Желтуха у беременных встречается с частотой 1 на 500 родов и является симптомом различных по этиологии и патогенезу заболеваний [1]. У беременных желтухи наиболее часто обусловлены патологией печени (так называемые печеночные желтухи), реже наблюдаются «подпеченочные» (обтурационные) и «надпеченочные» (гемолитические анемии) желтухи. Желтухи у беременных принято разделять на две большие группы: желтухи, обусловленные патологией беременности, и желтухи связанные с сопутствующими заболеваниями, как остро возникшими на протяжении беременности, так и предшествовавшими ей. К первой группе желтух, обусловленных патологией беременности, относятся внутрипеченочной холестаз беременных, острая жировая дистрофия печени беременных, желтухи на фоне гестоза, желтуха при чрезмерной рвоте беременных. Желтухи, обусловленные различными сопутствующими заболеваниями, которые встречаются на протяжении беременности, возникающими во время беременности: острые гепатиты вирусные (обусловленные вирусами гепатита А, В, С, D, Е, вирусами желтой лихорадки, Эпштейна - Барр, простого герпеса 1-го и 2-го типа, цитомегаловирусом), лекарственные, токсические (алкоголь), обструкция общего желчного протока (механическая желтуха), некоторые бактериальные, паразитарные инфекции, сепсис, а также заболевания, предшествующие беременности: хронические заболевания печени различной этиологии, гемолитические анемии, семейные негемолитические гипербилирубинемии и некоторые другие.
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) - вторая по частоте (после острого вирусного гепатита) причина возникновения желтухи у беременных, обусловливающая до 20-25% ее случаев [2]. Этиология ВХБ неизвестна; предполагается, что в основе заболевания лежит генетическая предрасположенность к необычной холестатичекой реакции на продуцируемые во время беременности эстрогены. ВХБ характеризуется началом, как правило, в III триместре (реже - во II триместре); нарастанием клинических проявлений к родам и исчезновением их сразу после родов; рецидивирующим характером при повторных беременностях; нередко наличием кожного зуда во время беременностей у матери, сестер. Основное клиническое проявление ВХБ - кожный зуд, опережающий появление желтухи. Желтуха, как правило, неинтенсивная, сопровождается потемнением мочи, осветлением кала. Общее состояние больных не страдает. Характерны не более чем 5-кратное повышение уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) в 7-10 раз, ]- глютамилтрансферазы, желчных кислот; лишь небольшое повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Гистологические изменения в печени представляют собой простой холестаз. Прогноз состояния благоприятный, однако увеличивается частота преждевременных родов, в связи с нарушением всасывания витамина К возможны гипопротромбинемия и увеличение риска послеродовых кровотечений. В качестве основного патогенетического средства при внутрипеченочном холестазе применяется урсодеоксихолевая кислота [3].
Острая жировая дистрофия печени беременных (ОЖДИБ) - синдром Шихана (прежде применявшееся название - «острый жировой гепатоз беременных») - редкое, встречающееся с частотой 1 на 13000 родов осложнение беременности [4]. Этиология неизвестна; иногда отмечается связь с применением тетрациклина. Развивается, как правило, у молодых первородящих в III триместре беременности (в сроки от 30 до 38 нед). Характерно внезапное начало с рвоты и болей в животе, затем появляется желтуха, лихорадка, наблюдается развитие фульминантной печеночной и острой почечной недостаточности, нарушений свертывания крови (ДВС-синдром - у 75% больных), желудочно-кишечных и маточных кровотечений; состояние часто сочетается с гестозом. При лабораторных исследованиях характерны лейкоцитоз до 20-30 х 109/л, значительное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, тяжелая гипогликемия, значительное снижение уровня альбумина, умеренное повышение уровней билирубина, сывороточных аминотрансфераз. Гистологически выявляется мелкокапельное ожирение гепатоцитов без значимых некрозов и воспаления, однако биопсия печени, как правило, невозможна из-за выраженных нарушений свертывания крови. Состояние характеризуется высокой смертностью для матери и плода; прогноз может быть улучшен только как можно более ранней диагностикой состояния и родоразрешением (кесарево сечение). Заболевание может прогрессировать в течение 1-2 дней после родоразрешения, затем состояние улучшается. Повторные беременности не противопоказаны, так как рецидивы ОЖДИБ не наблюдаются. Наиболее важен дифференциальный диагноз с фульминантной формой ОВГ, так как тактика ведения при этих заболеваниях различна. Дифференциальный диагноз основывается на клинико-лабораторных особенностях ОЖДПБ (характерны время и симптомы начала болезни, лейкоцитоз и высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови при относительно низких уровнях билирубина и АСТ/АЛТ), отсутствии сывороточных вирусных маркеров.
Желтуха при гестозе тяжелой степени. При тяжелых гестозах наблюдается поражение печени, причина которого - микроангиопатии как часть генерализованных сосудистых нарушений. Гистологически выявляются фибриновые тромбы в синусоидах, преимущественно центродольковые некрозы и геморрагии; воспалительная реакция отсутствует. Характерно появление признаков поражения печени на фоне развернутой клинической картины гестоза. Как правило, наблюдаются только лабораторные изменения (повышение активности щелочной фосфатазы, АСТ/АЛТ, небольшая тромбоцитопения). В тяжелых случаях развивается умеренная желтуха (гипербилирубинемия в пределах 5-6 кратного превышения нормы за счет конъюгированного и неконъюгированного билирубина), сочетающаяся с развитием ДВС-синдрома, внутрисосудистого гемолиза, тромбоцитопатии, так называемый HELLP- синдром (по первым буквам основных проявлений - hematolysis elevated liver enzymes, low platelet colint). Максимальные изменения лабораторных показателей отмечаются в первые 2 дня после родов. Клинически состояние проявляется, помимо симптомов преэклампсии и эклампсии, болевым абдоминальным синдромом (у 65-90% больных), тошнотой и рвотой (до 50%), осложнениями ДВС- синидрома и может напоминать ОЖДПБ. Состояние может иногда сочетаться с ОЖДПБ, наиболее важен дифференциальный диагноз с острым вирусным гепатитом, исключить который помогает четкая связь состояния с прогрессированием гестоза, отсутствие продромального периода, как правило, менее высокий уровень повышения АСТ/АЛТ, отсутствие сывороточных маркеров вирусов. Дифференциальный диагноз тяжелого поражения печени при преэклампсии, эклампсии с ОЖДПБ может быть крайне затруднен (особенно учитывая возможность сочетания этих состояний), однако он не имеет практического значения, так как и в том, и в другом случае тактика ведения беременной одинакова и заключается в срочном родоразрешении.
Желтуха при чрезмерной рвоте беременных связана с транзиторными функциональными изменениями печени, обусловленными нарушением питания, катаболизмом белка, обезвоживанием. Механизм гипербилирубинемии не вполне ясен. Какие-либо специфические гистологические изменения в печени при рвоте беременных отсутствуют. Развитие желтухи наблюдается в I триместре беременности на фоне продолжительного периода ежедневной многократной рвоты, похудания, обезвоживания; характерно небольшое повышение уровней билирубина (как конъюгированного, так и неконъюгированного), АСТ/АЛТ, щелочной фосфатазы, снижение уровня альбумина в сыворотке крови с быстрой нормализацией показателей после прекращения рвоты и восстановления питания. Состояние, как правило, имеет хороший прогноз, не требует прерывания беременности. При типичной клинической картине диагностика состояния не вызывает затруднений. Однако при выраженных отклонениях печеночных проб требуется исключение ОВГ или обострения предшествовавшего беременности нераспознанного хронического гепатита.
Среди интеркуррентных заболеваний печени, встречающихся на протяжении беременности, основная роль в развитии желтухи принадлежит ОВГ, который обусловливает до 40-50% случаев желтухи у беременных. ОВГ может наблюдаться в любые сроки беременности, клиническая картина его чрезвычайно разнообразна (от безжелтушных клинически латентных форм до тяжелого фульминантного гепатита), что обусловливает трудности дифференциального диагноза и необходимость дифференцировать ОВГ от всех этиологических форм желтухи, встречающихся у беременных. В то же время правильная и своевременная диагностика ОВГ имеет очень большое значение в связи с особенностями тактики ведения беременных при этом состоянии. Известно, что прерывание беременности и роды утяжеляют течение ОВГ, поэтому ведение должно быть направлено на пролонгирование беременности, предупреждение преждевременных родов. В диагностике ОВГ могут иметь значение эпидемиологические данные (факторы риска инфицирования), наличие четкого продромального периода, характерный для ОВГ очень высокий уровень сывороточных аминотрансфераз, выявление характерных для острой инфекции сывороточных маркеров вирусов гепатита: анти-HAV IgM при ОВГ-А; HBsAg, HBcAb суммарные и IgM, HBeAg, HBV DNA при ОВГ-В; анти-дельта IgM, HDV RNA при ОВГ-D; HCV RNA при ОВГ-С, анти-HEV при ОВГ-Е. Важно тщательное исключение всех других возможных причин желтухи у беременных. «Подпеченочные» желтухи у беременных наиболее часто являются следствием обтурации общего желчного протока, другие причины (опухоли, стриктуры) - крайне редки.
Во время беременности желчь становится более литогенной, затрудняется опорожнение желчного пузыря; имеются наблюдения образования камней в желчном пузыре. Несмотря на это, симптомы желчнокаменной болезни относительно редки во время беременности. Холедохолитиаз составляет не более 6% среди причин желтух у беременных. Обтурационная желтуха при желчнокаменной болезни чаще развивается после приступа острой боли в верхней половине живота, часто сопровождающегося рвотой, лихорадкой; при исследовании крови выявляется лейкоцитоз; стеркобилин в кале отсутствует или реакция слабоположительная; в моче определяется билирубин; в первые же дни отмечается нарастающий биохимический синдром холестаза, цитолитический синдром (повышение АСТ/АЛТ) может быть резко выраженным. Развитие холестатической желтухи во время беременности (даже в отсутствие типичной клинической картины желчной колики) всегда требует исключения механической природы холестаза с помощью немедленного применения УЗИ.
Ферментопатические гипербилирубинемии редко представляют собой проблему во время беременности. При наиболее частой форме ферментопатических гипербилирубинемий - болезни Жильбера, характеризующейся повышением уровня неконъюгированного билирубина, во время беременности наблюдается снижение уровня билирубинемии. Это объясняют индукцией печеночной глюкоронилтрансферазы эстрогенами. В редких случаях, когда некоъюгированная гипербилирубинемия впервые выявляется во время беременности, дифференциальный диагноз должен проводиться с неактивным хроническим гепатитом, стертой формой гемолитической анемии. Другие формы семейных негемолитических билирубинемий крайне редки у беременных. «Надпеченочные» желтухи (гемолитические анемии) нередко встречаются во время беременности. Дифференциальный диагноз с другими формами желтухи, как правило, не сложен, основывается на наличии анемии различной степени выраженности, признаках раздражения красного ростка костного мозга с ретикулоцитозом, гипербилирубинемией за счет повышения уровня неконъюгированного билирубина, темной окраски кала за счет стеркобилиногена, неизмененных уровней показателей холестаза и цитолиза. Следует иметь в виду возможность аутоиммунной гемолитической анемии на фоне аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, возможность развития гемолитических кризов при болезни Вильсона- Коновалова.
Хроническое заболевания печени (хронические гепатиты и циррозы печени различной этиологии (вирусные ХЗП), аутоиммунный гепатит, лекарственные и алкогольные поражения печени, первичный билиарный цирроз, поражение печени при первичном склерозирующем холангите, болезнь Вильсона- Коновалова и некоторые другие - могут длительно протекать латентно или проявляться только внепеченочными синдромами, что часто затрудняет из своевременную диагностику. Нередки наблюдения манифестации во время беременности предшествовавшего ей, но нераспознанного ХЗП. Для первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита характерно обострение или появление впервые клинических признаков холестаза (кожного зуда, желтухи) во время беременности, что обусловлено действием эстрогенов. Дифференциальный диагноз проводится с ВХБ, лекарственным гепатитом, холестатической формой ОВГ. В отличие от холестатической формы желтухи, при некоторых ХЗП, которые не связаны с риском для жизни беременной, нехолестатическая (печеночно-клеточная) желтуха при обострении ХЗП вирусной этиологии, аутоиммунном гепатите свидетельствует о тяжелом поражении паренхимы печени, является неблагоприятным прогностическим признаком (возможность развития печеночной недостаточности, комы). Дифференциальный диагноз проводится с ОВГ, ОЖДПБ, гемолитической желтухой и другими заболеваниями.
ХЗП может быть предположено на основании данных анамнеза, ретроспективной оценки некоторых симптомов, которые могли быть проявлением нераспознанного к моменту беременности заболевания печени (ОВГ, эпизоды желтухи в анамнезе, наличие суставного синдрома, рецидивов сосудистой пурпуры или других наиболее частых внепеченочных проявлений ХЗП), выявления увеличенной плотной печени, спленомегалии, свойственных циррозу печени признаков портальной гипертензии при УЗИ, эзофагогастроскопии. В сложных дифференциально-диагностических случаях, особенно когда результат исследования может повлиять на тактику ведения больной, для уточнения диагноза ХЗП показана пункционная биопсия печени.
Таким образом, желтухи во время беременности могут быть обусловлены заболеваниями, различными не только по этиологии, но и по степени тяжести и, соответственно, прогнозу для матери и плода. Дифференциальный диагноз желтухи у беременных чрезвычайно важен, так как тактика ведения и лечения, обеспечивающая успешный для матери и плода исход беременности при различных заболеваниях, протекающих с желтухой, различна.
ЛИТЕРАТУРА
- Кузьмин В.Н. Новый взгляд на проблему желтухи и холестаза у беременных в современном акушерстве. Российский вестник акушера-гинеколога 2010; 5:71-76.
- Pusi T., Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 2007; 2:26.
- Gurung V. et al. Pilot study for a trial of ursodeoxycholic acid and /or early delivery for obstetrics cholestasis. BMC pregnancy and Childbrith 2009; 1-12.
- Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Варианты клинического течения, диагностики и лечебная тактика острого жирового гепатоза беременных. Акуш и гин 2009; 1:25-29.