Поиск биологически активных веществ в ряду тиетанилксантинов

АННОТАЦИЯ

Взаимодействием 8-бром-1,3-диметил-7-(тиетан-3-ил)ксантина с нуклеофильными реагентами синтезированы новые 8-замещенные производные тиетанилксантина. Диоксотиетанилированием N-7-незамещенных 1,3-диметилксантинов 3,5-дибром-1-(1,1- диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазолом получены соответствующие диоксотиетанилксантины.

Составлен прогноз биологической активности синтезированных соединений в программе PASS.

Ключевые слова: ксантины, диоксотиетанилирование, PASS.

В последнее время большое внимание уделяется изучению химических и биологических свойств новых производных ксантина. Представители данного класса гетероциклических соединений с успехом применяются в медицинской практике в качестве психостимуляторов (кофеин), спазмолитических средств (эуфиллин, теофиллин), антиагрегантов (пентоксифиллин) [1].

На кафедре фармацевтической химии БГМУ синтезированы различные производные ксантина, содержащие тиетановый цикл. Однако химические и биологические свойства диоксотиетанилксантинов изучены недостаточно, что связано с многостадийностью их получения и малыми выходами продуктов реакции. Поэтому синтез новых диоксотиетанилксантинов и поиск среди них биологически активных веществ является актуальным.

Ранее было изучено взаимодействие 8-бром-1,3-диметил-7-(тиетан-3-ил)ксантина с различными О-, S- и N- нуклеофильными реагентами [2]. В продолжение исследований нами изучены его реакции с этилмеркаптаном и фенолом.

Установлено, что при кипячении 8-бром-1,3-диметил-7-(тиетан-3-ил)ксантина (1) с этилмеркаптаном в среде этилового спирта в присутствии калия гидроксида происходит замещение атома брома по положению 8, и образуется 1,3-диметил-7-(тиетан-3-ил)-8- этилмеркаптоксантин (2) с выходом 79 %. При кипячении соединения 1 с фенолом в среде бутилового спирта в присутствии калия гидроксида происходит замещение атома брома по положению 8 и образуется 1,3-диметил-7-(тиетан-3-ил)-8-феноксиксантин (3) с выходом 75% (схема 1).

Индивидуальность синтезированных соединений подтверждена данными ТСХ, а их структура доказана ЯМР ¹Н- и ИК- спектроскопией.

Ранее [3] для получения 3-алкокси- и 3-арилокситиетан-1,1-диоксидов была использована реакция диоксотиетанилирования спиртов и фенолов 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4- триазолом. Поэтому с целью синтеза новых ксантинов, содержащих в положении 7 тиетандиоксидный цикл, нами было изучено взаимодействие N-7-незамещенных 1,3- диметилксантинов с данным диоксотиетанилирующим агентом.

Установлено, что при кипячении 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазола с N- 7-незамещенными 1,3-диметилксантинами в среде трет-бутилового спирта в присутствии третбутилата натрия происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла и образуются соответствующие продукты диоксотиетанилирования ксантинов - 7-(1,1-диоксотиетан-3- ил)ксантины (4,5) с выходами 68 и 87% (схема 3).

В ИК-спектрах синтезированных соединений наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний связей С=О при 1659 и 1701 см^-1 (2), 1654 и 1698 см^-1 (3), 1655 и 1701 см^-1 (4), 1646 и 1698 см^-1 (5). Для ИК-спектров диоксотиетанилксантинов 4 и 5 характерно наличие полос поглощения, обусловленных валентными колебаниями связей SO₂-группы, при 1154 и 1312 см^-1 (4), 1132 и 1226 см^-1 (5).

В ЯМР ¹Н спектрах синтезированных соединений в характерных областях наблюдаются сигналы протонов тиетандиоксидного цикла и фрагментов ксантинов.

Прогноз биологической активности синтезированных соединений проводился нами по структурной формуле химического соединения в интернет версии программы PASS [4], которая прогнозирует более 900 видов активности. В результате прогноза установлено, что синтезированные производные ксантина с вероятностью более 0,6 должны проявлять иммуномодулирующую и антиоксидантную активности, а также оказывать влияние на продукцию цитокинов (табл. 1).

Таким образом, синтезированы новые тиетанилксантины, которые по результатам прогноза биологической активности в программе PASS должны проявлять иммуномодулирующую и антиоксидантную активности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: ООО «Издательство Новая Волна». - 2005. - 1200 с.
2. Халиуллин Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола: дисс....докт. фармац. наук: 15.00.02 - Уфа, 1998, 428 с.
3. Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Макарова Н.Н. «3,5-Дибром-1(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол - новый реагент для синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов» // Ж. орган. химии, 2008, Т. 44, С. 1729 - 1731.
4. Садым А.В., Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. «Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений» // Хим.-фарм. журн., 2002, №10, С. 21 - 26.