Лихорадки у детей: рациональная фармакотерапия и ведение больных на основе доказательной медицины

АННОТАЦИЯ

Повышение температуры тела ребенка, пожалуй,одно из самых широко распространенных фобий со стороны родителей и опекунов. В то же время, лихорадка - это естественный защитный ответ организма на болезнь, поэтому нерациональное ее ведение может отрицательно повлиять, как на сопротивляемость организма, так и на естественное течение болезни и ее исход. Знание принципов ведения лихорадки с позиций доказательной медицины окажет неоценимую помощь врачам на практике.

Ключевые слова: лихорадка, нестероидные противовоспалительные средства, доказательная медицина, клиника, лечение

Лихорадка - неспецифическая типовая терморегуляторная защитноприспособительная реакция организма в ответ на воздействие различных патогенных раздражителей, которая выработалась и генетически закрепилась в процессе эволюции. Сутью лихорадки является перестройка температурного гомеостазав сторону повышения температуры тела для повышения естественной реактивности организма. Лихорадка - полиэтиологичный синдром. Условно ее делят на инфекционные и неинфекционные. Инфекционные лихорадки вызываются вирусами, бактериями, грибками и др. Неинфекционную лихорадку вызывает довольно обширная группа патологических состояний: кровоизлияния в мозг, травмы тканей, ожоги, аллергические, иммунокомплексные заболевания, васкулиты и васкулопатии, опухолевые процессы (особенно часто в стадии метастазирования) [1, стр. 178].

Также повышение температуры тела (НЕ лихорадку!) могут вызывать приступы эпилепсии и истерии, эмоциональный стресс, укусы насекомых, усиленный гемолиз, а также дегидратация и нарушение методики грудного вскармливания (что особенно важно у детей первых 3-х месяцев жизни). Повышение температуры тела могут вызвать также некоторые лекарственные препараты в больших дозах (кофеин, атропин, аминазин, ПАСК, антигистаминные и др.). Под воздействием некоторых препаратов (дитилин, кофеин, сердечные гликозиды, средства для общей анестезии, миорелаксанты) может развиться очень редкое и тяжелое осложнение - злокачественная гипертермия с летальностью до 80%. Это своеобразная фармакогенетическая миопатия, обусловленная генетически. [2, стр. 13].

Непосредственной причиной же лихорадки являются так называемые экзогенные (эндотоксины микробов, липополисахариды бактерий, инородные тела) и эндогенные пирогены. Эндогенные пирогены образуются под воздействием соответствующих стимулов - продуктов фагоцитоза различных микроорганизмов, погибших или поврежденных клеток и их фрагментов, иммунных комплексов, инородных частиц. Местом образования эндогенныхпирогенов являются все фагоцитирующие клетки, в основном нейтрофилы, моноциты, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, клетки РЭС печени и селезенки [1, стр. 179].

Согласно современным данным центр терморегуляции находится в преоптической области переднего отдела гипоталамуса около дна третьего желудочка. Информация о температурном балансе организма в центр терморегуляции поступает, (1) через нейроны центра терморегуляции, реагирующие на изменение температуры крови, и (2) от периферических терморецепторов. В осуществлении регуляции температуры тела также участвуют железы внутренней секреции - щитовидная железа и надпочечники. Благодаря координированным изменениям теплопродукции и теплоотдачи поддерживается постоянство теплового гомеостаза в организме [1, стр. 180]. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в области гипоталамуса имеет высокую проницаемость для белковых молекул даже в условиях нормы [3]. Активированные фагоцитирующие клетки секретируют более 100 биологически активных веществ, среди которых основным медиатором лихорадки является интерлейкин-1 [1, стр. 179-181]. Проникая через ГЭБ в условиях нарушенного иммунного гомеостаза при патологии, провоспалительный цитокин интерлейкин-1 и IgE₂ воздействуют на рецепторы центра терморегуляции, в результате которого нормальная температура тела определяется как пониженная. В итоге запускается процесс перестройки терморегуляции в сторону повышения теплообразования и снижения, в той или иной степени, теплоотдачи, что в итоге приводит к развитию лихорадки [1, 4]. Повышение температуры тела при лихорадке имеет следующие защитные цели: (1) повышение фагоцитоза; (2) увеличение синтеза ү- интерферона, фактора некроза опухоли альфа (TNFa) и стимуляции Thl-ответа (запуск клеточного иммунитета); (3) активация и дифференцировка лимфоцитов; (4) стимуляция антителогенеза; (5) торможение размножения вирусов, кокков и прочих микроорганизмов [1,2].

В клинической картине лихорадки у детей особое внимание следует обращать на степень соответствия/несоответствия процессов теплоотдачи и теплопродукции, т.к. в зависимости от индивидуальных особенностей и фоновых состояний, у одного и того же ребенка или у разных детей, лихорадкаможет протекать по-разному. В педиатрии для удобства выделяют 2 варианта течения лихорадки. Первый, прогностически более благоприятный, вариант - «розовая гипертермия», когдаповышениетеплопродукции

сопровождается адекватной теплоотдачей. При этом, отсутствие потливости у ребенка с лихорадкой и розовыми кожными покровами должно насторожить в плане подозрения на выраженное обезвоживание (предположительные причины - рвота, диарея, тахипноэ), что сильно может усугубить течение воспалительного процесса особенно у детей первых лет жизни. Второй, прогностически неблагоприятный, вариант - «бледная гипертермия»: когда повышенная теплопродукция сопровождается значительным нарушением периферического кровообращения, что значительно снижает теплоотдачу.[5, стр. 38-39].

Лихорадка - одна из главных причин массового и бесконтрольного применения различных лекарств в педиатрии. При этом медикаменты, в т.ч. и жаропонижающие,часто назначаются без веских на то оснований, что нерационально и абсолютно недопустимо. При лихорадке целесообразно строго придерживаться определенного алгоритма действий. Если у ребенка с неотягощенным преморбидным фоном температурная реакция имеет (1) благоприятный характер, (2) не превышает 38,5^оС и (3) не нарушает общее состояние ребенка, то от назначения жаропонижающих средств нужно воздержаться. Во всех этих случаях терапию необходимо начинать с немедикаментозных средств: обтирание тела ребенка водой комнатной температуры (уровень доказательности:В, умеренная достоверность)[4, стр. 98; 7].Определенную помощь также оказывает назначение обильного теплого питья [5] или купание детей раннего возраста в теплой воде, если самочувствие детей нарушено незначительно, и они любят купаться (уровень доказательности: D, неопределенная достоверность - мнение экспертов) [7].

Прежде, чем начать лечение лихорадки медикаментозными средствами необходимо ответить на два важных вопроса: (1) Нуждается ли ребенок с лихорадкой в оказании неотложной помощи? (2) Относится ли ребенок с лихорадкой к группе риска развития серьезных осложнений?

В группу риска по развитию серьезных осложнений при лихорадке входят следующие категории детей [4, 5]:

• по возрастам: до 3 мес. - температура >38°С;до 2 лет - температура >39°С;в любом возрасте - при температуре >40°С;
• сочетание лихорадки и шока;
• наличие в анамнезе фебрильных судорог;
• с заболеваниями цнс, хронической патологией органов кровообращения или с наследственными заболеваниями обмена веществ;
• с синдромом бронхиальной обструкции;
• лихорадка на фоне болей в животе и рвоты (цель: исключить аппендицит, инфекцию мочевых путей [4, 6]);
• сочетание лихорадки с геморрагической сыпью (возможно менингококцемия, болезнь Кавасаки, геморрагический васкулит или геморрагические лихорадки инфекционного генеза) [2, 4];

* сочетание лихорадки с артралгией (реактивные или инфекционные артриты) [2, 4];

* лихорадка, продолжительностью >2-х недель - необходимо исключить сепсис, иерсиниоз, токсоплазмоз, туберкулез, висцеральный лейшманиоз [2, стр. 11], диффузные болезни соединительной ткани, первичные и вторичные иммунодефициты, онкологическую патологию [4, стр. 98].

В основе жаропонижающего эффекта большинства анальгетиков-антипиретиков лежат механизмы угнетения синтеза простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ). Установлено, что существует 3 изофермента ЦОГ. Так, ЦОГ-1 направляет процессы метаболизма арахидоновой кислоты на осуществление физиологических функций: образование простагландинов, оказывающих

цитопротективное действие на слизистую желудка, регуляцию функции тромбоцитов, микроциркуляторного кровотока и др. ЦОГ-2 образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении метаболизм арахидоновой кислоты значительно активизируется, повышается синтез простагландинов, лейкотриенов, высвобождение биогенных аминов, свободных радикалов, NO и др., что обусловливает развитие ранней стадии воспаления. Блокада анальгетиками-антипиретиками ЦОГ в ЦНС приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), а снижение содержания простагландинов в месте воспаления - к противовоспалительному действию и, за счет уменьшения болевой рецепции, к обезболивающему (периферическое действие) эффекту [8, 9].

На сегодняшний день жаропонижающим средством I-ой линии в педиатрии является парацетамол (уровень доказательности: А, высокая достоверность). [4, стр. 99; 6, стр. 240-241; 10] Жаропонижающий и обезболивающий эффекты парацетамола связаны с ингибированием активности ЦОГ в ЦНС без влияния на фермент, локализующийся в других тканях. Этим объясняется слабое противовоспалительное действие препарата. В то же время отсутствие блокирующего влияния на ЦОГ и синтез простагландинов в тканях обусловливает отсутствие отрицательного влияния препарата на слизистые ЖКТ и водно-солевой обмен [10, 11]. Стандартный дозы препарата - 10-15 мг/кг/разовая и до 60 мг/кг/суточная, причем интервал между приемами должен быть не менее 4-6 часов [4,5, 7, 10, 11].

Жаропонижающим препаратом II-ой линии является производное фенилпропионовой кислоты из группы НПВС - ибупрофен(уровень доказательности:А, высокая достоверность). [4, стр. 99; 12, 13].Ибупрофен обладает двойным антипиретическим эффектом: (1)Центральный: блокирование ЦОГ в ЦНС и, соответственно, угнетении центров боли и терморегуляции; (2) Периферический: тормозит образование простагландинов в различных тканях, что приводит к уменьшению фагоцитарной продукции цитокинов, в том числе и эндогенного пирогена - ИЛ-1, и к снижению активности воспаления с нормализацией температуры тела [12, 13].

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях доказано, что применение парацетамола и ибупрофена имеет одинаковую эффективность в уменьшении боли средней и сильной интенсивности и одинаковую безопасность в качестве жаропонижающего средства. Однако эффективность ибупрофена была более длительной через 2, 4 и 6 часов после однократной дачи ибупрофена и парацетамола соответственно (уровень доказательности:А, высокая достоверность) [14].

При проведении жаропонижающей терапии парацетамол и ибупрофен могут применяться в виде монотерапии с 3-х мес. жизни, а их комбинация - с 3 лет. Исследования показали, что эффективность ибупрофена и парацетамола при совместном применении выше, чем каждого из них в отдельности, т.е. препараты в комбинации взаимно усиливают свое действие. Потенцирующий эффект препаратов был подтвержден в клинических исследованиях. Отмечено, что снижение температуры на фоне комбинированного применения парацетамола и ибупрофена достигается при меньших дозах, чем от этих препаратов, примененных по отдельности[11, 15-17].

Применение других жаропонижающих средств в педиатрии ограничено либо отсутствием у них доказательной базы, либо наличием выраженных побочных эффектов, вплоть до летальных. Рассмотрим некоторые из них:

® Метамизол натрия(Анальгин, Андипал).Применение метамизола как жаропонижающего и обезболивающего средства связано с опасностью развития агранулоцитоза и коллаптоидного состояния с гипотермией. Его применение допустимо лишь при индивидуальной непереносимости препаратов выбора (парацетамола, ибупрофена) и необходимости парентерального применения антипиретика. Вводят внутримышечно 50% раствора в дозе 0,1 мл/год жизни[4].

® Ацетилсалициловая кислота (Аспирин)(уровень доказательности:А, высокая достоверность).Согласно рекомендациям ВОЗ, ацетилсалициловая кислота не должна использоваться как анальгетик-антипиретик у детей в возрасте до 12 лет из- за опасности серьезного осложнения - развития синдрома Рея (или Рейе) [4, 18, 19]. Вероятность развития синдрома Рея увеличивается, если у ребенка имеется вирусная инфекция, вызванная возбудителями гриппа и ветряной оспы. Не следует использовать и родственный к нему препарат салициламид.

® Нимесулид(Найз, Нимесил, Нимулид).Также не применяется в педиатрической практике по причине гепатотоксичности. В литературе описаны летальные исходы при применении нимесулида у детей [4, 20, 21].

Резюмируя выше сказанное, авторы считают целесообразным взвесить основные «за и против» терапии лихорадки медикаментозными средствами:

Ж во-первых, жаропонижающие средства детям выбирать в первую очередь с учетом его безопасности, и только потом на основании ееэффективности и силы;

Ж во-вторых, понижение температуры тела ребенка хоть и улучшает состояние макроорганизма, но на тканевом и клеточном уровне серьезно угнетает образование антител, синтез TNFa и противоинфекционную защиту организма в целом (уровень доказательности: C, ограниченная достоверность);

Ж в-третьих, применение жаропонижающих увеличивает период выделения некоторых вирусов (ОРЗ);

Ж в-четвертых, чрезмерно сильные антипиретики могут вызвать либо критический спад температуры тела до нормы с серьезными последствиями, либо падение температуры тела ниже нормы с риском развития гипотермии.

Ж в-пятых, даже доказанные и безопасные препараты могут нанести большой урон при частом и бесконтрольном назначении. Отсюда 2 вывода: (А)Жаропонижаю-щие препараты назначать строго по показаниям (ни в коме случае не курсами!); (Б) Строго соблюдать дозировку препаратов и интервалы между приемами.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология.-Т.: Изд. Томского ун-та, 1994.- стр. 178-183.
2. Казанцев А.П., Зубик Т.М. и др. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1999. - стр.
3. Петрухин А.С. Детская неврология: учебник в 2 т. / А.С. Петрухин. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2012. - Т.1 - стр. 20-31.
4. Баранов А.А. Педиатрия: клинические рекомендации / Под ред. А.А. Баранова. 2-е изд., перераб. и доп. 2009, стр. 96-100.
5. Петрушина А.Д., Мальченко Л.А., Кретинина Л.Н. и др. Неотложные состояния у детей. / Под ред. А.Д. Петрушиной. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. стр. 36-39.
6. Zomorrodi A., Attia M.W. Fever: parental Concerns. Clinical Pediatric Emergency Medicine, Vol. 9. №4, December 2008, pages - 238-242.
7. Watts R., Robertson J., Thomas G. The Nursing Management of Fever in Children. 2001. ASystemicReviewNo. 14. TheJoannaBriggsInstituteAdelaide.
8. Зайцева О.В. Место анальгетиков и антипиретиков в лечении острых респираторных заболеваний у детей // ConsiliumMedicum. - 2007. - № 1. - С. 21-23.
9. Chandrasekharan N. V., Hu Dai, Lamar K. et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression // Proc. Natl. Acad. Sci. - USA, 2002. Vol. 99. № 21. P. 13926-13931.
10. Acetaminophen. [Эл.ресурс]: Hazardous Substances Data Bank. URL: http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+103-90-2. (дата обращения: 09.03.2014).
11. Дворецкий Л.И. Лихорадящий больной. Место и польза антипиретиков // РМЖ.- 2011. - Т. 19. - № 18. - С. 1-7.
12. Ibuprofen. [Электронныйресурс]: Hazardous Substances Data Bank. URL: http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/r?dbs+hsdb:@term+@rn+15687-27-1 (дата обращения: 09.03.2014).
13. Ибупрофен. [Электронный ресурс]: Межрегиональная общественная организация "Общество фармакоэкономических исследований". URL: http://www.rspor.ru/db_preparats_2010/ibyprofen.pdf (дата обращения: 09.03.2014).
14. Perrott DA¹, Piira T, Goodenough B, Champion GD.Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis / Arch PediatrAdolesc Med. 2004 Jun;158(6):521-6. [Электронный ресурс]: PubMed. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15184213 (дата обраще-ния: 09.03.2014).
15. Hay A.D. et al.Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of the fever in children (PITCH): randomised and controlled trial // BMJ. 2008. Vol. 337. P. 1302.
16. Романюк Ф.П. Современные стратегии лечения лихорадки инфекционного генеза // Мед.вестник. - 2012. - № 25 (602).
17. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner-based randomized clinical trial // JAMA. 1995. 273 (12). P. 929-933.
18. Starko K.M., Ray C.G., Dominguly L.B. et al. Reye s Syndrom and salicylate use // Pediatrics. 1980. Vol. 66. P. 859.
19. Center for Disease Control: National Reye syndrom Surveillance -United States // New Tngland J. Med. 1999. № 340. Р. 41.
20. Kramer M.S., Naimark L.E., Roberts-Brauer R. et al. Risk andbenefits of paracetamolantipyresis in young children with fever ofpresumed viral origin. The Lancet 1991, March 9, 337, p. 591.
21. Kumar S. Drug linked to child death is still available in India.BMJ 2003; 326: p. 70.