (ИП), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ)], как и большинства других препаратов, метаболизм которых осуществляется в печени, ухудшается.
Из нуклеозидных ингибиторов (НИОТ) обратной транскриптазы только зидовудин и абакавир метаболизируются в печени ферментами, не относящимися к изоферментам цитохрома Р450 (CYP). Следовательно, при декомпенсированном циррозе печени нужно снижать дозы ИП, ННИОТ, зидовудина и абака- вира во избежание риска накопления препаратов.
Взаимодействие между антиретровирусными препаратами и препаратами для лечения гепатита С.
Необходимо помнить о возможных взаимодействиях между АРВП и препаратами для лечения гепатита С. Поскольку именно такими взаимодействиями отчасти объясняется высокая частота побочных эффектов при одновременном лечении обоих заболеваний.
Рибавирин конкурирует за фосфорилирование с аналогами тимидина и цитозина, например, зидовудином и ставудином. Однако в контролируемых испытаниях рибавирин не влиял на эффективность комбинированной АРТ. Рибавирин повышает уровень фосфорилирования диданозина, что может объяснять некоторые побочные эффекты, возникающие при одновременном приеме этих препаратов. Препараты ИНФ обладают умеренным антиретровирусным действием, возможно, компенсирующим отрицательное влияние рибавирина на эффективность АРТ.
Заключение. В последние годы все большее значение приобретает коинфекция парентеральными гепатитами, особенно вирусом гепатитаС, и ВИЧ-инфекция. С того момента как комбинированная антиретровирусная терапия существенно увеличила выживаемость больных с ВИЧ-инфекцией, терминальные стадии печеночной недостаточности стали основным угрожающим их жизни состоянием.
список литературы
- Антиретровирусная терапия у взрослых и подростков. Рекомендации с позиций общественного здравоохранения. ВОЗ, 2011 – 166 с.
- ВИЧ-медицина. Руководство для врачей под редакцией Н.А.Белякова и А.Г.Рахмановой. СПб, 2010. – 749 с.
- Гепатит С и ВИЧ-инфекция: тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией. Клиническое руководство для Европейского региона ВОЗ, 2010. – 53 с.