Малый для гестационного возраста плод - современный взгляд на проблему(Литературный обзор)

Аннотация

В данной статье отражены: определение, частота встречаемость, факторы риска развития МГВП, клиническая классификация, патогенез, клинические и диагностические критерий, тактика ведениея беременности и родов при МГВП, данные о профилактических мероприятиях.

Ключевые слолва: беременность, малый для гестационного возраста плод, профилактика малый для гестационного возраста плода.

Определение. Задержка развития плода - совокупность нарушений морфологического и функционального состояний плода вследствие изменений обменных процессов в фетоплацентарной системе [1].

Согласно клинического протокола Министерства здравоохранения Республики Казахстан № 10 от «04» июля 2014 года «Внутриутробная задержка развития плода (ЗВУР, ВЗРП, СЗРП) - патологическое состояние, являющееся подгруппой МГВП (30-50%), при котором плод не достигает антропометрической или предполагаемой массы тела к конкретному гестационному возрасту (вес плода менее 10-ой процентили)». МГВП характеризуется высоким уровнем заболеваемости и смертности новорожденных [2].

Частота. Частота СЗРП варьирует от 3 до 17 %, перинатальные потери составляют 15 %о среди доношенных и 104,4 %о среди недоношенных новорожденных[3,4].

Клиническая классификация МГВП.

По времени возникновения:

• ранняя форма: развивается до 20 недель беременности, возникает в период имплантации, раннего эмбриогенеза и плацентации под влиянием разнообразных факторов (генетические, эндокринные, инфекционные и т.д.), действующих на гаметы родителей, зиготу, бластоцисту, формирующуюся плаценту и половой аппарат женщины в целом.
• поздняя форма: наблюдается после 20 недель беременности и развивается под влиянием экзогенных факторов.

По типу развития:

Симметричная форма - пропорциональное уменьшение размеров плода, встречается в 10-30 % случаев. Эта форма развивается в ранние сроки беременности (II триместр). Чаще она связана с наследственными заболеваниями и хромосомными аберрациями (трисомия по 18-й паре хромосом, синдромы Дауна и Тернера), персистирующими инфекционными заболеваниями матери (краснуха, токсоплазмоз, герпес, сифилис, ЦМВИ), аномалиями развития плода (микроцефалия, единственная артерия пуповины, синдром Поттера, врожденные пороки сердца и т.д.), а также с курением, алкоголизмом, недостаточным питанием матери. Диагностика симметричной формы возможна только при знании точного срока беременности или при динамической эхографии [1, 3].

Асимметричная форма - уменьшается только окружность живота плода, размер головки и размер трубчатых костей в норме (встречается чаще). Эта форма составляет 70 - 90% от СЗРП. Ведущим патогенетическим фактором является плацентарная недостаточность на фоне нарушения маточно-плацентарного кровообращения с развитием хронической гипоксии плода и метаболических нарушений. Развивается асимметричная форма СЗРП в более поздние сроки (III триместр) и обусловлена заболеваниями матери и осложнениями беременности.

Различные органы вовлекаются в патологический процесс в разной степени, в результате чего развивается асимметрия тела: отставание в развитии живота и груди при нормальных размерах головки плода, так как гемодинамические адаптационные реакции в организме плода в первую очередь предупреждают замедление роста головного мозга. Уменьшение размеров живота связано с уменьшением размеров печени, которые зависят от накопления гликогена.

С учетом зависимости массы тела от срока гестации выделяют 4 группы развития новорожденных [5]:

1. Новорожденные с крупной массой тела. Масса тела при рождении выше средней долженствующей к сроку гестации на 2 а и более или выше 90% центиля (P₉₀).
2. Новорожденные с нормальным физическим развитием. Масса тела при рождении, окружности головы и груди - М± 2s или Р₁₀-Р₉₀.
3. Новорожденные с врожденной (внутриутробной) гипотрофией. Показатели массы тела Р25- Р75 являются средними для данной длины тела ребенка. Р25-Р10 - начальная или легкая гипотрофия, P₁₀-P₃ - отчетливые признаки гипотрофии и ниже P₃ - значительная гипотрофия.
4. Маловесные к гестационному возрасту новорожденные или новорожденные с задержкой внутриутробного развития. Масса тела ниже долженствующей к данному сроку гестации на 2 а и более или ниже10 % центиля (P10) [5].

В соответствии с номенклатурой Международной классификацией болезней 10 пересмотра (МКБ-10) различают следующие расстройства, связанные с замедленным ростом и недостаточностью питания (P05-P08):

• Р05.0 Маловесный для гестационного возраста плод.
• Р05.1 Малый размер плода для гестационного возраста.
• P05.2 Недостаточность питания плода без упоминания о маловесности или малом размере для гестационного возраста.

Факторы риска развития СЗРП:

Степень СЗРП зависит от вида этиологического фактора, срока беременности, в котором он воздействовал на плод, а также длительности его действия [6, 7, 8, 9, 10, 11]. Этиологические факторы, приводящие к СЗРП, условно делят на: материнские, плацентарные, социальнобиологические и наследственные.

Материнские факторы: высокий паритет родов, индуцированная беременность, тяжелые токсикозы первой половины беременности, угроза прерывания беременности в I и II триместрах, преэклампсия, гипертония, пороки сердца, анемия, сахарный диабет I типа, бесконтрольный прием лекарственных препаратов (бета-блокаторов, противосудорожных средств и др.), пренатальные инфекции, антифосфолипидный синдром, недостаточное и несбалансированное питание во время беременности, наличие вредных привычек у матери (курение, употребление алкоголя, наркомания), инфантилизм, а также действие на беременную вибрационных, ультразвуковых, производственных факторов, психических стрессов и т.д. [12, 6, 13, 14, 15, 16, 17].

Плацентарные факторы: недостаточная масса плаценты и ее структурные аномалии (инфаркты, кальциноз, фиброз, гемангиома, тромбозы сосудов, плацентит и др.) [6, 11, 18, 19, 20].

Социально-биологические факторы: низкий социально-экономический уровень жизни, юный возраст беременной, проживание в высокогорной местности, проживание в экологически неблагоприятных районах, доказанное загрязнение окружающей среды поллютантами [12, 6, 21, 22, 23, 16].

Наследственные факторы: материнские и плодовые генотипы. СЗРП рассматривают как одну из характерных черт трисомий по 13, 18, 21-й и другим парам хромосом, трисомию по 22-й паре аутосом, синдром Шерешевского - Тернера (45ХО), триплоидию, добавочные X- или Ү-хромосомы [8, 24, 11].

Патогенез:

Независимо от этиологии, непосредственной причиной формирования задержки роста плода является плацентарная недостаточность (ПН), так как функция плаценты направлена на поддержание полноценного плодово-материнского обмена, включающего не только доставку плоду энергетических веществ и выведение продуктов обмена, но и защиту его от вредных влияний матери и внешней среды [18, 25, 26, 20]. Согласно современным данным, ПН представляет собой клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте, связанными с воздействием на неё экзо- и эндогенных повреждающих факторов [14, 25, 26, 20].

Хотя на развитие и рост плода влияют соматотропный гормон, инсулин, соматомедин С и другие гормональные субстанции, в большей степени развитие СЗРП связано с хронической плацентарной недостаточностью.

А. А. Милованов (1995) в зависимости от того, в каких структурных единицах плаценты первично возникают патологические изменения, выделил 6 основных механизмов патогенеза хронической ПН:

1. недостаточность инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа;
2. реологические нарушения;
3. патологическая незрелость ворсин;
4. нарушения перфузии ворсин;
5. патология плацентарного барьера;
6. эндокринная дисфункция.

Немаловажную роль в патогенезе СЗРП отводят дисфункции эндотелия маточных сосудов и сосудов материнского организма в целом. Плацентарная гипоперфузия при СЗРП имеет двойной генез - недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта в устья спиральных артерий (14-17 неделя беременности) и неполноценная морфофункциональная перестройка спиральных артерий.

Часть спиральных артерий при СЗРП сохраняет свой мышечный слой и способность к спазму в ответ на эндогенные и экзогенные стимулы (нервные сигналы, вазоконстрикторы эндотелиального происхождения), что ведет к плацентарной ишемии в результате плацентарной гипоперфузии с нарушением темпов роста плода [27].

Фетоплацентарная циркуляция происходит преимущественно под контролем вазоактивных соединений, синтезируемых локально эндотелиальными клетками и регулирующих гемодинамические показатели фетоплацентарного кровотока. Основным маркером дисфункции эндотелия служит снижение продукции простациклина, относительное увеличение тромбоксана. Так, в первом и втором триместрах беременности, осложненной плацентарной недостаточностью, коэффициент простациклин/тромбоксан снижен в 2,5-3 раза, к концу беременности он компенсаторно повышается, что создает условия для донашивания беременности [28].

Во втором триместре беременности при СЗРП выявлено снижение уровней оксида азота (NO) и E-селектина - важнейших вазодилататоров в плацентарной системе и повышение эндотелина- 1 - вазоконстриктора эндотелиального происхождения, что приводит к нарушению фетоплацентарного кровотока в результате констрикторной составляющей в нарушенном балансе вазотоников [27, 29, 30]. Стимулятором повышенной экспрессии во время беременности является низкое напряжение кислорода в межворсинчатом пространстве.

Гомоцистеин также является маркером дисфункции эндотелия. При беременности снижается концентрация гомоцистеина в крови. У беременных с плацентарной недостаточностью, СЗРП, антенатальной гибелью плода гипергомоцистеинемия определяется в 22 % случаев [31].

Плацента способна продуцировать большое количество цитокинов - ангиогенных медиаторов межклеточного взаимодействия. Адекватная цитокиновая продукция в плаценте играет роль в становлении этого органа, а ее нарушение приводит к морфофункциональным и метаболическим изменениям, лежащим в основе формирования синдрома плацентарной недостаточности [32]. Одной из первых реакций тканей на действие гипоксии является выработка эритропоэтина - цитокина, увеличивающего эритропоэз [33, 34].

При СЗРП выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов - интерлейкинов: ИЛ- 6, ИЛ-1В, ИЛ-12, фактора некроза опухоли (ФНО-а) и снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [35]. Активация гуморального иммунного ответа при СЗРП отражает развитие хронических воспалительных и аутоиммунных реакций. Изменения баланса цитокинов может вызвать дисфункцию эндотелия [32, 36, 37].

С появлением учения о факторах роста (GF) возникло новое направление в изучении плацентарной недостаточности. GF - клеточные полипептиды, способные стимулировать или тормозить рост тканей. Система GF включает полипептидные ростовые факторы, специфические клеточные рецепторы, связывающие белки, регулирующие количество GF, действующих на клетки- мишени. Основными факторами роста в системе «мать-плацента-плод» являются фактор роста плаценты (PIGF), эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), фактор роста фибробластов (FGF), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF). EGF и IGF стимулируют пролиферацию клеток цитотрофобласта нормальной плаценты. VEGF повышает митотическую активность в клетках эндотелия, стимулирует ангиогенез, отражает нормальный маточно-плацентарный кровоток, оксигенацию плода и коррелирует с развитием плода [37, 38].

Определение GF является самым современным методом оценки состояния плаценты, позволяющим прогнозировать развитие плацентарной недостаточности на ранних сроках беременности.

Таким образом, анализ современной литературы показал, что СЗРП является многофакторным осложнением беременности, развивается в результате нескольких патогенетических вариантов и начинает формироваться задолго до появления клинических признаков страдания плода.

Клинико - диагностические критерии нарушения состояния плода включают в себя жалобы и анамнез: отмечается плохое шевеление плода в данную беременность, в анамнезе наличие данных о потерях беременности, антенатальной гибели плода, задержке развития плода.

Диагностика СЗРП возможна с помощью наружного акушерского исследования (измерение и пальпация) и ультразвукового сканирования. Скрининговым методом диагностики СЗРП служит определение высоты стояния дна матки (ВДМ), отставание которой от гестационного возраста на 1,6-2 и более сантиметра, а также отсутствие прироста в течение 2-3 недель при динамическом наблюдении даёт основание заподозрить задержку роста плода. В норме до 30 недель прирост ВДМ составляет 0,7-1,9 см в неделю, в 30-36 недель - 0,6-1,2 см в неделю, в 36 и более недель - 0,1-0,4 см [13, 25, 39, 40].

Более объективную информацию даёт ультразвуковая фетометрия, которая позволяет установить диагноз, определить форму и степень СЗРП. УЗИ должно проводиться в динамике и интервал между исследованиями должен составлять не менее двух недель.

Правильная диагностика симметричной формы СЗРП возможна при точном знании срока беременности или при динамической эхографии, когда выявляют отставание темпов прироста фетометрических показателей. К ультразвуковым критериям, значимым для выявления СЗРП, относят вычисление отношения окружности головки к окружности живота плода. При симметричной форме значения окружности головки и окружности живота у плода снижены в равной степени, поэтому это отношение имеет относительную диагностическую информативность. В таких случаях используют вычисление отношения длины бедра к окружности живота. Однако, симметричное отставание фетометрических показателей не всегда позволяет с уверенностью установить СЗРП, так как маленькие размеры плода (small for date) могут быть обусловлены конституциональными особенностями родителей, то есть генетически детерминированы [13, 24, 25, 39].

Асимметричная форма характеризуется отставанием размеров туловища (живота) при нормальных размерах головки и бедра и наблюдается у 70-90% беременных с СЗРП. Диагностика асимметричной формы не представляет затруднений при проведении ультразвуковой фетометрии, при этом диагностически значимым является отношение окружности головки к окружности живота плода. При асимметричной форме это отношение превышает гестационные нормы (при физиологическом развитии плода это отношение до 32 нед. превышает 1,0; на 32-34 нед. оно приближается к 1,0; после 34 нед. - ниже 1,0) [13, 25, 39, 41].

При СЗРП, независимо от формы, для определения компенсаторных возможностей плода необходимо оценить его функциональное состояние.

Для диагностики функционального состояния плода используются следующие биофизические методы: определение биофизического профиля плода (БПП), который оценивается как сумма баллов определенных параметров (дыхательные движения, тонус, двигательная активность, реактивность сердечной деятельности плода на нестрессовый тест (НСТ), объем околоплодных вод); проведение модифицированного БПП, сочетающего НСТ с индексом амниотической жидкости; выполнение допплерометрии скорости кровотока в артерии пуповины (отображает состояние микроциркуляции в плодовой части плаценты, сосудистое сопротивление, которое играет основную роль в фетоплацентарной гемодинамике).

Функциональная оценка состояния плода в антенатальном периоде с использованием допплерографии, кардиомониторинга, остается одной из самых сложных задач пренатальной диагностики, от которой зависит постнатальное развитие детей. Лабильность гемодинамических процессов в единой функциональной системе мать-плацента-плод нарушает нормальное течение беременности.

При СЗРП на кардиотокограммах может регистрироваться снижение вариабельности сердечного ритма, НСТ чаще будет ареактивным; БПП будет характеризоваться угнетением двигательной и дыхательной активности, снижением мышечного тонуса.

При допплерометрии возможно нарушение кровотока в артерии пуповины, аорте, средней мозговой артерии, венозном протоке плода. Достаточно часто, при СЗРП определяется снижение индекса амниотической жидкости [25, 42, 26, 43, 44].

Степень СЗРП напрямую связана с метаболическими изменениями у беременных, что позволяет использовать интегральные биохимические маркеры (концентрация лактата, глюкозы, малонового диальдегида, АТФ, антиоксидантная активность крови и др.) в качестве критериев оценки состояния плода [13, 9, 32].

Тактика ведения беременности и родов при СЗРП зависит от этиологии, срока беременности, формы и степени выраженности задержки роста плода и направлена на коррекцию нарушений в системе мать-плацента-плод. Для оценки темпов роста плода и его функционального состояния на фоне проводимой терапии необходимо проводить повторные УЗИ (через 7-14 дней) с допплерометрией кровотока в системе мать-плацента-плод (каждые 3-5 дней), а также кардиомониторное наблюдение (ежедневно) [46, 25, 15, 39, 41, 44].

Беременным с СЗРП I-II степени в зависимости от клинической ситуации и выявленных изменений биохимических показателей рекомендуется проводить индивидуальную патогенетически обоснованную терапию. При неэффективности лечения (отсутствие прироста показателей развития плода в течение 2 нед.) или ухудшении состояния плода (субкомпенсированная форма ПН: систолодиастолическое отношение в средней мозговой артерии плода менее 2,2) необходимо досрочное родоразрешение независимо от срока гестации.

При декомпенсированной форме ПН (СЗРП II и III степени, отсутствие диастолического компонента кровотока и/или ретроградный кровоток в артерии пуповины, выраженные признаки гипоксии плода по данным кардиотокографии) показано досрочное родоразрешение путём операции кесарева сечения [25, 47, 42, 26, 44].

Особое внимание необходимо придавать выхаживанию детей с низкой массой тела. Лечение и выхаживание таких детей требует высокой квалификации врачей и медсестер, обеспечения специализированной помощью, больших финансовых затрат.

Однако опыт экономически развитых стран показывает, что эти затраты не являются напрасными. При условии рождения таких детей и выхаживания их в специализированных перинатальных центрах летальность в первые 7 суток жизни составляет не более 35 %, а 54 % среди выживших не имеют серьезных последствий [46, 5, 11, 25].

В раннем неонатальном периоде у детей, родившихся с СЗРП, выявляются нарушения становления тонических и рефлекторных реакций, а в последующем нередко наблюдаются неврологические нарушения от минимальных мозговых дисфункций до значительных психомоторных и соматических расстройств. Кроме того, новорождённые, родившиеся с гипотрофией, относятся к группе риска по развитию транзиторного гипотиреоза, реализации внутриутробной инфекции (вследствие относительного иммунодефицита). В зрелом возрасте у них достоверно чаще, по сравнению с родившимися без задержки роста плода, наблюдаются сердечнососудистые и неврологические заболевания [23, 49, 50, 44].

Лечебные мероприятия при СЗРП являются не столь эффективными, хотя существуют десятки работ, посвященных различным аспектам терапии. Неэффективность мероприятий обусловлена их несвоевременностью, так как проблема ПН и СЗРП берет свое начало в патологии перестройки сосудистой системы матки в I триместре беременности, формировании плацентарного ложа и плаценты.

Профилактика. Так как в настоящее время высока заболеваемость беременных инфекционными заболеваниями, являющимися одной из причин задержки внутриутробного развития, в целях профилактики внутриутробного инфицирования показаны: оценка иммунного статуса, Т- клеточного иммунитета, определение каскада цитокинов, циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови и слизи цервикального канала, бактериологическое исследование.

Наиболее информативными критериями оценки состояния плода являются: определение сывороточных уровней гормонов фетоплацентарного комплекса (эстриола, прогестерона, в ранние сроки - плацентарного лактогена); иммуноглобулина А (начиная с 34-й недели); циркулирующих иммунных комплексов (с 28-й по 37-ю неделю); вариабельность сердечного ритма (показатель антенатальной кардиотокографии) с 33 недель и ультразвуковая биометрия с 28 недель беременности.

Заключение. Изучение показателей, характеризующих состояние фетоплацентарной системы в динамике (начиная с 16-20 недель), позволяет своевременно диагностировать внутриутробное страдание плода и провести профилактические мероприятия развития синдрома СЗРП.

Выделение на основании комплексного обследования состояния фетоплацентарного комплекса группы беременных высокого риска, рациональное ведение беременности и программирование родов в этой группе позволят снизить развитие синдрома СЗРП более чем в 2 раза [51].

Источники финансирования:

Исследование выполнено в рамках НИР на тему «Инновационные технологии в репродуктивной медицине для снижения репродуктивных потерь, восстановления репродуктивных функций и улучшения качества жизни в ЮКО» (№ государственной регистрации 0212РК01103) курса акушерства и гинекологии кафедры ПМСП Южно-Казахстанская государственная фармацевтическая академия.

Конфликт интересов:

Автор данной статьи подтверждает отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Литература

1. Малевич Ю. К. Фетоплацентарная недостаточность/ Ю. К. Малевич, В. А. Шостак. — Мн.: Беларусь, 2007. — 157 с.
2. RCOG Creen - top Guideline № 31, 2013
3. Савельева Г.М. [и др.]; Плацентарная недостаточность/ под общ. ред. Г.М. Савельевой. — М.: Медицина, 1991. — 276 с.
4. Милованов А. П. Патология системы мать - плацента- плод/ А. П. Милованов. — М.: Медицина, 1999. - 448 с.
5. Гаврюшкова В. В. Оценка физического развития новорожденных. Неонатология: учебник/ В. В. Гаврюшкова, К. А. Сотникова. - СПб.: Специальная литература, 1986. — С. 27-35.]:
6. Иглина Н.Г. Влияние различных факто-ров на протекание беременности и состояние здоровья новорожденных детей / Н.Г. Иглина, С.С. Косолап // Валеология. 2006. - № 1. - С. 28-31.
7. Кулаков В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. - / М.: Медицина, 2004. - 494с.
8. Логвинова И.И. Факторы риска рождения маловесных детей, структура заболеваемости, смертности / И.И. Логвинова, А.С. Емельянова // Российский педиатрический журнал. - 2000. -№ 4. - C. 50-52.
9. Risk factors and outcomes associated with first-trimester fetal growth restriction /Mook Kanamori D.O., [et al].-JAMA. 2010 Feb 10; 303(6):527-34.
10. Valcamonico A. Mid- and long-term outcome of extremely low birth weight (ELBW) infants: An analysis of prognostic factors / A. Valcamonico, P. Accorsi, C. J. Sanzeni //Mater n Fetal Neonatal Med. 2007.- Jun.20(6):465-71.
11. Vergani P. Antenatal predictors of neonatal outcome in fetal growth restriction with absent end-diastolic flow in the umbilical artery / P. Vergani, N. Roncaglia, A. Locatelli // Am J Obstet Gynecol. 2005.- Sep.193 (3 Pt 2):1213-8.
12. Айламазян Э.К. Проблема охраны репродуктивного здоровья женщин в условиях экологического кризиса / Э.К. Айламазян // Медицинский академический журнал. 2005. - Т. 5, № 2. - С. 47-58.
13. Полянчикова О. Л. Клинико-биохимические критерии диагностики задержки развития плода / // Акушерство и гинекология. - 2009. - N 2. - С. 34-36. - Библиогр.: с. 36 (13 назв.) . - ISSN 0300-9092.
14. Кулаков В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. - / М.: Медицина, 2004. - 494с.
15. Серов В.Н. Пути снижения акушерской патологии / В.Н. Серов // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. С. 8-12. 5. -С. 1-8.
16. Barker D.J.P.A. New model for the origins of chronic disease / D.J.P.A Barker // Medicine, Health Care and Philosophy, 2001. - 4(1). - Р. 31-35.
17. Valcamonico A. Mid- and long-term outcome of extremely low birth weight (ELBW) infants: An analysis of prognostic factors / A. Valcamonico, P. Accorsi, C. J. Sanzeni //Mater n Fetal Neonatal Med. 2007.-Jun.20(6):465-71.
18. Морфофункциональные изменения в плаценте при плацентарной недостаточности различной степени тяжести /А.Н. Стрижаков [и др.] //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - Т.9 - № 2. - С. 5-11.
19. Тимохина Е.В. Роль тромбофилий и ангиогенных факторов роста в патогенезе синдрома задержки роста плода / Е.В. Тимохина, Т.В. Тарабрина, У.А. Козлова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т.7. - № 6 -С. 50 - 54.
20. Jansson T. Role of the placenta in fetal programming: underlying mechanisms and po tential interventio nal appro aches /T.Jansson, T.L. Powell // Clin Sci, 2007.-Jul.113(1):1-13.
21. Комаров Г. А. Системный кризис здоровья населения и здравоохранения в России //Стандарты и качество. 2009. №4. - С. 56-60.
22. McCarthy FP. Don't forget increased risk of fetal growth restriction / FP. McCarthy, A.S.Khashan, E. Quigley // BMJ, 2009.- Mar 17;338:b1069. doi: 10.1136/bmj.b1069.
23. Thornton J.G. Infant wellbeing at 2 years of age in the Growth Restriction Intervention Trial (GRIT): multicentred randomized contr olled trial / J.G. Thornton, J. Hornbuckle, D. J. Spiegelhalter // Lancet. -2004.- Aug 7-13;364(9433):513-20.
24. Мачарашвили Э.Т. Прогнозирование задержки развития плода и недонашивания по генотипам матери и плода / Э.Т.Мачарашвили, В.Е. Радзинский, А.В.Иткес // Материалы VI Российского форума " Мать и Дитя": Тезисы докладов.-Москва.- 2004. С. - 129-131.
25. Плацентарная недостаточность: Диагностика и лечения / О.Н. Аржанова [и др.]. - Учебное пособие. - Санкт-Петербург.:Н-Л, 2001.- 32 с.
26. Gerber S. Intrauterine growth restriction and absent or reverse end-diastolic blood flow in umbilical artery (Doppler class II or III): A retrospective study of short- and long-term fetal morbidity and mortality / S. Gerber, P. Hohlfeld, F. Viquerat // Obstet Gynecol Reprod Biol, 2006.- May 1;126(1):6-20.
27. К вопросу о курабельности синдрома задержки роста плода/ З. С. Крымшокалова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — №3. — С. 59-61.
28. Крукиер И. И. Плацентарная продукция простациклинов и тромбоксанов в динамике физиологической и осложненной беременности/ И. И. Крукиер// Российский вестник акушера- гинеколога. — 2008. — №3. — С. 9-11.
29. Nitric oxide donors / C. Kahler [at al.] // Eur J Obstet Gynecol. — 2004. — Vol. 115, №1. — P. 10-14.
30. Nitric oxide synthesis in placenta is increased in intrauterine growth restriction and fetal hypoxia / A. Tikvica [at al.] // Coll Antropol. — 2008. — Vol. 32, №2. — P. 565-570.
31. Плацентарная недостаточность у беременных с хронической венозной недостаточностью: некоторые аспекты этиологии, патогенеза, диагностики/ Ю. Э. Доброхотова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2007. — №1. — С. 11-15.
32. Крукиер И.И. Динамика цитокинов в разные сроки развития плаценты при физиологической и осложненной беременности/ И. И. Крукиер// Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. — 2005. — №1. — С. 18-21.
33. Fetal erythropoietin and endothelin-1: relation to hypoxia and intrauterine growth retardation / E. Ostlund [at. al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. — 2000. — Vol. 79, №4. — P. 276-282.
34. Teramo, K. A.Increased Fetal Plasma and Amniotic Fluid Erythropoietin Concentrations: Markers of Intrauterine Hypoxia / K. A. Teramo, J. A. Widness // Neonatology. — 2008. — Vol. 95, №2. — P. 105-116.
35. Авруцкая В. В. Динамика продукции интерлейкинов у женщин с осложненным течением беременности/ В. В. Авруцкая// Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — №3. — С. 45-48.
36. Chaouat G.A brief review of recent data on some cytokine expressions at the maternal-fetal interface with might challenge the classical Th1/Th2 dichotomy / G. Chaouat // J Reprod Immunol 2002. — Vol. 50, №1. — P. 241-256.
37. Maternal serum-soluble vascular endothelian growth factor receptor-1 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth retardation / K. A. Wathen [at al.] // J Clin. Endocrinol Metab. — 2006. — Vol. 91, №1. — P. 180-184.
38. Laskowska M. Are the maternal and umbilical VEGF-A and SVEGF-R1 altered in pregnancies complicated by preeclampsia with or without intrauterine fetal growth retardation? Preliminary complication / M. Laskowska // Med Wieku Rozwoj. — 2008. — Vol. 12, №1. — P. 499-506.
39. Серов В.Н. Синдром задержки развития плода. // Русский медицинский журнал.- т. 13.- №1.- 2005. - С. 31-33.
40. Vergani P. Antenatal predictors of neonatal outcome in fetal growth restriction with absent end-diastolic flow in the umbilical artery / P. Vergani, N. Roncaglia, A. Locatelli // Am J Obstet Gynecol. 2005.- Sep.193 (3 Pt 2):1213-8.
41. The effectiveness of docosahexaenoic acid during pregnancy affect gestational age and fetal growth: a randomized, double-blind: Placebo-controlled study in Mexico /Ramakrishnan U. [et al] //Food Nutr Bull.2010.- Jun, 31 (2): S108-16. The Investigation and Management of the Small-for-Gestational-Age Fetus: Green-top Guideline.: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG).- 2002. no. 31. London (UK), 2002.
42. Серов В.Н. Синдром задержки развития плода. // Русский медицинский журнал.- т. 13.- №1.- 2005. - С. 31-33.
43. Spinillo A. Prognostic value of umbilical artery Doppler studies in unselected preterm deliveries / A. Spinillo, L. Montanari, C.Bergante // Obstet Gynecol. 2005.-Mar.105(3):613-20.
44. Tideman E. Cognitive function in young adults following intrauterine growth restriction with abnormal fetal aortic blood flow / E. Tideman, K. Marsal, D. Ley // Ultrasound Obstet Gynecol. 2007.- Jun.29(6):614-8.
45. The Investigation and Management of the Small-for-Gestational-Age Fetus: Green-top Guideline.: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG).- 2002. no. 31. London (UK), 2002.
46. Афанасьева Н.В. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести / Н.В. Афанасьева, А.Н. Стрижаков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2004.-Т.З.- №2. - С. 7-13. ЭНИ Забайкальский медицинский вестник № 2/ 2012 176
47. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. -М.: Изд-во журнала Status Praesens, 20011.- 688c., илл.
48. Дементьева Г.М. Выхаживание глубоко недоношенных детей: современное состояние проблемы / Г.М Дементьева, И.И. Рюмина, М.И. Фролова // Педиатрия. - 2004. - № 3. - C. 60-66.
49. Gortner L. Intrauterine growth restriction and risk for arterial hypertension: a causal relationship? / L. Gortner // J Perinat Med, 2007.- Jul 12.
50. Shankaran S. Fetal origin of childhood disease: intrauterine growth restriction in term infants and risk for hypertension at 6 years of age / S. Shankaran, A. Das, CR. Bauer // Arch Pediatr Adolesc Med, 2006.-Sep.:160(9):977-81.
51. Бушуева Э.В., Денисова Т.Г., Герасимова Л.И., Смирнова Е.И. Факторы риска рождения детей с задержкой внутриутробного развития // Саратовский научно-медицинский журнал. 2010. Т. 6, № 3. С. 528-530