Валидация методов контроля: организация, порядок проведения и представление результатов

РЕЗЮМЕ

Проведена валидация методов контроля лекарственных средств. Установлена пригодность метода в соответствии с требованиями нормативных документов, обеспечено единство оценки химических и физико-химических показателей качества в организациях, производящих лекарственные средства.

Ключевые слова: валидация, специфичность, линейность, точность, правильность методики.

Лекарственные средства являются особым видом продукции. К ним предъявляются высокие требования по безопасности и эффективности, обеспечиваемые на всех этапах разработки, испытаний, производства и реализации. Обеспечение качества является комплексной задачей, в которую входят: использование материалов, отвечающих заданным требованиям; производство продукции в помещениях и на оборудовании, гарантирующих выпуск продукции в соответствии с заданными требованиями; надлежащая подготовка производства; соответствие персонала требованиям к профессиональной подготовке, личной гигиене, исполнительности и добросовестности, а также использование валидированных методов анализа.

Валидация (Validation) документированная процедура, дающая высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости.

Целью валидации методов контроля ЛС является: установление пригодности метода для оценки качества конкретного МИБП в соответствии с требованиями нормативных документов (далее - НД); обеспечение единства оценки химических и физико-химических показателей качества в организациях, производящих ЛС.

Задача валидации - определение характеристики (свойств) метода и показателей его точности при использовании в конкретной организации.

Валидации подлежат:

  1. Действующие методы контроля по Государственной фармакопее (далее - ГФ) XI и не вошедшие в очередное издание ГФ, а также методы контроля по фармакопейной статье (далее - ФС) и фармакопейной статье предприятия (далее - ФСП).
  2. Ранее валидированные методы контроля после внесения изменений, касающихся области их применения, условий проведения, замены применяемых в них средств измерений, материалов реактивов.
  3. Методы контроля, результаты которых используют для мониторинга технологического процесса.
  4. Новые методы, результаты которых будут использовать для контроля качества сырья, продуктов на стадиях технологического процесса и готовой продукции.

Валидацию методов проводят по мере представления НД или на методы контроля на рассмотрение или пересмотр.

При валидации новых методов определяют характеристики (свойства) метода и показатели его точности. К характеристике метода относят: специфичность; линейность; диапазон определяемых величин; предел обнаружения или предел количественного определения; чувствительность.

Характеристики (свойства) нового метода, как правило, определяют на стадии его разработки. Показателями точности являются: прецизионность (т.е. повторяемость и воспроизводимость); правильность.

Показатели точности определяют после освоения метода исполнителями.

При валидации уже использующихся методов контроля определяют показатели точности - прецизионность (повторяемость, воспроизводимость) и правильность. При определении этих показателей подтверждают характеристики метода: линейность, диапазон определяемых величин, пределы обнаружения или количественного определения.

  • Прецизионность метода определяют для всех методов контроля независимо от их назначения и области применения.
  • Правильность устанавливают для методов, предназначенных: для расширения области применения действующего метода контроля; для замены действующего метода контроля; для применения наряду с действующим методом контроля.

Валидацию методов контроля, разрабатываемых или используемых на уровне или в рамках национальных или отраслевых стандартов, т.е. предназначенных для контроля готовой продукции (ОФС, ФС, ФСП, МУК), проводят в два этапа.

Первый этап валидации проводит организация, разработавшая или использующая метод контроля. Валидацию проводит подразделение, ответственное за валидацию - отдел контроля качества (далее - ОКК) или отдел обеспечения качества (далее - ООК). На первом этапе определяют (для нового метода) или подтверждают (при ревалидации) характеристики (свойства) метода и показатели его точности (повторяемость, внутрилабораторная воспроизводимость, при необходимости - правильность) .

Второй этап валидации проводит с участием организаций, использующих метод контроля. На втором этапе валидации определяют правильность и воспроизводимость метода в разных организациях.

Работу по валидации метода контроля проводят в соответствии с планом организации по валидации. Руководитель организации назначает руководителя соответствующего этапа валидации, а также рабочую группу для проведения валидации. Подразделение, проводящее валидацию метода, составляет программу проведения его валидации.

Для составления программы валидации разработчик метода представляет следующие документы:

Для первого этапа валидации: - проект метода, оформленный в соответствии с требованиями (за исключением показателей точности, согласовывающих и утверждающих подписей), отчет о разработке метода и изучении его характеристик (свойств) с включением всех экспериментальных данных, в т.ч. протоколы проведения анализов; сведения о поверке или калибровке использованных средств измерения;при необходимости по требованию лаборатории, проводящей валидацию, должны быть представлены другие дополнительные сведения.

Для второго этапа: метод контроля, оформленный в соответствии с требованиями, с включением показателей точности, установленных для одной лаборатории (организации); отчет о первом этапе валидации, в т.ч. протоколы валидации; сведения о поверке или калибровке использованных средств измерения;

В программе валидации должно быть указано: задачи валидации; руководитель этапа и рабочая группа; метод, изложенный в виде стандартной операционной процедуры (в дальнейшем - СОП); порядок проведения валидации; сроки проведения валидации на соответствующем этапе; перечень организаций, лабораторий, сотрудников, принимающих участие в валидации; форма протокола валидации; при определении точности метода указывают порядок обеспечения участников валидации пробами образцов, включая сроки предоставления проб участникам валидации.

В состав документов, предоставляемых участникам валидации при определении точности, входят: метод, оформленный в виде СОП, или проект общей ФС аттестуемого метода контроля (без показателей точности); программа проведения валидации, а именно, часть, включающая: задачи валидации; инструкцию по хранению проб и по обращению с ними; последовательность испытаний отдельных проб в каждой лаборатории, определенную в случайном порядке; сроки и порядок представления результатов испытаний; форму протокола валидации в части сбора первичных данных, в котором должно быть предусмотрено указание: N НД, производителя, N серии (партии), даты выпуска, срока годности основных реактивов; типа и марки оборудования, включая мерную посуду (пипетки, бюретки и т.д.); для измерительного оборудования - даты последней поверки (калибровки) и проверки.

Выполнение программы валидации, оформление протоколов и составление отчета обеспечивают руководители этапов валидации.

Составление программы валидации и обработку результатов проводят с привлечением специалистов в области метрологии и математической статистики.

Результаты по первому и второму этапам валидации оформляют соответствующими отчетами с приложением всех исходных данных, расчетов показателей точности, протоколов валидации по всем лабораториям, сводных данных по результатам валидации, а также анализа данных и заключения о результатах валидации.

Материалы по первому этапу валидации (отчет о первом этапе валидации с включением экспериментальных данных и расчетов показателей точности) проходят экспертизу в составе проектов НД (ФСП, регламента производства).

При положительных результатах валидации на метод, прошедший первый этап валидации, оформляют свидетельство о проведении первого этапа валидации, в СОП включают пределы определяемых величин и численные значения показателей точности для одной лаборатории (организации), а также процедуру и периодичность контроля показателей точности. Результаты валидации, полученные в данной организации, не могут быть использованы при внедрении метода в другой организации.

На метод контроля, прошедший второй этап валидации, оформляют свидетельство о валидации. В НД на метод включают показатели точности, а также указывают процедуру и периодичность контроля точности.

При отрицательных результатах валидации в отчете указывают, что следует провести дополнительное исследование и анализ полученных результатов с целью уточнений положений метода и в срок (указать срок), согласованный с разработчиком метода или рабочей группой, и представить метод на повторную валидацию.

Отрицательным результат валидации признают в следующих случаях: если выявлено отсутствие специфичности и линейности; если выявлено несоответствие предела обнаружения или предела количественного определения требованиям к допустимому содержанию примеси в НД на препарат; если выявлено несоответствие показателей точности требованиям к допустимому диапазону показателя, установленному в НД на препарат.

Специфичность - способность метода определять исключительно анализируемое соединение. Специфический метод дает возможность определять анализируемое вещество в присутствии других веществ и/или примесей других веществ. При оценке специфичности устанавливают факторы, мешающие или влияющие на определение. При наличии таких факторов они должны быть указаны в НД на метод. Для оценки специфичности может быть использован метод добавок и стандартные образцы. При использовании метода добавок процент выявления не должен превышать +/- 10% от добавленного количества анализируемого вещества.

Линейность - способность метода в пределах заданного диапазона давать результаты, пропорциональные количеству анализируемого вещества в образце. Линейность метода определяют, проводя анализ проб с различной концентрацией (при разработке метода - не менее 5 концентраций, при ревалидации - достаточно трех концентраций) анализируемого вещества или образцов плацебо с внесенным веществом в диапазоне, предусмотренном методом контроля. По результатам анализа строят график вручную или с помощью машинной обработки, для построения графика отмечают на оси ОХ - ожидаемое количество анализируемого соединения; на оси ОУ - величину аналитического сигнала.

Стандартное отклонение и доверительный интервал точки пересечения графика с осью ОУ (интерсепт, коэффициент сдвига) и наклона линии регрессии могут быть вычислены, например, методом наименьших квадратов или с помощью машинной обработки с пакетом статистических программ для регрессионного анализа, например Microsoft Excel.

Вывод о линейности может быть сделан в следующих случаях:

при визуальной оценке: измеренные значения должны лежать на линии регрессии или быть равномерно распределены по обе стороны от нее (отклонение не должно превышать 10%);

при машинной обработке: если коэффициент корреляции превышает 0,9; если начало координат находится внутри доверительного интервала точки пересечения графика с осью ОУ (если график должен проходить через 0, например при оценке примесей).

Если метод является линейным лишь в определенном диапазоне, должна быть указана область линейности. Должны быть регламентированы требо-вания к построению калибровочного графика. При последующей валидации должен быть установлен доверительный интервал для линии регрессии.

Диапазон определяемых величин - интервал между верхним и нижним количества анализируемого вещества, для которого установлена пригодность метода с точки зрения линейности, повторяемости воспроизводимости прецизионности и правильности в одной лаборатории.

Предел обнаружения - минимальное количество анализируемого вещества, которое может быть обнаружено данным методом Данная характеристика необходима для методов, предназначенных для испытания на чистоту или выявления остаточных количеств веществ, которые были использованы при получении препарата. Предел обнаружения может быть установлен с использованием визуальной или инструментальной оценки. При использовании инструментальной оценки предел обнаружения устанавливают расчетным путем - по соотношению аналитического сигнала анализируемой пробы и контрольного раствора (это соотношение должно быть не менее 3:1).

Предел количественного определения - минимальное количество анализируемого вещества, которое может быть количественно определено с определенной точностью данным методом. Данная характеристика необходима для методов определения примесей, например примесей в субстанции или лекарственных формах. Установление предела количественного определения может проводиться расчетным путем на основании величины стандартного отклонения и угла наклона графика при определении линейности.

Чувствительность - способность метода регистрировать минимальные изменения концентрации. Мерой чувствительности является наклон линии регрессии при определении линейности.

Точность- степень близости результата измерений к принятому опорному значению; показатели точности - правильность и прецизионность.

Правильность - степень близости среднего значения, полученного на основании серии результатов, к принятому опорному значению.

Прецизионность- степень близости друг к другу независимых результатов, полученных в конкретных регламентированных условиях. Количественная форма представления прецизионности включает два показателя: повторяемость и воспроизводимость.

Повторяемость - степень близости друг к другу независимых результатов, полученных в условиях повторяемости, а именно: одним и тем же методом; на идентичных объектах испытаний (идентичных частях пробы); в одной и той же лаборатории; одним и тем же оператором; с использованием одного и того же комплекта (экземпляра) оборудования и средств измерения, предусмотренных в НД на метод; в пределах короткого промежутка времени. Мерой рассеяния результатов в условиях повторяемости является стандартное среднеквадратическое) отклонение повторяемости - Sr.

Доверительный интервал разности двух результатов в условиях повторяемости - значение (r), которое с доверительной вероятностью (обычно 95%) не превышается абсолютной величиной разности между результатами двух определений, полученными в условиях повторяемости.

Воспроизводимость - степень близости друг к другу независимых резуль-татов, полученных в условиях воспроизводимости, а именно:

- одним и тем же методом; на идентичных объектах испытаний; в разных лабораториях; разными операторами; с использованием различных комплектов (экземпляров) оборудования и средств измерения, предусмотренных в НД на метод. Мерой рассеяния результатов в условиях воспроизводимости является стандартное (среднеквадратическое) отклонение воспроизводимости - SR.

Внутрилабораторная воспроизводимость - степень близости друг к другу независимых результатов, полученных в одной лаборатории: одним и тем же методом; на идентичных объектах испытаний; разными операторами; с использованием различных комплектов(экземпляров) оборудования и средств измерения, предусмотренных в НД на метод.

Доверительный интервал разности двух результатов в условиях воспроизводимости - значение (R), которое с доверительной вероятностью (обычно 95%) не превышается абсолютной величиной разности между результатами двух определений, полученными в условиях воспроизводимости.

ЛИТЕРАТУРА

1. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / Под ред. Н.В. Юргеля, А.Л. Младенцева, А.В. Бурдейна, М.А. Гетьмана, А.А. Малина. - Москва, 2007. - 57 с.

2. Стандартизованная процедура валидации методик количественного анализа лекарственных средств методом стандарта / Гризодуб А.И., Леонтьев Д.А., Денисенко Н.Н., Подпружников Ю.В. //Фармаком. - 2004. - № 3. - С. 3-17.

Год: 2014
Город: Шымкент
Категория: Медицина