Сравнительное изучение спектра и длительности действия, побочных эффектов рисполепта- -конста и галоперидол деканата

Сегодня вряд ли можно сомневаться в полезности применения нейролептических препаратов продолжительного действия. Их внедрение в практику было поворотным пунктом в терапии хронических шизофрений и в профилактике рецидива шизофрении. Эти препараты обеспечивают равномерный антипсихотический эффект при лечении хронических психозов. В настоящее время при исследовании новых нейролептических препаратов прежде всего желательно выявить побочные действия и возможности их предупреждения, при их внедрении первый наш вопрос заключается в том, что имеют ли они преимущества по сравнению с прежде применявшимися средствами (4). Современная психофармакология достигла больших успехов в лечении острых психотических состояний.

Существуют многочисленные методы интенсивной терапии и высокоэффективные в подобных случаях препараты. Вместе с тем менее разработанной является проблема поддерживающей терапии психических больных в период ремиссии и профилактики рецидивов при эндогенных психозах и, в частности, при шизофрении. Сохраняющиеся в ряде случаев в периоде ремиссии редуцированные параноальные, параноидные, галлюцинаторные расстройства, стертые аффективные нарушения отличаются заметной резистентностью, требуют постоянной, а в ряде случаев и массивной психофармакотерапии, активного применения комплекса социореабилитационных мероприятий (7).

Задачи возвращения к труду, учебе, общественной деятельности, снижение заболеваемости с временной утратой трудоспособности и инвалидности, предотвращения хронификации болезни, а также невозможность использования для этих целей высоких доз обычно применяемых психотропных средств из-за возможных осложнений, требуют наличия большого арсенала лекарственных препаратов, не обладающих выраженными побочными явлениями и удобных для длительной, многолетней поддерживающей терапии. Долгосрочное фармакологическое лечение является основополагающим при шизофрении. Многочисленные контролируемые опыты продемонстрировали ценность непрерывного антипcихотического лечения в профилактике рецидивов на всех стадиях заболевания.

Даже после одного эпизода уже ясно, что отсутствие фармакотерапии сопровождается значительно более частыми рецидивами по сравнению с продолженным лечением. Несмотря на огромное количество данных, демонстрирующих важность непрерывного медикаментозного лечения в профилактике рецидивов и серьезные и разнообразные последствия рецидивов (госпитализация, бремя для семьи, повышенный риск агрессивности или риск нанесения себе повреждений и т.д.), клинические усилия по обеспечению соответствующей и эффективной стратегии профилактики рецидивов часто далеки от оптимальных. К сожалению, во многих системах ухода, намного больше внимания и ресурсов уделяются лечению обострений и внутрибольничному лечению, чем стратегиям, направленным на долгосрочное, социально направленное управление заболеванием.

Существует несколько критических компонентов в эффективном ведении заболевания. Во-первых, должна быть системность ухода для облегчения и непрерывности ухода и оптимальное сочетание медикаментозного и психологического вмешательства. Во-вторых, команда клинических врачей должна четко основываться на подтвержденной фактами медицинской практике, а также существующих данных и руководящих указаниях для клинической практики. В-третьих, команда клинических врачей должна быть способна предоставить необходимое психологическое обучение, транслируя имеющуюся информацию в понятные и значимые для личности рекомендации пациентам и его близким. Оптимальное использование длительно действующих инъецируемых антипсихотических препаратов является примером потенциально полезной стратегии, которая часто не используется из-за того, что один или более выше описанных компонентов отсутствует или неадекватно применяется (5).

Наличие длительно действующих атипичных антипсихотических препаратов поддержит очень ценную стратегию для лечения шизофрении. Инъецируемая длительно действующая формула рисперидона (Рисполепт Конста) прошла обширное клиническое тестирование. Учитывая химическую структуру рисперидона (и других атипичных или антипсихотичсских препаратов нового поколения), невозможно превратить в эфир молекулы препарата для создания деканоата. как это делается в случае с традиционными препаратами галоперидолом и флюфеназином. «Микросферная» технология дала возможность разрабатывать длительно действующую форму рисперидона, которая удерживает стабильный уровень в крови, по крайней мере, на 2 недели.

Этот новый подход включает инкапсулирование рисперидона в лактилный гдиколидный полимер (обычный разлагаемый микроорганизмами полимер, используемый в швах, костных пластинах, препаратах пролонгированного действия). Каждая микросфера в размере составляет примерно одну десятую миллиметра, приблизительно равную ширине человеческого волоса. Микросферы в момент инъекции комбинируются с соленым раствором и вводятся внутримышечно. Так как раствор солевой (а не масляный, что обычно используется при формах деканата), менее вероятно вызвать дискомфорт или раздражение в месте введения. Полимер постепенно разлагается стечением времени и активный рисперидон выделяется вместе с молочной кислотой, гликолевой кислотой и Н2О (6). Как правило, начальная доза длительно действующего рисперидона должна быть 25 мг каждые 2 недели (3). Надлежащая клиническая практика должна лечить пациентов с помощью наименьшей дозы лекарственного препарата (4).

Что касается деканоата галоперидола, речь идет о варианте хорошо известного антипсихотического препарата продолжительного действия. Этерифицированный деканоат галоперидола обеспечивает равномер- ный уровень в крови и эффект продолжается 4—5 недель. Дозировка рекомендуется по следующим: 20 кратная суточной оральной дозы галоперидола назначается на месяц. Если больной не получил галоперидола до этого, то примененный препарат перечисляется на единицы галоперидола (мг/день) и в начале больной получит 20- кратную дозу на месяц. C точки зрения побочных явлений препарат совпадает с галоперидолом (1).

В течение 2006 - 2008 гг. в клинике шизофрении среднего возраста проводилось лечение препаратом рисполепт-конста.. Курс лечения рисполепт-конста составил 15 месяцев. Всего лечилось 46 больных (20 женщин и 26 мужчин). Полностью прошли курс 32 больных. Длительность лечения у этих больных варьировала в зависимости от срока начала терапии и распределялось таким образом: 18 больных лечились рисполепт-конста 12 месяцев, 10 больных — в течение 13 месяцев, 12 больных - 14 месяцев и 6 больных - 15 месяцев. 14 больных (12 женщин и 2 мужчин) на разных этапах исследования выбыли из когорты: в 4 случаях по причине переезда в другие города (после 4—5 месячного курса лечения), в 6 случаях в связи с отказом от антипсихотической терапии при наступлении стабилизации состояния (после 8—10 месячного курса лечения). Только в двух случаях лечение было прекращено из-за развития нейролептического синдрома. В 2 случаях причины неявки больных на амбулаторный прием остались не известными (после 4-10 месячного курса лечения) (2).

Сопоставление динамики клинической картины при лечении рисполепт - констой проводилось с особенностями изменений у больных контрольной группы, лечившихся Галоперидол деконоатом (30 чел.), не отличавшихся по клинической картине и приведенным выше особенностям (возрасту, длительности болезни и др. (5). Для исследования отбирались больные со следующими клиническими формами течения шизофрении: юношеская параноидная шизофрения - 6 больных, непрерывно текущая малопрогредиентная (вялотекущая) шизофрения - 4 больных, шубообразная шизофрения - 36 больных. По синдромальной картине все случаи распределялись следующим образом: 1. Неврозоподобные состояния с преобладанием навязчивостей - 2 больных. 2. Сверхценные и паранойяльные расстройства (бредовые идеи дисморфофобического и ипохондрического содержания, идеи отношения) - 2 больных. 3. Аффективно-бредовые состояния - 16 больных. Галлюцинаторно-бредовые расстройства с негативной симптоматикой легкой и средней степени выраженности - 8 больных. Полиморфные галлюцинаторно-параноидные состояния в сочетании с выраженной негативной симптоматикой - 12 больных.

Длительность болезни к началу исследования варьировала от 1 года до 20 лет. 34 больных до назначения рисполепт-конста стационировались в психиатрический диспансер, в ряде случаев часто (в среднем до 2—3 раз в год). 12 больных были стационированы в психиатрическую больницу впервые. На первом этапе исследования до начала лечения рисполепт-конста все больные в стационарных условиях находились на терапии обычным рисполептом в дозе от 4 мг до 10 мг в сутки, в результате которого у них отмечалась определенная редукция продуктивных и негативных расстройств. Терапия рисполептом-конста начиналась всем больным в период становления ремиссии за месяц до выписки.

Как правило, лечение пролонгированным препаратом начиналось с разных дозировок в зависимости от длительности, тяжести и степени редуцированности имеющихся расстройств. Максимальные поддерживающие дозы не превышали 50 мг, минимальные — 25 мг. Интервалы между инъекциями рисполепта-конста 1 раз в 2 недели. После выписки из стационара все больные образованной когорты продолжали лечение рисполепт- констой амбулаторно. Ряд больных в связи с наличием клинических показаний получали помимо рисполепт- конста препараты снотворного действия и антидепрессанты. Терапевтический эффект обнаруживался уже непосредственно после третьей инъекции, но был нестойким.

Больные становились активнее, живее, субъективно отмечали веселость, легкость, уверенность в себе, исчезали побочные эффекты предшествовавшей нейролептической терапии. У части больных, однако, имело место эйфоризирующее действие, появлялось чувство беззаботности, бездумности. Это эйфоризирующее действие длилось только первые 7-10 дней после введения пролонга и затем обходилось. Результаты дальнейшего применения рисполепта-консты были различными у разных больных. Все больные по особенностям клинической картины и течению болезни были распределены на три группы. В первую группу вошли пациенты, страдающие шубообразной шизофренией, приступы которой характеризовались бредовыми идеями ревности, преследования, синдромом Кандинского-Клерамбо, часто фантастического содержания на фоне аффективных расстройств.

У этих больных удавалось сохранить на всем протяжении лечения рисполепт-констой (до 18 месяцев) состояние глубокой ремиссии с исчезновением продуктивной симптоматики и наличием полной критики к имевшимся болезненным расстройствам. В подавляющем большинстве случаев эффект терапии у больных данной группы оценивался как значительное улучшение. Исключение составили 2 пациента (женщины), которые были повторно стационированы на фоне проводимого курса лечения. Однако, клиническая картина обострений заболевания на этот раз у них исчерпывалась депрессивными проявлениями, причем ситуационно спровоцированными. Вторую группу составили пациенты, заболевшие в юношеском возрасте, ранее не получавшие психотропной терапии, большинство из них впервые госпитализировались в психиатрический стационар. Это были больные шубообразной и вялотекущей паранояльной шизофренией

В клинической картине имевшихся у них расстройств преобладал сензитивный бред отношения, бредовые идеи дисморфофобического ипохондрического содержания, бредоподобное фантазирование. Периоды ремиссий характеризовались наличием резидуальных сверхценных и обсессивных расстройств, имевших тенденцию к расширению и быстрой трансформации в бредовые, что создавало значительные трудности для амбулаторной терапии. Последние часто усугублялись уклонением больных от регулярного приема лекарств. Пациенты второй группы после перевода их на лечение рисполепт-констой становились заметно веселее, активнее, энергичнее. Сами больные уже после второй инъекции отмечали, что пролонгированный рисполепт не вызывает у них общей подавленности, угрюмости, мрачности.

У двух из них наблюдалось на этом этапе появление критики к перенесенному ранее психозу, более глубокая, по сравнению с предыдущей терапией, редукция резидуальной дисморфофобических и сверхценных идей. При этой следует отметить, что никто из пациентов не испытывал каких-либо затруднений при интеллектуальной работе. Повторных стационирований на фоне проводимого курса лечения в данной группе не было. В третью группу вошли пациенты, страдающие рано начавшейся параноидной шизофренией с преобладанием бредовых и галлюцинаторно-параноидных расстройств с длительностью заболевания свыше 15 лет, а также часть больных шубообразной шизофренией, имеющих однако, тенденцию к непрерывному течению. Ремиссии у больных данной группы были неполными, неглубокими, с остаточной продуктивной симптоматикой, с сохранением явлений вербального псевдогаллюциноза, бреда преследования, воздействия, а также значительными изменениями личности (аутизм, эмоционально-волевое обеднение, снижение психической активности, вялость, аспонтанность) Больные данной группы в преобладающем большинстве не работали, не имели своих детей, находились на попечении родственников.

Из-за повторных обострений галлюцинаторно-бредовой и бредовой симптоматики больные ежегодно, а иногда и чаще (в осеннее и весеннее время) стационировались в больницу. На фоне лечения рисполепт-констой у больных третьей группы наблюдалась более глубокая, по сравнению с предшествовавшей поддерживающей терапией, редукция имевшихся у них расстройств. Больные отмечали, что „голоса" меньше их беспокоят, им удается „отвлечься", „не обращать внимание" или даже говорили о полном исчезновении слуховых галлюцинаций, отмечали уменьшение страха, тревоги, некоторые из больных переставали замечать за собой «слежку».

В беседе они становились доступными, проявляли интерес к чтению, трудовой деятельности, удерживались на неквалифицированной работе. Родственники пациентов отмечали, что последние стали более активными, общительными, энергичными, охотнее помогали в домашних делах. Ни в одном из наблюдаемых случаев не потребовалась повторная госпитализация в стационар на протяжении всего периода наблюдения. Эффект лечения у больных второй и третьей группы оценивался как улучшение (8). В процессе проводимого лечения рисполепт-констой под контролем были и побочные явления. Переносимость внутримышечной инъекции была хорошей: не отмечалось местного раздражающего или воспалительного действия.

Однако у 24 больных имели место побочные нейролептические явления (см. табл. 1.), которые были в подавляющем большинстве легкими и купировались незначительным увеличением дозы корректора — циклодола (от 6 мг до 10 мг в сутки). И только у двух больных побочные явления выражались развернутым паркинсоническим синдромом, который не удавалось достаточно полно купировать и больные были сняты с лечения. К числу побочных действий возможно было отнесение и вышеописанного эйфорического эффекта в начале курса лечения рисполепт-констой (10).

Таблица 1 - Побочные явления и степень их выраженности у больных на лечении рисполепт-констой

Мы дополнили наши несистематические наблюдения по деканоату галоперидола исследованием 19 шизофреников. Мы преследовали цель изучать прежде всего побочные действия деканоата галоперидола.. В исследование привлекли больных 18—60-летнего возраста, которые не страдали соматическими заболеваниями, служащими причинами исключения из исследования, не были сильно курящими, алкоголиками или наркоманов по применению лекарственных препаратов. Критериями исследования были, чтобы знали хроническое течение заболевания и необходимость поддерживающей нейролептической терапии и больной согласился с лечением деканоатом галоперидола.

Зная экстрапирамидальные действия препарата, не включили в группу исследования больных, в истории болезни которых были указания на плохую переносимость галоперидола или препаратов большой мощности. Конечно, такой выбор ограничивает количество выявляемых экстрапирамидальных побочных явлений, т.е., может показать препарат в этом отношении более выгодным по сравнению с группой больных, не избранных по таким аспектам. Предварительно установили оптимальную поддерживающую дозу, т.е. 50—150 мг/месяц; при применении больше этой дозы требуется постоянный контроль, среди побочных явлений чаще отмечается сонливость (особенно в начале лечения), что вызывает трудности в амбулаторном лечении. В двух случаях наблюдали позднюю дискинезию — эта частота не превосходит частоту поздних дискинезий, обнаруживаемых в ходе лечения другим препаратом подобного характера.

В одном случае, у молодого больного возник весьма тяжелый экстрапирамидальный синдром; он мог подниматься из постели только с постоянной помощью, не мог глотать, переходно требовал инфу-зий, в течение нескольких суток нужно было проводить парентеральное антипаркинсоновое лечение. Этот больной получил 200 мг деканоата галоперидола. Указанное наблюдение обращает внимание на то, что такую большую начальную дозу применить можно в крайнем случае в стационарных условиях. Следует отметить , что у 10 пациентов отмечали прибавление в весе. Антихолинергические и вегетативные побочные явления обнаруживали чаще ожидаемого: сухость во рту - слюнотечение, гипотонию, чувство головокружения, ухудшение остроты зрения. Головную боль 5-ти пациентов объяснить не можем. У трех больных акатизия сопровождалась состоянием возбуждения, беспокойством (1).

В целом при оценке эффективности лечения рисполепт-констой 46 больных изучаемой когорты выявилось значительное улучшение у 16 больных шубообразной шизофренией, улучшение — у больных юношеской параноидной, у 4 больных вялотекущей параноидной шизофренией и 20 больных шубообразной шизофренией. Оценивалась эффективность лечения и в зависимости от синдр мальных расстройств: у 14 больных с аффективно-бредовыми состояниями и у 2 больных со сверхценными паранояильными расстройствами имело место значительное улучшение: улучшение отмечено у больных с неврозоподобными состояниями, у 6 больных со сверхценными паранойяльными расстройствами, у 2 больных с аффективнобредовыми состояниями, у 8 больных с галлюцинаторно-бредовыми расстройствами и у 12 больных с полиморфными галлюцинаторно-. параноидными состояниями, сочетающимися с выраженной негативной симптоматикой (7).

В группе больных, получавших рисполепт конста в течение 15 месяцев, за период терапии произошла следующая динамика показателей психопатологических шкал: средний балл суммарного рейтинга шкалы PANSS при поступлении составлял М(х)85,7, а через 10 месяцев - М(х)58,2, снизившись на 32,1%. При этом средние показатели суммы баллов позитивных симптомов составили в начале лечения М(х)18,4, а через 10 месяцев М(х) 11,9, снизившись на 35,4%. Средний показатель суммы баллов негативных симптомов в начале лечения составлял М(х)22,0, а через 10 месяцев - М(х)16,6, снизившись на 24,5%. Соответственно средний показатель суммы баллов общих симптомов изменился с М(х)45,3 до М(х) 29,7, снизившись на 34,7%. В группе больных, получавших галоперидол деконат динамика показателей психопатологических шкал выглядела следующим образом: средний показатель общего балла шкалы panss в начале терапии составлял М(х) 88,7, через 10 месяцев - М(х) 67,8, снизившись на 20,9%. Динамика показателей субшкал шкалы panss в данной группе была такова: средний показатель суммы баллов позитивных симптомов в начале лечения составлял М(х)21,0, а через 10 месяцев М(х)19,3, снизившись на 1,7%, средний показатель негативных симптомов - М(х) 21,0, через 10 месяцев - М(х) 20,6, снизившись на 0,4%. Соответственно средний показатель суммы баллов общих симптомов составлял М(х) 46,9 в начале лечения и достиг М(х) 39,8 через 10 месяцев, снизившись на 7,1%.

Средние показатели шкалы panss как в начале лечения, так и после 10 месячного курса лечения рисполептом имели статистически достоверные различия по сравнению группе пациентов принимавших галоперидол деконоат. Таким образом, как показало исследование, Деконоат галоперидола является мощным нейролептическим препаратом приблизительно месячного действия. Показания: поддерживающая нейролептическая терапия шизофрений, продолжительность эффекта делает его дополнительным средством в арсенале средств продолжительного действия, благодаря его спектру действия обогащает выбор. Выбор препарата ограничен частыми побочными проявлениями и отсутствием в терапевтическом спектре воздействия на негативную симптоматику. (1).

Рисполепт-конста является весьма эффективным средством поддерживающей терапии

препятствующим возникновению рецидивов бредовых и галлюцинаторно-бредовых расстройств и способствующим становлению более глубоких и стойких ремиссий. длительно действующая инъецируемая форма рисперидона является безопасной, хорошо переносимой и, по меньшей мере, такой же эффективной, как оральный рисперидон. Хотя потребности в дозировании будут наиболее вероятно различаться у разных людей, кажется, что для большинства пациентов дозы 25-50 мг каждые две недели наиболее вероятно являются оптимальными (7). Его неоспоримыми преимуществом для амбулаторной терапии являются: 1)малая степень выраженности побочных экстрапирамидных явлений, легко купирующихся; 2) заметный активизирующий эффект, воздействие на негативную симптоматику,способствующей лучшей ресоциализации больных; возможность введения препарата один раз в две недели, что особенно важно для пациентов, уклоняющихся от регулярного приема лекарств.

ЛИТЕРАТУРА

1. В.В.Калинин, Г.Ю.Сулимов. Купирование острой психотической симптоматики у больных шизофренией атипичным нейролептиком рисполепт: сравнение с классическими нейролептиками.
2. В.Вольфганг Флейшхакер, Доктор медицины; Мария А. Эль, Доктор медицины и Мартина Хаммер, Доктор медицины. «Факторы, влияющие на соблюдение режима приёма лекарств у пациентов, страдающих шизофренией».
3. Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува, А. В. Беляков, Е. Я. Моисеенко Московский НИИ психиатрии М3 РСФСР. «Место галоперидола-деканоата в современной психофармакотерапии больных шизофренией».
4. Д-р Иштван Битер. «Галоперидол деканоат: нейролептический препарат месячного действия».
5. Джон М. Кейн, Доктор Медицины. «Стратегия по улучшению соответствия при лечении шизофрении, используя длительно действующие формы антипсихотических препаратов: клинические исследования».
6. Ережепов Н.Б., Борисов СП., Танабаева Г.К., Барко Э.Х., Абдуллаев Е.А., Кахарова Г.И., Айдарова А.Р. «Опыт применения препарата Рисполепт Консга в психоневрологическом диспансере Южно Казахстанской области».
7. И. И. Озерова, Г. И. Копепко. «Место галоперидола-деканоата в поддерживающей терапии и профилактике рецидивов шизофрении».
8. М. В. Иванов, Г. Э. Мазо, Р. Я. Бовин, Д. Н. Костерин. «Применение атипичного антипсихотика рисполепт стационарной и амбулаторной терапии больных шизофренией».
9. Нина Р. Шулер, Доктор философии. «Рецидив и повторная госпитализация: Сравнение пероральных и инъецируемых нейролептиков пролонгированного действия».
10. Н. Б. Лутова, В. Д. Вид. «Кратность приема дозы рисполепта и лекарственный комплаенс больных».
11. Стефен Р. Мардер, Доктор медицины; Роберт Конли, Доктор медицины; Ларри Эрешефский, Доктор фармацевтики, В.С.Р.Р., Р.С.С.Р.; Джон М.Кейн, Доктор медицины и Мартин С.Тёрнер, Бакалавр медицины, Бакалавр естественных наук. «Стратегии дозирования и перехода для длительно действующего рисперидона».
12. Стефен Р. Мардер, Доктор медицины. «Обзор неполного соблюдения режима приёма лекарств».
13. Санкт-Петербургский государственный университет, Городская психиатрическая больница N№1 им. П.П. Кащенко, Санкт-Петербург. «Механизм действия атипичных нейролептиков».
14. J.E.Hovens и соавт. «Конста: новые данные о пролонгированном атипичном антипсихотическом препарате».