Обоснование профессионально-квалификационных требований к персоналу, задействованному в работах по валидации и квалификации на промышленных фармацевтических предприятиях

Постановка научного вопроса (проблемы). Известно, что на сегодняшний день во всех развитых странах мира валидационная деятельность на промышленном фармацевтическом предприятии (ФП) является обязательной составляющей системы обеспечения качества [2-5, 9]. Согласно требованиям Надлежащей производственной практики (GMP) ЕС, ВОЗ, FDA валидация на производстве лекарственных средств (ЛС) должна проводиться с целью предоставления доказательств того, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно обеспечивают ожидаемые результаты. Валидированный процесс (т.е. процесс, получивший статус валидированного) - это процесс, реализация которого при определенных условиях с приемлемой вероятностью завершится получением продукта со специфицированными характеристиками. В правилах GMP Украины [9] (являющихся модифицированными требованиями GMP Европейского Союза) отмечается, что ФП должно осуществлять валидацию всех критических стадий производственного процесса, а также отслеживать существенные изменения процесса. Правила GMP, кроме того, требуют, чтобы процессы и процедуры подвергались периодической критической ревалидации (повторной валидации) с целью обеспечения того, что они сохранили способность обеспечивать ожидаемые результаты. Производители ЛС должны определить, какой объем работ по валидации необходим для подтверждения контролируемости критических аспектов осуществляемых на предприятии процессов.

При этом определение направления проведения и объема валидационных работ рекомендуется осуществлять с применением подхода, основанного на оценке рисков [2,3, 6, 7]. По мнению украинских и российских специалистов в области промышленной фармации выполнение валидационных работ связано с существенными трудностями, вызванными необходимостью масштабных и часто сложных исследований оцениваемых процессов, оборудования и систем [7, 8, 10, 12, 15]. Эти работы предполагают: рационально обоснованное определение объектов квалификации и валидации; составление планов и программ валидационных работ; определение наиболее информативных показателей и установление критериев приемлемости; составление алгоритма экспериментов и разработку валидационных протоколов; проведение валидационных тестов; статистическую обработку и интерпретацию результатов, составление отчетов. Кроме того, требуется установить систему отслеживания изменений и разработать процедуры ревалидации на случай, если эти изменения могли ощутимо повлиять на объект [1, 15].

Валидационные работы на ФП в странах СНГ стали нормироваться сравнительно недавно. Как следствие, валидационной проблематикой в промышленном фармацевтическом секторе занимается только небольшая часть ученых, а соответствующие профильные кадры пока еще не подготавливаются в фармацевтических ВУЗах СНГ. Все еще не разработаны необходимые для открытия профильной специальности образовательно-квалификационные характеристики и образовательно-профессиональные программы подготовки специалистов-валидаторов, а действующий (по крайней мере, в Украине) справочник квалификационных характеристик профессий не содержит упоминания о специалистах соответствующего направления [11, 14]. Тем не менее, в последние несколько лет в некоторых фармацевтических учебных заведениях СНГ введены дисциплины, раскрывающие основы валидации техпроцессов и оборудования, что, безусловно, проблему нехватки компетентных кадров полностью никак не решает.

Помимо указанных сложностей следует учитывать и тот факт, что кроме чисто технических вопросов, важным аспектом является и надлежащая организация валидационной деятельности, причем именно как элемента системы менеджмента качества (СМК) ФП. С этим аспектом также есть много проблем, т.к. необходимый для этого опыт у подавляющего большинства ФП отсутствует [8, 14]. Все перечисленные причины делают вопрос организации валидационной деятельности на ФП в странах СНГ важным направлением исследований, а практические наработки - остро востребованными на предприятиях отрасли. Исходя из этого, целью нашей работы в рамках данной статьи стало изучение опыта украинских производственных ФП и обоснование профессионально-квалификационных требований к персоналу, задействованному в работах по валидации.

Материалы и методы. С целью разработки обоснованных предложений по организации и регламентации деятельности персонала по валидации на фармацевтическом предприятии, нами было решено провести масштабное изучение опыта украинских производителей ЛС, которых на апрель 2011 г. насчитывалось 135. Нами были подготовлены и разосланы анкеты с вопросами, позволяющими в достаточно развернутом виде представить подходы, практикуемые производственными предприятиями в отношении внедрения валидационных работ в свою деятельность. Нами были получены ответы от 80 ФП разной формы собственности, величины и ассортимента выпускаемой продукции. Из общего числа респондентов заводы, имеющие регистрацию на 1-5 ЛС, составляли 38,8 %, на 6-25 ЛС - 26,3 %, 26-50 ЛС - 7,5 %, 51-100 ЛС - 13,8 %, более 100 ЛС - 13,6 %. 67,5 % предприятий имели внедренные системы менеджмента / обеспечения качества (из них 33,8 % - сертифицированных), 26,3 % ФП находились на стадии внедрения таких систем. В то же время, только 3,8 % опрошенных предприятий были сертифицированы на соответствие требованиям GMP, но 20 % из 80 ФП имели планы пройти сертификацию в ближайшие 2 года.

На 78,8 % предприятий на момент проведения опроса функционировали подразделения, занимающиеся вопросами управления и обеспечения качества, но численность сотрудников таких подразделениях на 65 % из них не превышала 1-5 человек. Отдельные подразделения, решающие задачи по квалификации и валидации (сектор/отдел/группа/служба), существовали только на 16,3 % опрошенных ФП, причем отмечался очень большой разброс в статусе ответственных за валидационную деятельность лиц: от заместителей директора по качеству, производству и контролю качества, до начальников подразделений по контролю/обеспечению/управлению качеством и уполномоченных лиц. При этом только на 58,8 % ФП работы по валидации технологических процессов и процессов очистки осуществлялись силами сотрудников предприятия. По работам, связанным с квалификацией оборудования и систем, этот показатель не превышал 40 %, что вместе с остальными показателями свидетельствует о довольно низкой готовности ФП к соответствующим работам. Об этом свидетельствует также тот факт, что об актуальности вопроса обоснования профессионально-квалификационных требований к персоналу и разработки программ обучения валидаторов дали положительный ответ 88,8 % из 80 опрошенных.

Следует также отметить, что к апрелю 2012 г. количество украинских ФП, имеющих лицензию на производство ЛС и/или изделий медицинского назначения, сократилось со 135 до 118. Причем значительная часть лицензий на производство, приостановленных Государственной службой Украины по лекарственным средствам, имела причиной критические нарушения, связанные именно с валидацией и квалификацией. Сто еще раз подчеркивает важность поднятой проблемы для фармацевтической отрасли и необходимость ее скорейшего решения. В результате анализа полученных при анкетировании ФП данных мы смогли сделать обобщенные выводы о тех видах работ, которые выполняются работниками в рамках валидационной деятельности, а также о знаниях, умениях и навыках, которыми они должны обладать.

Результаты и их обсуждение. В ходе проведенного исследования было определено, что отечественные ФП практикуют как создание отдельных подразделений, занимающихся вопросами квалификации и валидации, так и организацию работы соответствующих групп в рамках отделов управления (обеспечения) качеством. При этом можно отметить, что крупные предприятия в основном организуют проведение валидационных работ в отделах валидации (ОВ), а небольшие наоборот - чаще в пределах отдела управления качеством. В то же время, учитывая значительный объем валидационных работ, их сложность, наукоемкость и значимость итоговых данных, мы считаем более целесообразным создавать отдельное подразделение по валидации, которое должно непосредственно курировать все валидационные проекты и принимать в них соответствующее участие, как было показано в наших предыдущих публикациях [11-14].

В любом случае, у ФП возникает необходимость правильно регламентировать деятельность такого подразделения (или группы специалистов в рамках другой структуры) и определить место этого подразделения в организационной структуре предприятия. Этот организационный этап часто связан с определенными проблемами, т.к. на сегодня отсутствуют какие-либо методические рекомендации по функционированию отдела валидации на ФП. Ниже приведены обработанные и систематизированные нами данные по рациональной организации деятельности подразделения (отдела) по валидации типового ФП. Учитывая оговоренные ранее виды деятельности типового ОВ ФП, обычно включающие организацию, координацию и проведение мероприятий по квалификации оборудования и вспомогательных систем, а также валидацию производственных процессов в соответствии с правилами GMP и требованиям международных, национальных и отраслевых нормативов, мы определили функции и задачи сотрудников таких отделов и их квалификационные характеристики. Так, отдел валидации должен возглавлять начальник, назначаемый и увольняемый директором предприятия, и подчиняющийся либо напрямую директору, либо представителю руководства по вопросам качества.

Учитывая круг задач, выполняемых руководителем OB, и, соответственно, совокупность необходимых знаний и умений такого лица, на должность начальника OB целесообразно назначать лицо с полным высшим техническим или инженерным фармацевтическим (биофармацевтическим) образованием образовательноквалификационного уровня магистр или специалист. Существенным преимуществом может считаться также наличие последипломного образования такого специалиста по направлению стандартизации, сертификации и управления качеством. Стаж работы на должностях, связанных с валидационной деятельностью, должен составлять не менее 2 лет.

Рекомендованные нами требования к специалистам по валидации процессов производства ЛС: наличие диплома о высшем образовании по инженерной специальности (инженера-технолога фармацевтического производства по специальности "Технология фармацевтических препаратов" и "Биотехнология", а также прослушивание профильных учебных курсов в объеме как минимум 40-60 часов. Специалисты по квалификации оборудования и вспомогательных систем должны иметь диплом по технической специальности и также свидетельства прослушивания соответствующих курсов, посещения тренингов и семинаров по вопросам функционирования систем обеспечения (управления) качества ФП, технологии ЛС, валидации, квалификации и др. К общим функциям сотрудников OB, занимающихся квалификацией, следует отнести планирование, организацию и координацию работы соответствующих структурных подразделений предприятия и создаваемых валидационных групп (команд) по подготовке квалификационной документации и проведению работ по приведенным ниже направлениям: квалификация проектной документации (DQ); квалификация монтажа, функционирования и эксплуатации (IQ, OQ, PQ) вспомогательных инженерных систем; квалификация монтажа, функционирования и эксплуатации (IQ, OQ, PQ) основного технологического оборудования; квалификация монтажа, функционирования и эксплуатации (IQ, OQ, PQ) вспомогательного и лабораторного оборудования; квалификация монтажа, функционирования и эксплуатации (IQ, OQ, PQ) компьютерных систем.

К общим функциям специалистов по валидации OB можно отнести планирование, организацию и координацию работ соответствующих структурных подразделений ФП и валидационных групп по подготовке валидационной документации и проведению испытаний по приведенным ниже направлениям валидации процессов изготовления ЛС: валидация методик контроля качества продукции и санитарного состояния производства (AV); валидация технологических процессов изготовления ЛС (PV), валидация вспомогательных производственных процедур (в т.ч. очистки технологического оборудования). Кроме того, такие специалисты должны создавать и поддерживать в функционирующем состоянии систему мониторинга критических параметров, систему управления изменениями и систему реквалификации / ревалидации квалифицированных / валидированных объектов.

B ходе наших исследований мы разработали рекомендации по определению развернутого круга функциональных обязанностей работников OB для разработки должностных инструкций (ДИ). Ниже приведены наши основные предложения по составлению должностной инструкции инженера по квалификации оборудования фармацевтического производства, а типовые должностные инструкции инженера по валидации процессов могут быть разработаны по образу приведенных материалов. ДИ инженера по квалификации оборудования (КО) должна определять требования к квалификации, объему знаний, обязанностей, взаимоотношений, прав и ответственности инженера по КО, участвующего в работе OB и деятельности валидационных групп, создаваемых в рамках реализации проектов по направлению квалификации помещений, оборудования и систем. B своей деятельности инженер по KO ФП должен руководствоваться следующей документацией: действующим законодательством соответствующего государства (в т.ч. отраслевыми нормативными документами); международными стандартами в сфере управления качеством (прежде всего - стандартами ISO 9001, 10012, 10013, 10017 и др.); стандартами и руководствами международных и региональных организаций, в том числе WHO, EMEA, PDA, FDA, PIC/S и др.; внутренними регламентирующими документами предприятия, приказами и распоряжениями руководства, должностной инструкцией.

Инженер по KO назначается и освобождается от должности по представлению руководителя OB и по согласованию с представителем руководства по качеству приказом директора ФП с соблюдением действующего трудового законодательства. На должность инженера по KO может быть назначено лицо, имеющее оговоренное высшее образование. Bажными для результативной работы инженера KO могут быть такие личные качества, как наблюдательность, аналитическое мышление, внимательность, умение хорошо видеть причинно-следственные связи, скрупулезность, честность и объективность, умение принимать решения на основе фактов.

Основными функциями инженера по КО являются: информационное обеспечение работ по квалификации классифицируемых помещений, оборудования и систем структурных подразделений в направлении квалификации, в т.ч. в части разработки необходимой документации (протоколов и отчетов по квалификации) и непосредственного выполнения квалификационных работ; разработка протоколов и составление отчетов по квалификации, выполнение квалификационных тестов соответствии с утвержденными протоколами; участие в проведении внутренних аудитов и контроле осуществления работ по квалификации в структурных подразделениях ФП. Инженер по КО должен быть обязан: выполнять задачи, поставленные руководителем ОВ в направлении квалификации помещений, оборудования и систем качественно и своевременно; планировать свою работу для достижения целей и выполнения задач, поставленных руководителем ОВ в направлении квалификации указанных объектов; разрабатывать протоколы и отчеты по квалификации, выполнять квалификационные тесты по указанию руководителя ОВ в направлении квалификации помещений, оборудования и систем; проводить обучение персонала соответствующих подразделений по утвержденным планам по вопросам квалификации; представлять отчет о проделанных квалификационных работах начальнику ОВ; предоставлять другим должностным лицам информацию, необходимую им для выполнения своих функциональных обязанностей по указанию начальника ОВ относительно квалификации помещений, оборудования и систем; бережно относиться к имуществу, которое находится в ОВ и используется в работе; выполнять свои функции исключительно с соблюдением норм и правил охраны труда и техники безопасности; выполнять правила внутреннего трудового распорядка; непрерывно повышать свою профессиональную компетентность и проходить в установленном порядке периодические проверки знаний и умений.

Инженеру по КО необходимо делегировать следующие права и полномочия: требовать обеспечения всеми необходимыми ресурсами для выполнения перечисленных видов деятельности из числа его функций и обязанностей. В случае неполного или недостаточного обеспечения ресурсами приостановить работу и письменно сообщать руководителю ОВ о ситуации, которая сложилась; требовать от внутренних поставщиков своего процесса соответствующих по качеству и количеству входов. В случае получения входов, не отвечающих поставленным требованиям, инженер по КО должен приостанавливать деятельность и в устной или письменной форме сообщать руководителю ОВ о сложившейся ситуации; сообщать начальнику ОВ в письменной или устной форме информацию об имеющихся несоответствиях или отклонениях от планов в работе валидационных групп по направлению квалификации помещений, оборудования и систем (в том числе - о недостаточном обеспечении ресурсами, выявленные или возможны отклонения от спланированного порядка и сроков выполнения квалификационных работ), а также об отклонениях и несоответствиях в работе структурных подразделений предприятия, прямо или косвенно связанных с нарушением правил GMP при производстве ЛС, или невыполнением других нормативных требований, для принятия решений по устранению имеющихся несоответствий и причин, которые их вызвали; получать информацию и документацию от других должностных лиц ФП, необходимую для выполнения своих функциональных обязанностей; участвовать в совещаниях по вопросам, касающихся тех или иных аспектов работы валидационных групп по направлению квалификации; представлять свое предприятие в других организациях по вопросам, касающимся сферы деятельности отдела валидации, по направлению квалификации помещений, оборудования и систем (в пределах своей компетенции); вносить предложения по улучшению работы структурных подразделений ФП; пользоваться доступом в структурные подразделения (производственные, складские зоны, зоны контроля качества, а также другие подразделения ФП) для осуществления деятельности, связанной с выполнением своих должностных обязанностей после получения соответствующего разрешения у руководителя ОВ и начальника структурного подразделения и после прохождения соответствующего инструктажа; планировать и проходить переподготовку и повышение квалификации.

Итоги работы и выводы. Дополнение, уточнение или исключение фрагментов из приведенных выше положений ДИ должно проводиться с учетом специфики применяемых подходов к организации валидационной деятельности на конкретном предприятии. Однако приведенные нами основные положения относительно организационных принципов работы инженеров по квалификации (аналогично - и инженеров по валидации) могут быть применены на любом ФП стран СНГ.

Таким образом, следует констатировать факт, что организация работы подразделения по квалификации/валидации на современном ФП является ответственным и сложным делом, требующим глубокого понимания сути валидационных работ, их структуры и связи с другими процессами и подразделениями ФП, системы информационных потоков и документооборота.

ЛИТЕРАТУРА

1. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. EudraLex. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union [Электронный ресурс] / European Commission-Brussels, 2007. - Vol. 4. Режим доступа: http://www.ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals.
2. Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products: Main Principles. - World Heals Organization technical Report Series. - 2003. - № 908. - 120 p.
3. Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - 2008. - 20 p.
4. Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - 2008. - 20 p.
5. PIC/S Recommendations PI 006-3 "Validation master plan installation and operational qualification non-sterile process validation; Cleaning validation".-2007.-26 p.
6. Wrigley G. Facility validation: theory, practice and tools / Graham Wrigley. - Boca Raton, Florida: CRC Press LLC, 2004. - 142 p. - ISBN 0-8493-2340-1.
7. Беляев В. В. Исследование и разработка унифицированных методов валидации в производстве и контроле качества лекарственных средств : автореф. дис. на соискание уч. ступени канд. фармац. наук : спец. 14.04.01 - технология получения лекарств / Беляев Василий Викторович ; Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова. - 2010. - 24 с.
8. Качалов В. А. Как валидировать процессы создания продукции? // Методы менеджмента качества. - 2010 - № 10. - С. 40-48.
9. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011. Лікарські засоби. Належна виробнича практика. - К.: Моріон, 2010. - 238 с.
10. Пятигорская Н. В. Проведение и документирование валидации в фармацевтическом производстве / Н. В. Пятигорская, В. В. Беляев, В. В. Береговых // Фармация. - 2009. - №5. - С. 24-26.
11. Тахтаулова Н.О. Організаційне забезпечення валідаційних робіт на промислових фармацевтичних підприемствах. Частина I. Розробка організаційноі структури валідаційних робіт / Н.О. Тахтаулова, С.М. Коваленко, В.О. Лебединець // Управління, економіка та забезпечення якості в фармаціі. - 2009. - № 2(4). - С. 10-15.
12. Тахтаулова Н.А. Подходы к организации валидационных работ на отечественных фармацевтических предприятиях / Н.А. Тахтаулова, В.А. Лебединец // Матеріали IV Науково-практичноі' конференціі "Управління якістю в фармаціі" (28 травня 2009 р., м. Харків). - X.: Вид-во НФаУ, 2009. - С. 88-89.
13. Тахтаулова Н.О. Іерархічна структура регламентаціі валідаційних робіт у межах системи управління якістю фармацевтичного підприемства / Н.О. Тахтаулова, В.О. Лебединець // Вісник фармаціі. - 2011. - № 3(67). - С. 66-69.
14. Тахтаулова Н.О. Місце процесу валідаціі' в системі управління якістю фармацевтичного підприемства / Н.О. Тахтаулова, В.О. Лебединець, С.М. Коваленко // Управління якістю в фармаціі : матер. V наук.- практ. конференціі (27 травня 2011 р., м. Харків). - X.: Вид-во НФаУ, 2011. - С. 83.
15. Шестопал О.А. Оптимізація робіт з валідаціі технологічного процесу виробництва стерильних лікарських засобів / О.А. Шестопал, Ю.В. Підпружников // Фармацевтичний журнал. - 2010. - №2, - С. 10-1.