Папилломавирусная инфекция (ПВИ) половых органов — группа заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека - ВПЧ. Синонимы ПВИ - Генитальные бородавки, генитальные кондиломы. Эпидемиология ПВИ. По данным M3 РК за 2010г., заболеваемость наиболее известной формы папилломавирусной инфекции (ПВИ) — остроконечных кондилом — 26 на 100 000 населения. В мире около 300 млн инфицированных ВПЧ. ПВИ (папилломавирусная инфекция) гениталий выявлена у 30,3% населения европейской части РК(1). Пик заболеваемости папилломавирусной инфекцией (ПВИ) половых органов регистрируют у 15-25летних сексуально активных женщин. Через три года после начала половой жизни 70% женщин инфицированы ВПЧ. Частота папилломавирусной инфекции (ПВИ) прямо пропорциональна числу половых партнёров. Международное агентство по исследованию рака объявило ВПЧ типов 16 и 18 канцерогенными факторами, а типов 31, 33 и 35 — возможными канцерогенами. Папилломавирусной Инфекции (ПВИ) Барьерные методы контрацепции. Вакцинация против высокоонкогенных типов ВПЧ группы риска развития РШМ (см. главу «Вакцинопрофилактика»). Целенаправленное консультирование женщин из групп риска развития ПВИ. Отказ от курения.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (ПВИ). Клиникоморфологическая классификация ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела половых органов: линические формы (видимые невооружённым глазом). кзофитные кондиломы (остроконечные типичные, папиллярные, папуловидные). имптоматические ЦИН. Субклинические формы (невидимые невооружённым глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или при цитологическом или гистологическом исследовании). лоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов). алые формы (различные поражения многослойного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами). Инвертирующие кондиломы (с локализацией в криптах). Кондиломатозный цервицит/вагинит. Латентные формы (обнаружение ДНК ВПЧ при отсутствии клинических, морфологических или гистологических изменений). ЦИН или НИН: ЦИН I (ПИН низкой степени) — слабовыраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз; ЦИН II (ПИП высокой степени) — выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз; ЦИН III или CIS — тяжёлая дисплазия или карцинома in situ +/- койлоцитоз, дискератоз; микроинвазивная плоскоклеточная карцинома(2).
ЭТИОЛОГИЯ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (ПВИ). Возбудитель папилломавирусной инфекции (ПВИ) — вирус папилломы человека (ВПЧ). Известно более 100 типов ВПЧ, подробно описано около 80 типов. Из всех идентифицированных типов 34 поражают аногенитальную область. ВПЧ относится к семейству паповавирусов, к группе ДНК-содержащих вирусов с двухцепочечной ДНК. Геном ВПЧ функционально делят на два основных фрагмента: поздний (L) и ранний (Е). Ранний участок составляет около 70% генома и контролирует реализацию двух его основных функций: репродукцию вируса и трансформацию поражённых клеток. Онкогенный потенциал ВПЧ существенно варьирует. По способности инициировать неопластические изменения и рак ВПЧ условно разделены на группы «высокого» и «низкого» риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Типы ВПЧ «низкого» риска (6, 11, 42, 43, 44) — причина остроконечных кондилом, их часто выделяют при ЦИН I и ЦИН ii, крайне редко они связаны с CIS. Типы ВПЧ «высокого» риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 50, 51, 53, 55, 56, 58, 59, 64, 68) обнаруживают в CIS и в ЦИН II-III степени. Типы 31, 33, 35, 51 и 52 некоторые авторы называют «промежуточными», так как их реже встречают при РШМ, чем при ЦИН II-III степени. Остальные типы не включены в классификацию, потому что чётко нельзя проследить их явную принадлежность к одному из этих классов. Наиболее значимые факторы риска ПВИ: см. факторы риска ЦИН и РШМ в разделе «Дисплазии шейки матки»(3).
ПАТОГЕНЕЗ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (ПВИ). ВПЧ — мукозотропные высококонтагиозные вирусы с инкубационным периодом 1-8 мес. Передача ВПЧ происходит при непосредственном контакте кожных покровов и слизистых оболочек, преимущественно при половом контакте (в том числе нетрадиционном): ВПЧносители передают половому партнёру в 46-67% случаев, причём при гомосексуальных контактах в 5-10 раз чаще, чем при гетеросексуальных. Кроме того, ВПЧ передаётся от матери к плоду, вызывая папилломатоз гортани плода; поражает клетки трофобласта, приводя к спонтанным абортам. Не исключена возможность контактной трансмиссии ВПЧ через руки и медицинские инструменты. ВПЧ попадает в клетки слизистых оболочек и (или) кожных покровов при контакте через микроповреждения и поражает базальные слои эпителия. В заражённых клетках вирусный геном может существовать в двух формах: эписомальной (вне хромосом) и интегрированной в клеточный геном. Интеграция вирусной ДНК ведёт к нестабильности клеточного генома и хромосомным нарушениям. Присутствуя в макроорганизме, вирусы не всегда вызывают заболевание. Установлено транзиторное и постоянное носительство ВПЧ. На трансформацию латентного носительства ВПЧ в клинические и субклинические формы влияют следующие факторы: вирусный фактор (типы 16 и 18 персистируют в организме дольше, чем низкоонкогенные); иммунологическая реакция организма женщины на внедрение вируса (генетически детерминированная или приобретённая под влиянием факторов окружающей среды); кофакторы опухолевой трансформации (гормональный фон и курение). Носительство ВПЧ не пожизненное. По данным ВОЗ (1997), при отсутствии отягощающих факторов в течение 3 лет ПИП низкой степени, содержащие ВПЧ, подвергаются регрессии в 50-62% наблюдений. У 70% молодых ВПЧ-инфицированных женщин ДНК ВПЧ перестают обнаруживать на протяжении первых 24 месяцев наблюдения, у пожилых пациенток ВПЧ персистирует более продолжительное время. Скорость элиминации зависит от иммунореактивности клеток организма хозяина и значительно снижается при инфицировании несколькими типами ВПЧ(4).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (ПВИ). Клиническая картина ПВИ обусловлена типом вируса и состоянием иммунитета. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) половых органов — полиморфная многоочаговая патология кожи и слизистых оболочек нижнего отдела полового тракта. Экзофитные кондиломы могут быть бессимптомными или сопровождаться такими симптомами, как зуд, бели, болезненность. Во время беременности наблюдают склонность к росту кондилом, после родов — к спонтанной регрессии. Субклинические формы папилломавирусной инфекции (ПВИ) обычно бессимптомны, в редких случаях наблюдают зуд, жжение, бели. Малые формы папилломавирусной инфекции (ПВИ) характеризует небольшая выраженность цитопатического действия ВПЧ (наличие единичных койлоцитов) на фоне различных изменений многослойного плоского и метапластического эпителия, включая гипер и паракератоз, гиперплазию базального слоя, акантоз, цервицит. Предполагают, что малые формы папилломавирусной инфекции (ПВИ) — одна из стадий развития или регресса плоской кондиломы.
Латентные формы папилломавирусной инфекции (бессимптомное вирусоносительство) выявляют при обследовании здоровых женщин или пациенток, обратившихся по поводу другого заболевания.
ДИАГНОСТИКА ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (ПВИ). КЛИНИКОВИЗУАЛЬНЫЙ МЕТОД. Локализация очагов папилломавирусной инфекции (ПВИ): шейка матки, влагалище, вульва, промежность, перианальная область, уретра и другие эпителиальные покровы половых органов. По визуальнокольпоскопическим характеристикам различают остроконечные, папиллярные и папуловидные кондиломы, их объединяют под общим термином «экзофитные кондиломы». Макроскопически экзофитные формы папилломавирусной инфекции (ПВИ) имеют различную величину: от пятна с мелкой точечностью и низким шиповидным выпячиванием до обширных опухолей типа гигантских кондилом.
Симптоматические ЦИН определяют невооружённым глазом, они представлены участками выраженного ороговения (в виде белёсых бляшек), экзофитными образованиями или изъязвлениями. При кондиломатозном цервиците и вагините при осмотре отмечают волнистую (негладкую) поверхность эпителия шейки матки и влагалища. Субклинические формы диагностируют при кольпоскопическом и цитологическом исследованиях.
РАСШИРЕННАЯ КОЛЬПОСКОПИЯ. Специфического комплекса кольпоскопических признаков папилломавирусной инфекции (ПВИ) нет. Наиболее характерными кольпоскопическими признаками субклинических форм папилломавирусной инфекции (ПВИ) считают: ацетобелый эпителий, мозаика, пунктация, атипичная зона трансформации. Выраженные (грубые) кольпоскопические признаки папилломавирусной инфекции (ПВИ): грубая лейкоплакия; грубые мозаика и пунктация. Малые кольпоскопические признаки папилломавирусной инфекции (ПВИ): тонкая лейкоплакия; нежные мозаика и пунктация. При кондиломатозном цервиците и вагините после окраски Люголя раствором с глицерином © поражённый участок эктоцервикса окрашивается в виде белёсой точечности — «манной крупы».
ЦИТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. Основной цитологический признак папилломавирусной инфекции (ПВИ) — наличие в мазке клеток с койлоцитозом и дискератозом. Обнаружение в мазке клеток с дискариозом предполагает наличие ЦИН. Койлоциты образуются в тканях в результате цитоспецифического эффекта ВПЧ и представляют собой клетки многослойного плоского эпителия промежуточного типа с увеличенными ядрами и обширной околоядерной зоной просветления за счёт дегенеративных изменений и некроза разрушенных цитоплазматических органелл.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для идентификации и типирования ВПЧ целесообразно использовать ПЦР с типоспецифическими и видоспецифическими праймерами для количественной оценки риска малигнизации — тест Digene Capture. Метод Digene Hybrid Capture II (метод «двойной генной ловушки») позволяет определить ту критическую концентрацию вируса (вирусную нагрузку), которая напрямую связана с риском малигнизации. При показателях уровня ДНК ВПЧ выше 5000 геномов вероятность развития РШМ высока. Метод позволяет обнаружить всю группу онкогенных типов ВПЧ. Для Digeneтеста пригоден клеточный материал, взятый с помощью щёточкиэндобранша, препарат на предметном стекле для цитологического исследования, а также биоптаты. Выявление сопутствующих генитальных инфекций и дисбиоза влагалища.
Прицельная биопсия шейки матки и выскабливание слизистой оболочки цервикального канала с гистологическим исследованием показаны: -при выявлении атипии при цитологическом исследовании; -при выраженных кольпоскопических признаках ПВИ (независимо от данных типирования ВПЧ); -при слабовыраженных кольпоскопических признаках ПВИ в сочетании с высокоонкогенными типами ВПЧ.
К гистологическим проявлениям папилломавирусной инфекции (ПВИ) шейки матки относят экзофитные и типичные плоские кондиломы, маловыраженные изменения плоского эпителия (единичные койлоциты при наличии различных изменений эпителия, в том числе кондиломатозный цервицит/вагинит), ЦИН различной степени и без них, РШМ. Наиболее часто диагностируют плоскую кондилому. Типичная плоская кондилома гистологически представляет собой участок эктоцервикса, покрытый многослойным плоским или метапластическим эпителием с явлениями дискератоза и акантоза; в промежуточном слое эпителия всегда присутствуют скопления койлоцитов. При кондиломатозном цервиците и вагините гистологически обнаруживают характерную структуру многослойного плоского эпителия с мелкими остроконечными выростами («волнистость» поверхностных отделов), койлоцитозом и признаками воспаления. Морфологическая картина ЦИН зависит от степени её тяжести (см. раздел «Дисплазии шейки матки»). Экзофитные кондиломы атипичного вида также являются показанием к биопсии. Гистологически экзофитные кондиломы представляют собой опухолеподобное образование с поверхностью, покрытой многослойным плоским эпителием с явлениями койлоцитоза, папилломатоза, акантоза и дискератоза. Иммунограмма. Обследование половых партнёров. Эффективность диагностики папилломавирусной инфекции (ПВИ) может быть высокой только в случае комплексного применения кольпоскопии, типирования ВПЧ и цитологического исследования.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПВИ. Экзофитные кондиломы дифференцируют с другими кожными заболеваниями (широкими кондиломами при сифилисе, плоскоклеточными кондиломами, псориазом, контагиозным моллюском и др.), небольшие кондиломы у входа во влагалище — с разрастаниями гимена. Субклинические формы дифференцируют с доброкачественными процессами вульвы (воспалительными и дистрофическими).
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ. Дерматовенеролог — при наличии экзофитных кондилом атипичного вида. Иммунолог — при рецидивирующих и обширных повреждениях. Онкогинеколог — пациенткам с ЦИН iii.
ЛЕЧЕНИЕ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (ПВИ). Пациентки с латентной формой папилломавирусной инфекции (ПВИ) в лечении не нуждаются. Таким больным показано наблюдение, кратность которого зависит от наличия или отсутствия персистенции высокоонкогенных типов ВПЧ (см. «Дальнейшее ведение» ниже). Пациентки с ЦИН iii и cis должны лечиться и наблюдаться у онкогинеколога. Показаниями к лечению являются клинические, субклинические формы ПВИ, ЦИН и РШМ. Выбор тактики лечения дифференцирован в зависимости от результатов обследования, характера и локализации очагов папилломавирусной инфекции (ПВИ). Полного излечения от папилломавирусной инфекции (ПВИ) в настоящее время достичь невозможно. Тактика ведения и лечения пациенток ЦИН I в сочетании с папилломавирусной инфекцией (ПВИ) — см. раздел «Дисплазии шейки матки».
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ. Деструкция экзофитных кондилом и атипически изменённого эпителия. Коррекция иммунного гомеостаза. Лечение сопутствующих генитальных инфекций и дисбиоза влагалища. Лечение половых партнёров.
ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ. Для биопсии, для хирургического лечения. В большинстве случаев лечение проводят амбулаторно или в стационаре одного дня.
НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПВИ. Для деструкции атипически изменённого эпителия применяют физические методы (диатермо крио, лазерный и радиоволновый методы), в ряде случаев — химическую коагуляцию и лечение цитотоксическими препаратами. Деструкцию экзофитных кондилом проводят после локальной инфильтрационной анестезии 0,5% раствором лидокаина (или в виде спрея). Эффективность деструктивных методов 45-97%, частота рецидивирования достигает 50%. Химические коагулянты (солкодерм ©, подофиллотоксин) используют для деструкции экзофитных кондилом. Солкодерм © (смесь органических и неорганических кислот). Лечение проводится амбулаторно 1 раз в неделю (курс лечения — 5-6 процедур). Препарат наносят прицельно внутрь кондиломы одномоментно до 0,2 мл (1 ампула). При отсутствии эффекта — смена терапии. Можно применять при беременности. Подофиллотоксин (кондилин ©) применяется самостоятельно в домашних условиях. Смазывать поражённые участки кожи и слизистых оболочек 2 раза в день (через день). Объем препарата не должен превышать 0,2 мл за одну процедуру. Курс лечения 5-6 недель. При беременности не применяется. При появления гиперемии, зуда, болезненности интервалы между процедурами можно увеличить до 2-3 дней. Цитостатические лекарственные средства: фторурацил (5% крем) применяется самостоятельно в домашних условиях. Смазывать пораженные участки кожи и слизистых оболочек 1 раз в сутки на ночь в течение 7 дней. При отсутствии эффекта от курса лечения химическими коагулянтами и цитотоксическими препаратами показано применение других деструктивных методов.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПВИ. Показаниями к иммуномодуляции и противовирусной терапии являются рецидивы папилломавирусной инфекции (ПВИ), обширные и множественные поражения.
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ. Иммуномодулирующие препараты (системного и локального действия) при папилломавирусной инфекции (ПВИ) гениталий применяются как в монотерапии, так и в сочетании с деструктивными методами. Иммуномодулирующую терапию проводят под контролем иммунограммы. Применяют интерфероны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы, иммуноглобулины. Патогенетически обоснованным является применение иммуномодуляторов с противовирусным и антипролиферативным действием. Иммуномодуляторы применяются за 10 дней до деструкции патологического очага. По показаниям второй курс иммуномодулирующей терапии проводят после деструкции экзофитных кондилом и атипически изменённого эпителия. Иммуномодулирующие и противовирусные препараты не рекомендуют применять во время беременности и лактации. Синтетический иммуномодулятор. -Ликопид © — применяют по 1 таблетке (10 мг) 1-2 раза в день в течение 10 дней (курсовая доза 200 мг); целесообразно проведение двух курсов лечения — до и после проведения деструктивных методик. Препараты интерферонов: -Генферон © свечи вагинальные по 1 свече (1 млн МЕ) 2 раза в день 10 дней; - Виферон © свечи ректальные по 1 свече (1 млн МЕ) 2 раза в день 10 дней, -Кипферон © свечи ректальные по 1 свече (1 млн МЕ) 2 раза в день 10 дней. Растительные иммуномодуляторы: -Препараты эхинацеи (капсулы, таблетки, капли) в дозах, рекомендованных производителем, в течение 2-3 нед; -Панавир © (экстракт побегов картофеля) свечи ректальные по 1 свече 2 раза в день 10 дней.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Инозин пранобекс (изопринозин ©) по 2 таблетке (1000 мг) 3 раза день 14-28 дней в монотерапии при лечении остроконечных кондилом и папилломатоза. В комбинации с деструктивными методами лечения остроконечных кондилом или лечением цитотоксическими препаратами назначают по 2 таблетке (1000 мг) 3 раза день в течение 5 дней (3 курса с перерывами в 1 мес). При ЦИН iiii, ассоциированных с ВПЧ 16 и 18 типов, изопринозин© применяют в комбинации с деструктивными методами лечения по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза день в течение 10 дней; проводят 3 курса с интервалами в 10-14 дней. Индинол © (индолЗкарбинол) по 2 капсулы (400 мг) 2 раза в день за 10 мин до еды в течение 3 мес. Этиотропная противовоспалительная терапия других видов инфекций, передаваемых половым путём (при их сочетании с ПВИ половых органов) (см. соответствующие разделы). Адаптогены (препараты женьшеня, элеутерокка, аралии, лимонника китайского и т.п.), антиоксиданты (витамин Е, бетакаротен, препараты, содержащие комплексы растительных флавонидов), поливитаминные препараты.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПВИ. Показано при гигантских экзофитных кондиломах и ЦИН. Показания к хирургическому лечению при ЦИН — см. раздел «Дисплазии шейки матки». Применяют диатермо, лазерную, ультразвуковую, радиоволновую эксцизию атипически изменённых тканей.
ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ. Рекомендуют использование барьерных методов контрацепции в течение 1 года после лечения папилломавирусной инфекции (ПВИ). Постлечебный мониторинг пациенток с ЦИН — см. раздел «Дисплазии шейки матки». При персистенции высокоонкогенных типов ВПЧ — кольпоскопия, цитологическое исследование и ВПЧ-тестирование (ПЦР, Эідепетест) 1 раз в 6 мес; при отсутствии высокоонкогенных типов ВПЧ — 1 раз в год. Последующую динамику наблюдения определяют данные обследования.
ЛИТЕРАТУРА
- Гинекология - национальное руководство под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина 2009 г.
- Дарьялова С. Л., Чиссов В. И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. — М., 1993.
- Денисов Л. E., Николаев А. П., Виноградова H. H., Ушакова Т. И. Организация ранней диагностики злокачественных новообразований основных локализаций. — М., 1997.
- Деражне А. Б., Иока Н. М., Ниссенбаум Г. Э., Фридман П. Ш. Ранняя диагностика, лечение предопухолевых и опухолевых заболеваний шейки матки и диспансеризация женского населения: Всесоюзный симпозиум. — Л., 1985. — С. 84—85.