Генетическая роль в развитии преэклампсии

АННОТАЦИЯ

По данным ВОЗ в структуре материнской смертности преэклампсия занимает одно из первых мест, являясь причиной наступления преждевременных родов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, развития фетоплацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода, рождения детей с малой массой тела. Данное заболевание возникает во второй половине беременности примерно у 5% женщин, и представляет собой одно из проявлений позднего токсикоза беременных.

Ключевые слова: преэклампсия, эклампсия, материнская смертность, преждевременная отслойка плаценты, преждевременные роды.

Преэклампсия (ПЭ) - это осложнение беременности, возникающее во второй ее половине и характеризующееся появлением отеков, протеинурии и артериальной гипертензии. Преэклампсия развивается у 6 - 12% здоровых беременных и у 20 - 40% беременных, имеющих экстрагенитальную патологию [Куликов А. В., 2001, Argrimsson R., 2002].

К критическим формам преэклампсии относятся: эклампсия (острый отек мозга, высокая внутричерепная гипертензия, нарушение мозгового кровообращения, ишемические и геморрагические повреждения структур мозга) и постэкламптическая кома; тяжелые повреждения печени (HELLP - синдром, острый жировой гепатоз, острая почечно-печеночная недостаточность, разрыв капсулы печени); преждевременная отслойка плаценты, развившаяся на фоне преэклампсии; осложнения тяжелой гипертензии со стороны глаз (кровоизлияние, отслойка сетчатки).

В настоящее время частота преэклампсии согласно статистическим данным составляет от 7 до 16%. Мировая практика показывает, от 10 до 15 процентов материнской смертности связанны с преэклампсией/эклампсией [ Duley Л., 2009]. В Соединенных Штатах преэклампсия/эклампсия является одним из четырех ведущих причин материнской смертности, наряду с кровотечением, сердечнососудистыми заболеваниями, а также тромбоэмболией [Chang J., Элам-Эванс Л. Д., Берг C.J., 2003 года]. Летальность составляет 6,4 смертей на 10000 случаев [Маккей А.П., Берг CJ, Лю X, и др. , 1999-2005 г.г./ObstetGynecol 2011]. В Нидерландах в период между 1993 и 2005, преэклампсия является наиболее распространенной причиной материнской смертности, с 3,5 случаев смерти матерей на 100000 родившихся живыми детей [SchutteJM, Steegers Е.А., SchuitemakerNW, и др., BJOG 2010;]. В Великобритании гипертония затрагивает 10% всех беременностей, а преэклампсия примерно 2% - 8% [Helewa ME, Берроуз РФ, J Smith и соавт. 1997 год]. В России ПЭ встречается примерно у 11-16% беременных и занимает 3-место среди причин материнской смертности. [Баранов В.С. 2009 г.]

В Республике Казахстан в 2010 году в разных регионах ситуация по развитию преэклампсии относительно различается. Всего в Казахстане зарегистрировано в 2010 году ПЭ-11031 случаев. Из них 12 женщин погибли непосредственно от ПЭ и ее осложнений. В Казахстане на сегодняшний день ПЭ, как и в России занимает 3 место среди причин материнской смертности. Самое большое количество ПЭ в РК было зарегистрировано в Южно-Казахстанской области-2265 случаев, в г. Алматы - 1700, Алматинской области- 1445 , г. Астана-312, Северо-Казахстанской области- 357, меньше всего зарегистрировано в Петропавлской области-198. Эти показатели во многом зависят от количества рождаемости, так как самая большая рождаемость отмечена в Южно-Казахстанской области. Соотношение ПЭ в структуре материнской смертности с 2000 по 2010 г.г., имело относительные небольшие колебания. В 2000 году соотношение составило-8,2%, 2001 году -9,9%, С 2002 года по 2005 годы показатели были на одном уровне в среднем- 6,1%. В 2006 году уровень ПЭ уменьшился до 4,6%. Однако, в 2007 году снова увеличение случаев ПЭ, до уровня 8,6%. В 2009 году показатели резко снижаются - 3,0%. В 2010 году уровень ПЭ составил-3,3%. [Кудайбергенов Т.К. 2011, Бикташева Х.М. 2011 год].

По данным российских исследователей [Айламазян Э. К., 2002, Мурашко Л. Е., 2003, Шифман Е. М., 2003], преэклампсия как причина перинатальной смертности, занимает 1 - 2 места. Перинатальные потери при преэклампсии в 4 раза превышают в группе здоровых женщин. Среди детей, родившихся живыми от матерей, страдавших преэклампсией, каждый четвертый ребенок отстает в физическом развитии [Кулаков В. И., 1998, Савельева Г. М., 1996, Мурашко Л. Е., 1999].

В Казахстане материнская смертность на 100 тыс. живорожденных в 2011 году- 1,6, в 2010 году- 3,3. Абсолютное число летальных исходов составило в 2011 году- 6 случаев, в 2010 году 12 случаев. Что в итоге показатель летальности от эклампсии составляет в 2011 году- 0,02, в 2010 году- 0,04. [Кудайбергенов

Т.К. 2011, Бикташева Х.М. 2012 год].

Данное заболевание возникает во второй половине беременности примерно у 5% женщин, и представляет собой одно из проявлений позднего токсикоза беременных

Данное состояние было известно в течение длительного времени, ПЭ по-прежнему является одним из основных нарушений беременности и одной из ведущих причин материнской и фетальной заболеваемости и смертности. Единственным эффективным методом лечения данного заболевания оказывается стимуляция преждевременных родов.

Точная этиология преэклампсии до сих пор остается невыясненной. Ученые выдвинули множество гипотез возникновения этого осложнения беременности, но ни одна из них не может обосновать всех патологических процессов, происходящих в организме. Несмотря на то, что пусковой механизм еще не установлен, течение самого заболевания достаточно хорошо u3y4eHO.[C.T.Tsai, D. Fallin, F.T. Chiang, 2003]. Преэклампсия всегда сопровождается повреждением эндотелия - внутренней выстилки кровеносных сосудов. Эндотелий выполняет множество важных функций, в том числе и регуляцию обмена между кровью и тканями. При его повреждении увеличивается количество жидкости и белка, которые из сосудистого русла переходят в ткани. Кроме того, нарушается функция почек, которые также начинают «пропускать» в мочу большое количество белка. [V.C.Sandrim, A.C. Palei, J.T. Sertorio, 2010]. Из-за уменьшения концентрации белка в плазме крови, снижается ее онкотическое давление и большое количество жидкости устремляется в ткани, провоцируя отеки. Одновременно из-за уменьшения объема жидкости, происходит «сгущение» крови и уменьшение общего ее объема. А это влечет за собой повышенное тромбообразование и повышение артериального давления, так как организм вынужден реагировать на гиповолемию сосудистым спазмом. Все эти процессы опасны как для здоровья матери, так и для ребенка. [Nakayama T., Yamamoto T., 2009].

Само заболевание ПЭ инициируется уже на ранних стадиях эмбриогенеза и является следствием нарушений процессов плацентации. Прежде всего, это относится к нарушениям формирования фетоплацентарной сети в результате задержки трансформации цитотрофобласта в эндотелий-подобные клетки, обладающие инвазивными свойствами (процесс «псевдоваскулогенеза»), и задержки преобразования спиральных маточных артерий в расширенные лакуны, в просвет которых должны врастать ворсинки хориона (формирование маточно-плацентарного кровотока), что, в конечном счете, ведет к ишемии плаценты. [Баранов В.С., 2009].

В реализации преэклампсия участвует множество генетических и средовых факторов [Заварин В.В., Калинкин М.Н., 2011 год]. Генетическая предрасположенность к преэклампсии отмечалась многими исследователями. Наследственную теорию преэклампсии впервые опубликовал L. Chesley в 1961 г. Его исследования показали, что у сестер и дочерей женщин, беременность которых осложнялась преэклампсией, частота развития преэклампсии была в 2,5 раза выше по сравнению с ее частотой в популяции.

Тот факт, что генетические факторы имеют основную функцию в развитии преэклампсии, способствовало несколько исследовательских групп для поиска материнской преэклампсии генов восприимчивости.

Необходимо отметить, что преэклампсия является мультифакториальным заболеванием с высоким коэффициентом наследуемости, для которого характерно отсутствие воспроизводимости результатов исследования монолокусных ассоциаций в различных популяциях. Объяснение данного феномена находят в явлении межгенных взаимодействий. Мультилокусный анализ полиморфизмов генов, влияющих на функцию эндотелия, может выделить патогенетически значимые комбинации локусов, ассоциированных с преэклампсией, для прогнозирования этого осложнения беременности. [Заварин В.В., Калинкин М.Н., 2011 год].

Из возможных причин возникновения преэклампсии рассматривалась беременность мужским плодом, генетический дефект метаболизма ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, предрасположенность, обусловленная полиморфизмом генов PLAT(тканевой активатор плазминогена), PAI-1 (ген ингибитора активатора плазминогена), eNOS (полиморфизмов Т786С и 4/5-кратного повтора 27 н.п. в интроне 4 (4b,4a) в гене эндотелиальной синтазы азота), ACE (ген ангиотензин превращающего фермента), GSTP1 (гене системы детоксикацииглютатион^-трансферазы Р1) [Репина М. А., 2000].

Ведущим фактором патогенеза ПЭ является эндотелиальная дисфункция [J.H.Moore, J.C. Gilbert, C.T. Tsai, 2006], однако, роль оксида азота (NO) в ее реализации при гестационном повышении артериального давления (АД) дискутабельна. Вместе с тем при ПЭ уровень этого вазодилятатора снижается, что может быть ассоциировано с генетическим полиморфизмом эндотелиальной синтазы NO, кодируемой геном NOS3 [M.W.Jansen, R.M. Bertina, H.L. Vos, 2004]. Гуанин связывающие белки (G-белки) экспрессируются во всех клетках организма и играют главную роль в передаче сигналов от множества рецепторов с поверхности клетки. Минорный аллель 825T гена субъединицы бета-3 G-белка (GNB3) связан с образованием варианта протеина, обладающего повышенной биологической активностью, приводящей к усиленной сигнальной трансдукции [NakayamaT., YamamotoT., 2009]. Полиморфизм C825T гена GNB3 ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией [C.T.Tsai, D. Fallin, F.T. Chiang, 2003], однако его связь с преэклампсией остается предметом дискуссий.

Так, вариантный аллель 825Т гена GNB3 ассоциирован с преэклампсией, т. к. его носительство увеличивает в 1,6 раза риск этого осложнения беременности. Напротив, аллель С изучаемого полиморфного маркера является «протективным» в отношении преэклампсии. Было показано, что вариант 825Т является аллелем риска преэклампсии независимо от состава исследуемой популяции [NakayamaT., YamamotoT., 2009]. Вместе с тем связь этого генетического маркера с эндотелиальной дисфункцией при чистом варианте преэклампсии не подтверждена, однако присутствует в случае присоединения HELLP синдрома [C.T.Tsai, D. Fallin, F.T. Chiang, 2003]. Фенотипическими особенностями носителей аллеля 825Т гена GNB3 в отличие от гомозигот СС могут быть более высокие показатели АД, избыточная масса тела, эндотелиальная дисфункция [MooreJ.H., WilliamsS.W., 2008].

При обследовании более 300 беременных женщин в Нидерландах ученым удалось обнаружить, что у женщин, страдающих преэклампсией, в два раза чаще, чем у остальных женщин (29% против 16%) ген EPHX (Эпоксидгидролаза микросом) обладает высокой экспрессией. Этот ген отвечает за синтез фермента, который играет ключевую роль при выведении токсинов из организма. Несмотря на то, что синтез такого белка позволяет очистить организм от токсинов, его повышенный синтез может, видимо приводить к накоплению в организме опасных соединений. [JournalofMedicalGenetics 2001;38:234- 237.]

Напротив, ученые из бостонского BethIsrealDeaconessMedicalCenter выяснили, что в основе преэкламсии может лежать дефект гена COMT, кодирующего фермент катехол-О-метилтрансферазу. Этот фермент необходим для выработки белка 2-метоксиэстрадиола (2-МЕ), регулирующего процесс новообразования сосудов плаценты. В норме в последние три месяца беременности концентрация этого белка увеличивается, однако у пациенток с преэклампсией его уровень остается низким.

По словам руководителя команды ученых Рагху Каллури (Raghu Kalluri), при генетически обусловленном дефиците белка 2-МЕ у беременных мышей возникали классические признаки преэклампсии: подъем артериального давления, появление белка в моче и гипоксия плода, вызванная нарушением формирования сосудов плаценты. Введение недостающего белка приводило к исчезновению большинства симптомов.

В дальнейшем ученым предстоит подтвердить роль гена COMT в развитии преэклампсии с помощью клинических исследований. В случае положительного результата может быть начата разработка эффективных лекарственных препаратов, а также теста для раннего выявления женщин, предрасположенных к заболеванию.

Новое исследование в Университете Аделаиды показало генетическую связь у беременных мам (и их партнеров-мужчин) с преэклампсией, опасным для жизни осложнением во время беременности.

В докладе, в журнале Placenta, исследователи говорят, что они нашли генетический вариант с участием гена AGT2R(reH рецептора ангиотензина II второго типа), который может предрасполагать женщин к преэклампсии.

Тем не менее, генетический вариант связан с преэклампсией, только когда беременная мать имеет избыточный вес или страдает ожирением. Генетический вариант имеет только малый эффект у женщин с нормальным весом, но у женщин с избыточной массой тела и ожирением, это, оказывает, дополнительный вклад в риск преэклампсии.

Исследователи из института Robinson изучили данные с участием более 2000 женщин и их партнеров в Аделаиде (Австралия) и Окленде (Новая Зеландия).

Женщины, у которых развилась преэклампсия, и которые также страдали избыточным весом или ожирением, в два раза чаще имели особый вариант гена AGT2R, чем распространенную форму гена. Партнеры-мужчины женщин с преэклампсией также в два раза чаще несут вариант гена. Их дети имели в три раза большую вероятность нести этот вариант гена.

Генетический вариант AGT2R связан с ограничением притока крови к плаценте. Ген AGT2R, как, оказалось, присутствует примерно в 60% случаев развития преэклампсии, в связи, с чем можно с уверенностью говорить, что именно он является ответственным за большую часть случаев развития данного состояния. Нарушение кровотока в артерии матки характеризуется «эффектом насечки», который заметен во время ультразвуковой доплеровской диагностики на 20 неделе беременности. Насечка (notching) маточных артерий ранее была связана учеными с преэклампсией, и она ограничивает поток крови в связи с нарушениями развития плаценты.

Три независимых и различных исследований, проведенных в Исландии, Австралии, Новой Зеландии и Финляндии, показали связь со 2-й хромосомой, хотя и на разных позициях. По всему геномному сканированию в Исландии, Австралии, Новой Зеландии и финской родословной были получены данные материнских локусов по восприимчивости к преэклампсии на 2 хромосоме (Исландия: 2p13 и 2q23, Австра- лии/Новой Зеландии: 2p11-12 и 2q22, Финляндия: 2p25). Население с различными предками (Ислан- дия/Норвегия-Австралия/Новая Зеландия) демонстрируют общую восприимчивость локуса на хромосоме 2q22-23. В настоящее время на основе большого позиционного исследования ассоциации генов-кандидатов, была проверено существование материнского локуса восприимчивости для преэклампсии на 2 хромосоме у норвежских женщин.

Команда доктора Karumanchi обнаружила, что у беременных женщин с преэклампсией увеличен sFlt-1 (растворимыйФМС-подобной тирозинкиназы-1) - антагониста PlGF, циркулирующего в крови, и слишком мало PlGF (плацентарного фактора роста). Этот белок является частью семейства VEGF, куда входят большая группа белков, которые вызывает рост кровеносных сосудов. sFlt-1 связывается с PlGF и подавляет рост кровеносных сосудов.

В результате плацента плохо снабжается кровью, и плод не получает достаточного количества питательных веществ. Кроме того, отсутствие PlGF сужает кровеносные сосуды, и давление в крови будущей мамы повышается, что является основным симптомом преэклампсии. Почки также страдают. У пациента развивается протеинурия, что характеризуется большим количеством белка в моче. Уровни этих двух белков в крови беременных женщин должны быть сбалансированы, чтобы мать и будущий ребенок, оставались здоровыми [HelmholtzAssociationofGermanResearchCentres 2012, ScienceDaily]

Геномный импринтинг также возможно может влиять на возникновение преэклампсии. Геномный импринтинг занимает особое место среди специфических механизмов регуляции активности генов на ранних стадиях развития, приводя к различиям в экспрессии гомологичных материнских и отцовских аллелей. В последние годы во всем мире интенсивно изучается эффект геномного импринтинга в связи с различной патологией у человека. Примеров заболеваний, в основе этиологии которых лежит нарушение функции импринтированных участков генома, довольно много, поэтому можно говорить об особом классе заболеваний человека - «болезнях импринтинга», среди которых встречается ПЭ. Однако, значению геномного импринтинга в развитии ПЭ посвящены немногочисленные исследования [LesaM.D 2002, ArngrimssonR. 2002, BernardN. 2003]. Тем не менее, в работах последних лет, все чаще предполагается наличие материнской дисомии определенных генов в качестве причины возникновения ПЭ [MarievanDijk 2005, JoyceMulders 2005.].

Предполагается, что возникновение ПЭ является следствием материнской дисомии гена STOX1, что обусловливает «неправильное» развитие и функционирование плаценты и в дальнейшем является триггером в развитии патологических процессов, лежащих в основе преэклампсии [MarievanDijk, JoyceMulders 2005].

На данный момент ведутся исследования по количественному определению веществ- плацентарного фактора роста (PlGF) и растворимые ФМС-подобной тирозинкиназы-1 (sFLT-1), которые появляются в конце первого или второго триместра беременности, для того, чтобы предсказать раннее начало преэклампсии с высокой чувствительностью и специфичностью [Andraweera, PH, Dekker, GA; Робертс, CT (2012)]. Фактор роста эндотелия (VEGF), белка семьи не имеют достаточной статистической мощности, чтобы точно предсказать преэклампсию с поздним началом, но могут быть полезны в выявлении раннего начала преэклампсии. [ Andraweera, PH, Dekker, GA; Робертс, CT (2012)].

В ноябре 2011 года новое испытание было проведено с включением в себя проверку мочи пациента для конкретной клетки (называемые подоцитов). Из 300 женщин, прошедших тестирование, все женщины, у которых есть заболевание ПЭ, было установлено наличие подоцитов в моче, в то время как ни одна из женщин, у которой беременность протекала нормально или кто пострадал от вызванной беременностью гипертонии, дали положительный результат на подоцитов [ Andraweera, PH, Dekker, GA; Робертс, CT(2012)].

Если в ходе этих исследований удастся получить положительные результаты, то в этом случае можно рассчитывать как на успешную разработку эффективных лекарственных препаратов для лечения данного заболевания, так и на разработку достоверного теста, предназначенного для выявления предрасположенных к преэклампсии женщин еще на ранней стадии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Гребенник Т. К. Возможности прогнозирования преэклампсии / Т. К. Гребенник, С. В. Павлович // Акушерство и гинекология. - 2011. - №6. - С. 17-20.
  2. Клиническое значение нарушений суточного профиля артериального давления у беременных, возможности медикаментозной профилактики гестационных гипертензивных осложнений / Н. К. Рунихина // Акушерство и гинекология. - 2011. - №8. - С. 54-59.
  3. Патсаев Т. А. Противовоспалительные цитокины и их роль в патогенезе преэклампсии / Т. А. Патсаев // Медицина. - 2006. - № 9. - С. 33-34.
  4. Роль плода в развитии преэклампсии / И. С. Сидорова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - №5. - С. 23-30.
  5. Эклампсия в современном акушерстве / Г. М. Савельева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 4-9.
Год: 2013
Город: Шымкент
Категория: Медицина