Некоторые аспекты развития диабетической нефропатии

Сахарный диабет (СД) – одно из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний, которое характеризуется постепенным развитием микрои макроваскулярных осложнений, ведущих к инвалидности [5, 7].

Диабетическая нефропатия (ДН) – тяжелое и прогностически неблагоприятное осложнение сахарного диабета. Она развивается у примерно третей части больных СД типа 1 и на завершающих стадиях приводит к хронической почечной недостаточности (ХПН) и смерти от уремии [15, 18, 25].

Значимость диабетической нефропатии подтверждается проведением 11 марта 2010 года Всемирного Дня Почки под эгидой Международного Общества Нефрологов (ISN)/ Международной Федерации Почечных Фондов (IFKF) совместно с Международной Федерацией Диабета (IDF), где в который раз привлекалось внимание к проблемам профилактики, своевременного выявления и лечения осложнений ДН [1].

Развитие микрососудистой патологии, которое сопровождается повышением артериального давления, снижением уровня клубочковой фильтрации и развитием воспалительных процессов в почках, обуславливает высокий риск инвалидности и смертности вследствие сердечнососудистых заболеваний [6, 26].

Ранее классификационно ДН разделялась на стадии по П.Г.Моггенсену (1983) и как дополнительная характеристика указывалась степень почечной недостаточности или стадии хронической болезни почек (ХБП). В настоящее время стадии ХБП и ДН не разделяются, при этом ведущей характеристикой ДН является скорость клубочковой фильтрации (СКФ): I – гиперфункция, протеинурии нет (СКФ≥90мл/ мин), II – микроальбуминурия (СКФ – 89-60мл/мин), III – макроальбуминурия, гипертензия (СКФ – 59-30мл/мин), IV – протеинурия, гипертензия (СКФ – 29-15мл/мин), V уменьшение протеинурии, лечение методами заместительной почечной терапии (СКФ<15мл/мин) [18].

В практике современного врача доклиническим признаком развития нефропатии является микроальбуминурия – экскреция альбумина с мочой – от 30 до 300 мг/сут. Клинические признаки ДН проявляются при гибели большого количества нефронов и склерозе 50-75% клубочков, ее проявления начинаются с развития систоло-диастолической гипертензии, которая преимущественно имеет ренин-зависимый механизм [10, 13, 29]. Вследствие вазоконстрикции капиллярной сетки нефрона развивается гиперфильтрация. По мере прогрессирования процесса присоединяются признаки почечной недостаточности. Среди основных показателей, которые свидетельствуют о потере функций почек, следует отметить повышение уровней креатинина, мочевины, калия, снижение скорости клубочковой фильтрации [13, 14].

Морфологическим основанием развития диабетической нефропатии является нефроангиосклероз почечных клубочков, который может быть двух типов: диффузным и узелковым. Чаще развивается диффузный гломерулосклероз, который характеризуется довольно равномерным утолщением базальной мембраны, медленно прогрессирует и довольно поздно приводит к развитию ХПН [4, 10].

Изучив морфологические изменения в почках животных с генетическим дефектом рецепторов инсулина в подоцитах, G.I.Welsh и соавторы обнаружили, что нарушение чувствительности этих клеток к инсулину приводит к изменению работы их цитоскелета, появлению протеинурии и характерных для диабетической нефропатии структурных перестроек в условиях нормогликемии [35].

По мнению ряда авторов патогенез развития ДН комплексный и включает наследственный, метаболический (гипергликемия, гиперлипидемия, гиперурикемия и т.д.), гемодинамический (внутриклубочковая гипертензия, артериальная гипертензия) компоненты, гормональные (гиперинсулинемия, активация локальной почечной ренинангиотензиновой системы и т.д.), иммунные (дисбаланс продукции прои противоспалительных цитокинов, факторов роста и т.д.) нарушения и другое [7, 28].

Среди гипотез, которые объясняют патофизиологические основы развития осложнений при СД, в наше время признание получила гипотеза оксидативного стресса. Суть ее в том, что в условиях хронической гипергликемии резко возрастает уровень генерирования супероксидных радикалов митохондриями клеток, из которых наибольшее количество радикальных продуктов генерируют клетки лейкоцитарного и лимфоцитарного ряда [5, 28, 32].

Супероксидные радикал-анионы митохондриального происхождения рассматриваются как основной фактор в развитии многих патологий, в частности, и СД [5, 33]. Митохондрии содержат, как минимум, девять сайтов, способных при определенных обстоятельствах выступать продуцентами супероксидных радикал-анионов, которые являются посредниками других радикалов кислорода, в частности, гидроксильных радикалов и перекиси водорода [5, 34]. В свою очередь супероксидный радикал-анион имеет полифакторную направленность и определенную тропность к клеткам различных типов, в том числе к ß-клеткам поджелудочной железы, клеткам сосудистого эндотелия и другим, что является предусловием инициации развития СД-1 и его хронических осложнений [34]. Вместе с этим, изучение супероксидного радикал-аниона прицельно именно при сахарном диабете І типа не проводилось в достаточной мере, что вызывает определенный интерес со стороны исследователей.

Индуцированное повышенным уровнем глюкозы развитие оксидативного стресса приводит к нарушениям в системе регуляции активности ферментов матриксных металопротеиназ, ответственных за деградацию межклеточного матрикса как в физиологических условиях, так и при патологических состояниях [5, 10]. При этом матриксные металопротеиназы принимают активное участие в развитии многих осложнений у больных СД, в частности, таких как кардиомиопатия, ретинопатия, нефропатия, образование язв на конечностях и др [15].

Важная роль в патогенезе повреждения почек принадлежит поражению подоцитов, мезангиальных клеток, а также эндотелия микрососудов [4, 27]. Это связано с тем, что почки больше других органов зависят от функционального состояния эндотелия в связи с наличием большого пула эндотелиальных клеток, которые являются инсулиннезависимыми, поэтому в условиях гипергликемии глюкоза беспрепятственно попадает в них, вызывая нарушения их функций вследствие патологических метаболических изменений [31, 35].

Считается, что повышение концентрации глюкозы является пусковым фактором в развитии эндотелиальной дисфункции, что приводит к дисбалансу продукции вазодилатирующих и вазоконстрикторных веществ [15]. К последним относят оксид азота и эндотелин-1 (ЭТ-1) – мощный и длительно действующий на тканевом уровне сосудистый констриктор, концентрация которого в плазме крови повышается при повреждении эндотелиальных клеток (ЭК), что связано с повышением его высвобождения. ЭТ1 повышает периферическое сопротивление сосудов, снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации [14, 15, 16]. По-прежнему не совсем ясен вопрос о первичности сахарного диабета и эндотелиальной дисфункции: является ли дисбаланс вазодилататоров и вазоконстрикторов пусковым моментом ДН, либо повреждение эндотелия развивается в ходе прогрессирования ДН.

Еще одним, не менее важным, медиатором эндотелиальных клеток является оксид азота – NO. Именно за счет сосудорасширяющего эффекта NO, который противодействует констрикторному влиянию ангиотензина-ІІ, поддерживается тонус сосудов в физиологических условиях [16, 23, 28]. Известна взаимосвязь действия оксида азота и инсулина: с одной стороны, активация индуцибельной NO-синтазы (например, в случае влияния стрептозотоцина, воспалительных процессов и т.д.) с чрезмерным выделением оксида азота ведет к токсическому действию на β-клетки островков Лангерганса и их апоптозу, с другой стороны, NO считают посредником действия инсулина на углеводный обмен и сосудистый тонус (с помощью активации систем фосфатидилинозитол-3-киназы и торозинки-назы, а также эндотелиальной NO-синтазы соответственно [19, 20, 34].

NO синтезируется из L-аргинина при участии NO-синтазы (NOS), фермента, имеющего три основных изоформы: две конститутивные ^NOS) – нейрональную (nNOS) и эндотелиальную ^NOS) – и одну индуцибельную (iNOS), с которой и связывают цитотоксическое и патофизиологическое действие NO [2, 23]. Развитие диабетической нефропатии сопровождается нарушением функционирования системы NOS в нейтрофилах – снижением активности сNOS и повышением активности іNOS. Различными исследованиями показано также роль полиморфизма гена еNOS в развитии кардиоваскулярной патологии и прогрессировании нефропатий различного генеза [2, 9].

Работами В.Ф.Сагача и соавторов описано участие синтеза оксида азота и супероксид-аниона в митохондриях сердца крыс при стрептозотоциновом диабете [9, 31]. Показано, что митохондрии сердца животных с диабетом имеют более высокий порог чувствительности к открыванию митохондриальной поры ионами кальция вследствие их высокой способности аккумулировать эти ионы. В индукции митохондриальной поры принимают участие активные формы кислорода и активные формы азота. Индуцированное гипергликемией развитие оксидативного стресса является результатом нарушения функционирования митохондрий вследствие действия активных форм кислорода и азота [33].

При условии одновременного действия оксидативного стресса, истощении запасов АТФ и возрастании внутриклеточной концентрации кальция происходит открывание этой поры, что инициирует развитие апоптоза и некроза клеток, а также нарушение функции соответственного органа, не исключено, что и почек тоже [8, 34]. Изучению вопроса открытия митохондриальной поры при СД посвящено еще не достаточно внимания, что требует дальнейших исследований.

По мнению Н.А. Скробонской и соавторов именно за счет неферментативного гликозилирования белков почечных мембран нарушается структура и функции почек. Гликозилированные белки связываются с свободными аминами белков, липидов и нуклеиновых кислот, изменяя их качество. Этот процесс сопровождается вторичной экспрессией цитокинов, которые привлекают макрофагов и моноцитов, и ведет к развитию локальной воспалительной реакции, накоплению в матриксе гликозилированного альбумина, иммуноглобулинов и иммунных комплексов, которые стимулируют иммунокомпетентные клетки и секрецию цитокинов, что оказывает влияние на пролиферацию матрикса сосудистой стенки и нарушение ее проницаемости [22].

Согласно современной теории прогрессирования ДН иммунная активация и системное воспаление являются маркерами неблагоприятного прогноза и высокого риска развития ХПН [21]. В последнее время исследователи также активно изучают аспекты повреждающего действия на почки провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей-ɑ (ФНОα), интерлейкина-1 (ИЛ-1) и его секреторной формы – ИЛ-1ß, интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-18 (ИЛ-18) [21].

Гиперпродукция провоспалительных цитокинов при сахарном диабете обусловлена широким кругом взаимосвязанных причин, в том числе накоплением в организме конечных продуктов гликозилирования, эндотелиальной дисфункцией, дислипидэмией, оксидативным стрессом и ожирением, ускорением активации альдозоредуктази [17, 25]. Серия исследований свидетельствует о том, что инсулин подавляет выработку реактивных форм кислорода, провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ лейкоцитами, что позволяет предположить наличие прямой связи между инсулинорезистентностью и воспалением [17, 24]. Кроме системного воспаления, существенную роль играет локальное образование провоспалительных цитокинов в ткани почек, которое стимулируется ангиотензином-ІІ и альдостероном через систему белка NF-kB [24, 26].

Тесную связь с воспалением имеют пролиферативные и фибротические процессы в почках. Центральную роль в их регуляции играет трансформирующий фактор роста-ß (ТФР-ß). Под действием этого и некоторых других факторов роста происходит перестройка матрикса клубочков: индуцируется синтез коллагенов І, ІІІ, IV, TV типов, фибронектина, остеопонтина, тенасцина, ламинина, подавляется образование гепарансульфат-содержащих протеогликанов, уменьшается активность металлопротеиназ, которые обеспечивают деградацию белков внеклеточного матрикса [17]. Увеличение содержания в ткани почек ТФР-ß при диабетической нефропатии обусловлено влиянием повышенной концентрации глюкозы на экспрессию мезангиальными клетками тромбоспондина-1, активатора ТФРβ [11, 30].

Ряд исследований посвящен одному из ранних проявлений ДН, которым является увеличение объема мезангиального матрикса и утолщение базальной мембраны (БМ). Эти изменения тесно связаны с нарушениями метаболизма коллагена. Иммуногистохимические исследования выявили изменения содержания коллагена различных типов в почках при СД, при этом наибольшее внимание уделяют коллагену IV типа [3]. У животных с экспериментальным СД и у пациентов с СД установлено накопление данного типа коллагена в БМ, мезангиальном матриксе клубочков, а также в канальцах и интерстиции почек. Кроме того, при выраженной ДН обнаружено накопление коллагена ІІІ типа в мезангии клубочков, в то время как в нормальных почках этот тип коллагена присутствовал только в интерстиции [3, 7]. Рядом работ показано, что в местах формирования узелкового гломерулосклероза происходит аккумуляция коллагена IV типа. Таким образом, формирование диабетического гломерулосклероза неразрывно связано с изменениями метаболизма коллагена и его аккумуляцией в почках. Одним из механизмов активации синтеза коллагена может быть индуцированное гипергликемией неферментативное гликирование белков. Медиаторами же эффекта гипергликемии и продуктов гликации выступают протеинкиназа С и факторы роста [3].

В последние годы появились данные о том, что нарушения липидного обмена также могут сопутствовать прогрессированию поражению почек у больных СД. Изучение патогенеза ДН на моделях животных показали, что гиперхолестеринемия ускоряет прогрессирование заболеваний почек, а разные модели гиперлипидемий могут быть связанными с гломерулосклерозом и прогрессирующим поражением почек [12, 31]. У больных СД наличие протеинурии ассоциированно с изменениями уровня аполипопротеинов в крови. Аполипопротеины А и В являются белковыми компонентами липопротеинов и хиломикронов. Аполипопротеин А1 (апоА1) является основным белковым компонентов транспортной формы липопротеинов высокой плотности. Считается, что уровень апоА1 – это независимая детерминанта развития атеросклероза при СД 2 типа [12, 31].

Аполипопротеин В – основной белковый компонент транспортной формы липопротеинов низкой плотности, являясь причиной накопления холестерина в стенках кровеносных сосудов ведет к развитию атеросклероза. Исследованиями О.В.Малиновской и соавторов показано, что у больных с СД 1 типа и протеинурией выявлено достоверное снижение уровня апоА1. У пациентов с СД 2 типа отмечается снижение уровня апоА1 и повышение уровня апоВ, эти изменения наиболее выражены у больных с протеинурией [31].

Таким образом, ДН прогрессирует постепенно, проходя в своем развитии ряд патогенетических стадий, причем ранние проявления поражений почек протекают бессимптомно, субклинически и требуют применения специальных диагностических подходов для выявления. Несмотря на то, что на сегодняшний день ведущие роли гормональных, метаболических, оксидантных и морфологических нарушений при СД определены, изучение этих процессов при развитии ДН и, в последующем, ХПН требует дальнейших исследований.

Особенно актуальными остаются вопросы ранней диагностики, определения ранних маркеров повреждения почечной ткани на доклиническом этапе развития ДН, а также выявление критериев, которые помогут в прогнозировании темпов развития склеротических изменений в почках при сахарном диабете. Остается невыясненным вопрос о первичном инициирующем звене развития патологии почек при СД, ведь современные методы лечения ДН существенно улучшают прогноз пациентов, однако не всегда предотвращают развитие и прогрессирование нефропатии.

ЛиТераТУра

1. Аткинс Роберт С. Диабетическая почка: действуй сейчас или заплатишь потом / Роберт С. Аткинс, Пауль Циммет // Нефрология и диализ. – 2009. – Т.11, № 4. – С.272-275.
2. Баринов Э.Ф. Функциональное состояние различных сегментов нефронов при диабетической нефропатии у крыс с различной резервной мощностью eNOS / Э.Ф.Баринов, Х.В.Григорян// Вестник неотложной и восстановительной медицины. – 2008. – Т.9, № 1. – С.103-106.
3. Бондарь И.А. Изменения метаболизма коллагена при диабетической нефропатии./ И.А.Бондарь, В.В.Климонтов // Проблемы эндокринологии. – 2005. – Т.51, № 2. – С.23-28.
4. Бондарь И.А. Роль дисфункций клубочковых клеток в развитии диабетической нефропатии / И.А.Бондарь, В.В.Климонтов // Проблемы эндокринологии. – 2006. – Т.52, № 4. – С.45-48.
5. Бурлака А.П. Молекулярні механізми розвитку дíабетичноï мİкроангİопатİï /А.П.Бурлака, І.І.Ганусевич, С.П.Сидорик та ін.. // Ендокринологія. – 2012. – Т.17, №1. – С. 52-60.
6. Горбенко Н.І. Вплив таурин-вмісного препарату «Кратал» нарозвиток дíабетичноï нефропатíï в щурів /Н.І. Горбенко, Т.С. Звягіна, А.С. Шаламай // Фармакологія та лікарська токсикологія. – 2012. №1 (26). – С. 34-39.
7. Дудар І.О. Механізми розвитку та прогресування дíабетичноï нефропатíï/Ì.О.Дудар, О.М.Лобо∂а, В.В.Алексеева // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2010. № 9-10. – С.46-50.
8. Коркач Ю.П. NO-залежні шляхи реалíзацíï протекторноï дɪï екдистерону на серце та судини при стрептозотоциніндукованому діабеті у щурів / Ю.П.Коркач, А.В.Коцюрба, О.Д.Присяжна, Л.Д.Могильницька, В.Ф.Сагач // Фізіологічний журнал. – 2007. – Т. 53, № 3. – С. 3-8.
9. Коркач Ю.П. Участь синтезу оксиду азоту та супероксиданіона в механізмі протекторноï дɪï екдистерону в мітохондріях серця щурів при стрептозотоциніндукованому діабеті / Ю.П.Коркач, О.В.Рудик, А.В.Коцюрба, О.Д.Присяжна, В.Ф.Сагач // Фізіологічний журнал. – 2007. – Т. 53, № 5. – С. 22-28.
10. Лизогуб В.Г. Діабетична нефропатія: механізми розвитку, основні аспекти профілактики /В.Г.Лизогуб, Н.С.Полюх //Ліки. 2006. №1-2. – С.15-17.
11. Макеева Н.І. Трансформуючий фактор росту бета 1 у патогенезі діабетичного ураження нироку дітей /Н.І.Макеева // Ліки Украïни. – 2009. № 6. – С.68-70.
12. Малиновська О.В. Рівень аполİпротеïнİв у сироватці крові у хворих з різними стадіями дíабетичноï нефропатíï / О.В.Малиновська, Б.М.Маньковський // Украïнський журнал нефрологíï та діалізу. 2009. № 3. С.17-20.
13. Михальчук (Феофанова) Л.М. Діабетична нефропатія: погляд на проблему /Л.М.Михальчук (Феофанова), А.С.Сфíмов // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2009. № 3. С.75-81.
14. Никула Т.Д. Фактори ризику прогресування дíабетичноï нефропатíï/ Т.Д.Никула, В.О.Мойсеенко, О.М.Кармазіна та ін.. // Актуальні проблеми нефрологíï. 2001. Т. 6. С. 78-81.
15. Перерва Л.А. Роль вазоактивних факторів ендотелію у виникненні та прогресуванні дíабетичноï нефропатíï / Л.А.Перерва // Міжнародний ендокринологічний журнал. 2008. № 3. С.37-41.
16. Пхакадзе О.Г. Вміст оксиду азоту і ендотеліну-1 у плазмі крові хворих на цукровий діабет 1 типу з різними стадіями дíабетичноï нефропатíï / О.Г.Пхакадзе //Ендокринологія. 2008. -Т.13, № 2. С.220-225.
17. Пчелин И.Ю. Роль системного и локального воспаления в развитии диабетической нефропатии / И.Пчелин, А.Шишкин, О.Лаптева // Нефрология. 2011. Т.15, № 4. С.21-26.
18. Ребров Б.А. Поражение почек при сахарном диабете / Б.А.Ребров //Міжнародний ендокринологічний журнал. 2011. № 2. С.51-55.
19. Сагач В.Ф. Пригнічення оксидативного та нітрозативного стресу як механізм кардіовазо протекторноï дɪï екдистерону за умов експериментального цукрового діабету І типу / В.Ф.Сагач, Ю.П.Коркач, А.В.Коцюрба, О.Д.Присяжна // Фізіологічний журнал. 2008. Т. 54, № 5. С. 46-54.
20. Сагач В.Ф. Вплив L-аргініну на функціональну активність ендотелію за умов експериментального цукрового діабету / В.Ф. Сагач, О.Д.Присяжна, М.М.Ткаченко, А.В.Коцюрба // Фізіологічний журнал. 2005. Т. 51, № 2. С.3-7.
21. Семенових П.С. Особливості секрецíï інтерлейкіну 1 бета у хворих на діабетичну нефропатію / П.С.Семенових // Украïнський терапевтичний журнал. 2007. № 3. С.56-59.
22. Скробонська Н.А. Діабетична нефропатія: деякі нетрадиційні фактори патогенезу, основні напрямки діагностики талікування (оглядлітературитавласнідані)/Н.А.Скробонська, Т.С.Цимбал // Сімейна медицина. 2011. № 4. С.18-22.
23. Щербань Т.Д. Активність NO-синтаз і агрегація нейтрофілів у хворих на діабетичну нефропатію / Т.Д.Щербань // Експериментальна і клінічна медицина. 2011. № 3. С.96-99.
24. Dandona P. Anti-inflammatory and antiatherogenic effects of insulin / P.Dandona, A.Chaudhuri // Insulin. 2006. №1. P.11-17.
25. D'Elia J.A. Manifestation of renal disease in obesity: pathophysiology of obesity related dysfunction of the kidney / J.A. D'Elia, B. Roshan, M. Maski, L.A. Weinrauch // Int J Nephrol Renovasc Dis. 2009. № 2. Р. 39-49.
26. Garcia C. Diabetes and inflammation: Fundamental aspects and clinical implications / C.Garcia, B.Feve, P.Ferre et al. // Diabetes Metab. 2010. 36. P.327-338.
27. Gnudi L. Podocytes and the struggle against glucose toxicity: new targets for treatment? / L. Gnudi // Metabolism. 2012. № 61(8). Р. 1051-1054.
28. Hakim F.A. Role of oxidative stress in diabetic kidney disease / F.A. Hakim, A. Pflueger // Med Sci Monit. 2010. № 16(2). Р. 37-48.
29. Miyata T. Diabetic nephropathy: a disorder of oxygen metabolism? / T. Miyata, C.Y. de Strihou // Nat Rev Nephrol. 2010. № 6(2). Р.83-95.
30. Navarro-Gonzales J.F. Tumor necrosis factor-α as a target for diabetic nephropathy / J.F. Navarro-Gonzales, A. Jarque, M.Muros et al. // Cytokine Growth Factor Rev. 2009. №20. P.165-173.
31. Patel S.P. Insulin status-dependent alterations in lipid/phospholipid composition of rat kidney microsomes and mitochondria / S.P. Patel, S.S. Katyare // Lipids. 2006. №41(9). Р. 819-825.
32. Plotnikov E.Y. Myoglobin causes oxidative stress, increase of NO production and dysfunction of kidney's mitochondria / E.Y. Plotnikov, Chupyrkina A.A., Pevzner I.B. et al. // Biochim. Biophys. Acta – 2009. №8(1792). P. 796-803.
33. Putt D.A. Adaptive changes in renal mitochondrial redox status in diabetic nephropathy / D.A. Putt, Q. Zhong, L.H. Lash // Toxicol Appl Pharmacol. 2012. № 258(2). Р. 188-198.
34. Small D.M. Oxidative stress, anti-oxidant therapies and chronic kidney disease / D.M. Small, J.S. Coombes, N. Bennett, D.W. Johnson, G.C. Gobe // Nephrology (Carlton). 2012. № 17(4). Р. 311-321.
35. Welsh G.I. Insulin Signaling to Glomerular Podocyte Is Critical for Normal Kidney Function / G.I.Welsh, L.J.Hale, V.Eremina et al. // Metabolism. 2010. №12. P. 329-340.