Связь между трансферрин/ферритин индексом и метаболическим синдромом

Метаболический синдром (МС) остается серьезной проблемой современной медицины. Особый интерес представляет изучение патогенетических механизмов развития МС, в том числе взаимосвязь между МС и обменом железа. В связи с вышеизложенным целью нашего исследования является изучение связи между клинико-метаболическими показателями МС и трансферрин/ферритин (TfR-F) индексом у взрослого населения г. Туркестан Южно-Казахстанской области с коррецией на потенциальные конфаундинг- факторы.

Данное одномоментное поперечное исследование было проведено среди прикрепленного контингента поликлиники Международного Казахско-Турецкого университета имени Х.А. Ясави и включало в себя анкетную часть, антропометрические данные и лабораторное обследование. Связь между наличием МС и TfR-F индексом оценивали с помощью многомерного логистического регрессионного анализа. Рассчитывали нескорректированные (нОШ) и скорректированные (сОШ) отношения шансов с 95% доверительными интервалами (ДИ). В качестве потенциальных конфаундинг-факторов в модель вводили социальнодемографические факторы, образ жизни, показатели воспаления и функции печени.

В результате исследования выявлены инверсные связи между TfR-F индексом и наличием МС и такими его компонентами, как абдоминальное ожирение (АО), артериальная гипертензия (АГ) и гипертриглицеридемия, сохраняющие статистическую значимость при коррекции на потенциальные конфаундинг-факторы.

Метаболический синдром (МС) остается серьезной проблемой современной медицины. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта при МС возрастает, а риск смертности, связанной с МС, превышает уровень риска смертности от всех причин [1]. Распространенность МС в США с поправкой на возраст возросла с 29,2% до 34,2% с 1999 по 2006 [2]. Аналогичная ситуация наблюдается и в азиатских странах [3,4]. Проблема МС актуальна и в Казахстане, в результате исследования, проведенного в Южном Казахстане в 2012-2014 годах выявлено, что распространенность МС по критериям IDF составляет 25,8% (95%ДИ: 20,5-31,9) среди мужчин и 20,2% (95%ДИ: 17,2-23,5) среди женщин [5].

В связи с вышеизложенным особый интерес представляет изучение патогенетических механизмов развития МС, в том числе взаимосвязь между МС и обменом железа. С одной стороны железо является одним из важнейших элементов, необходимых для поддержания в норме структуры и функции клеток, для их роста и размножения. С другой стороны избыток железа, являющегося мощным катализатором перекисного окисления липидов, может вызывать оксидативный стресс и повреждение клеток [6]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют об ассоциации избытка железа в организме с гипертензией [7], МС [8], кардиоваскулярными заболеваниями [9] и сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) [10]. Hаmаlаinen с соавт. в поперечном исследовании выявили более высокие значения сывороточного ферритина (FERR) у лиц с МС, а также положительные связи между уровнем FERR и уровнем триглицеридов (ТГ), абдоминальным ожирением (АО), гипергликемией натощак (ГГН) и отрицательные ассоциации с уровнем холестерина высокой плотности (ХС ЛПВП) [11]. Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о наличии связи между обменом железа и МС, СД 2 типа.

Однако, следует отметить, что уровень FERR, отражая депо железа в организме является острофазовым белком, связанным с воспалительным процессом в организме, имеющим место при МС. В связи с чем FERR не может в полной мере отражать ситуацию с обменом железа в организме [12]. Тогда как растворимый рецептор трансферрина (sTFR) отражает уровень «железного голодания клеток» и не завистит от воспаления [13].

Наряду с этим, есть исследования, демонстрирующие, что при СД 2 типа и МС на фоне нормального и повышенного уровня FERR развивается функциональный дефицит железа в тканях, усугубляющий данные состояния [14]. В последнее время большое внимание уделяется ценности такого диагностической показателя, как индекс Ряд ученых трансферрин/ферритин (TfR-F индекс).

указывают, что TfR-F функционального дефицита железа в тканях [15]. Согласно Günter Weiss низкий уровень TfR-F индекса - это показатель функционального дефицита железа, тогда как высокий индекс свидетельствует об истинном дефиците железа [16].

В связи с вышеизложенным целью нашего исследования является изучение связи между клинико-метаболическими показателями МС и TfR-F индексом у взрослого населения г. Туркестан Южно-Казахстанской области с коррекцией на потенциальные конфаундинг-факторы.

Материалы и методы.

Данное одномоментное поперечное исследование является частью крупного проекта по изучению МС в г. Туркестан. Выборку составили 965 пациентов из прикрепленного контингента поликлиники Международного Казахско- Турецкого университета имени Х.А. Ясави. В исследование не включали лиц с острыми состояниями, требующими неотложной помощи, хроническими тяжелыми декомпенсированными состояниями, беременных женщин, детей и лиц, отказавшихся от участия в проекте.

Для углубленного изучения связи между клиникометаболическими показателями МС и особенностями обмена железа из исходной выборки были отобраны 177 пациентов. Исследование включало в себя анкетную часть, антропометрические данные и лабораторное обследование. Для целей данного исследования использовалась индекс является показателем следующая информация: пол, возраст, этническая принадлежность, сведения об употреблении алкоголя и курении, а также данные антропометрических и лабораторных исследований, необходимых для определения МС. Антропометрические измерения проводили согласно общепринятым требованиям [17].

Забор проб крови на лабораторные анализы проводился у всех больных из локтевой вены после 12-часового голодания. Все лабораторные исследования проводились в лаборатории клиники Международного Казахско-Турецкого университета внутренним показателей определение имени Х.А.Ясави с обязательным внешним и контролем. Биохимические исследования липидного спектра крови включали общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) стандартными энзиматическими методами на биохимическом анализаторе Cobas Integra-400 фирмы Roche (Германия). Результаты оценивали в ммоль/л.

Определение глюкозы крови натощак производилось после 12-часового голодания забором капиллярной крови из пальца экспресс-методом при помощи откалиброванного на плазму венозной крови глюкометра Optium Xceed фирмы Abbott Diabetes Care Ltd. (Великобритания). Результаты оценивались в ммоль/л.

МС диагностировался по критериям IDF (2005): абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см) и любые два из нижеперечисленных признаков: 1) ТГ≥ 1,7 ммоль/л; 2) ХС ЛПВП у мужчин < 1,03 ммоль/л, у женщин < 1,29 ммоль/л или гиполипидемическая терапия; 3) САД ≥ 130 или ДАД ≥ 85 мм рт ст или антигипертензивная терапия; 4) гликемия натощак ≥ 5,6 ммоль/л или факт ранее диагностированного СД 2 типа [17].

Определение уровня FERR (нг/мл), sTFR (мг/л), C- реактивного белка (СРБ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) проводилось стандартными энзиматическими методами на биохимическом анализаторе Cobas Integra-400 фирмы Roche (Германия). Индекс трансферрин/ферритин рассчитывался по формуле: Индекс TfR-F= sTFR/logFERR [12].

Анализ данных проводили с помощью пакета статистических программ SPSS 20 (SPSS Inc, Chicago, IL). Количественные данные представляли в виде медианы (Ме), 25 и 75 процентилей. Сравнение двух независимых выборок проводилось с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни.

Связь между наличием МС и TfR-F индексом оценивали с помощью многомерного логистического регрессионного анализа, в котором МС и его компоненты использовались в виде бинарной переменной отклика. TfR-F индекс вводился в регрессионную модель в виде терцилей В качестве референтной группы была выбрана группа с высшей терцилью TfR-F индекса. В ходе регрессионного анализа была сделана коррекция на потенциальные конфаундинг- факторы. Ввод независимых переменных осуществляли методом форсированного ввода c формированием блоков предикторов: блок1 - TfR-F индекс в виде терцилей, блок 2 - социально-демографические факторы и образ жизни (пол, возраст, этническая принадлежность, курение и употребление алкоголя), блок 3 - СРБ, АЛТ, АСТ в виде непрерывных переменных. Возраст вводился в регрессионную модель в качестве категориальной переменной: <30, 30-39, 40-49, 50-59 и 60+ лет. Пол, этническая принадлежность, курение и употребление алкоголя вводились в модель в виде дихотомических переменных. Рассчитывали нескорректированные (нОШ) и скорректированные (сОШ) отношения шансов с 95% доверительными интервалами (ДИ). Для ранговых независимых переменных оценивали тест для линейного тренда путем введения категорий ранговой переменной в модель в виде непрерывной переменной. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался за 0,05.

Исследование было одобрено этическим комитетом Международного Казахско-Турецкого университета имени Х. А. Ясави.

Результаты.

Для анализа использовали данные 177 человек, так как участники исследования без данных по показателям обмена железа, по какому-либо из социально-демографических факторов и по какому-либо из показателей липидного и углеводного обмена были исключены из анализа.

В исследуемой выборке пациенты с МС составили 108 человек, лица без МС – 69 человек. TfR-F индекс у пациентов с МС составил Ме=3,23(2,26; 5,05 ), что статистически значимо ниже (р<0,001), по сравнению с лицами без МС, у которых данный показатель составил Ме=5,91 (3,80; 7,33). Также был проведен анализ показателей TfR-F индекса в зависимости от наличия компонентов МС (таблица1).

Таблица 1 - Уровни TfR-F индекса в зависимости от наличия компонентов МС

Было выявлено, что индекс TfR-F также статистически значимо ниже у пациентов с наличием таких компонентов МС, как абдоминальное ожирение (АО), артериальная гипертензия (АГ), гипертриглицеридемия (ТГ).

В результате регрессионного анализа выявлено, что шансы наличия МС у лиц с низшей терцилью TfR-F индекса статистически значимо выше по сравнению с лицами с высшей терцилью TfR-F индекса (таблица 2). Данная связь сохраняется как после коррекции на социальнодемографические факторы (сОШ=6,75; 95%ДИ: 2,14; 21,24 ), так и после поправки на показатель воспаления (СРБ) и показатели ферментов (АЛТ и АСТ) печени (сОШ=6,00; 95%ДИ: 1,82; 19,78).

Таблица 2 - Результаты бинарной логистической регрессии: нескорректированные (нОШ) и скорректированные (сОШ) отношения шансов наличия метаболического синдрома в зависимости от уровня TfR-F индекса 95% доверительными интервалами (ДИ)

Шансы наличия АО у пациентов низшей терцили TfR-F индекса выше, по сравнению с высшими терцилями (нОШ=9,93; ДИ: 2,13; 46,14), данная связь сохраняется при коррекции на социально-демографические факторы, СРБ и показатели функции печени (сОШ=7,49; ДИ: 1,17; 47,87). Аналогичная статистически значимая обратная связь была выявлена между TfR-F индексом и такими компонентами МС, как АГ (сОШ=3,70; ДИ: 1,08; 12,69), ТГ (сОШ=4,30; ДИ: 1,48; 12,52), при этом связи сохраняли статистическую значимость после коррекции на потенциальные конфаундинг-факторы. Между шансами наличия гипергликемии, гипоальфахолестеринемии и TfR-F индексом статистически значимые связи не были выявлены (таблица 3).

Таблица 3 - Результаты бинарной логистической регрессии: нескорректированные (нОШ) и скорректированные (сОШ) отношения шансов наличия компонентов метаболического синдрома в зависимости от уровня TfR-F индекса с 95% доверительными интервалами (ДИ)

Обсуждение и заключение.

В ходе данной работы впервые в Казахстане изучена связь между МС, его компонентами и TfR-F индексом, признанным по результатам ранее проведенных исследований одним из чувствительных показателей обмена железа. В результате нами выявлены статистически значимые обратно пропорциональные связи между TfR-F индексом и шансами наличия МС, а также с такими его компонентами, как АО, АГ, ТГ.

При анализе литературных данных нами не было найдено исследований, изучавших связь TfR-F индекса с МС и его компонентами. Есть единичные исследования, посвященные связи TfR-F индекса с развитием СД 2 типа. Так в результате исследовании PREDIMED была выявлена связь между низким уровнем TfR-F индекса и развитием СД 2 типа (ОШ= 3,02; 95% ДИ: 1,09; 8,39). Авторы объясняют выявленные связи усилением оксидативного стресса на фоне перегрузки железом, который в свою очередь приводит к развитию инсулинорезистентности и повреждению ß-клеток, двух ключевых моментов в развитии СД 2типа [10].

В ходе большинства исследований изучалась связь между МС, СД 2 типа и FERR, который является широко используемым биомаркером депо железа. Так в рамках European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) Norfolk исследования высокий уровень сывороточного ферритина был признан независимым предиктором развития диабета [18]. Jung-Su Chang с соавторами, изучавшие связь между FERR и риском развития МС среди Тайваньских взрослых, подтвердили ключевую роль сывороточного ферритина в патогенезе МС [19]. Согласно данным мета-анализа исследований, посвященных данной проблеме, суммарный RR развития МС у лиц с высоким уровнем FERR по сравнению с низким уровнем FERR для исследований с поперечным дизайном составил 1,81 (95% ДИ: 1,53; 2,13). Но так как FERR зависит от воспалительного статуса организма, в нашем исследовании мы проводили коррекцию на СРБ.

Наряду с FERR ученые рекомендуют использовать в качестве маркера обмена железа sTFR, отражающий потребность тканей в железе и не являющийся острофазовым показателем. Исследования, изучавшие связь sTFR и МС, СД 2 типа немногочисленны, а результаты противоречивы [10, 14]. Вместе с тем TfR-F индекс на данный момент признан более информативным и чувствительным параметром обмена железа в организме, интегрирующим как FERR и sTFR [20,12]. Выявленные нами связи между низким уровнем TfR-F индекса и МС и его компонентами, свидетельствуют о наличии функционального дефицита железа у пациентов с МС.

Преимущества нашего исследования в том, что впервые в Казахстане изучена связь МС и обмена железа с коррекцией на потенциальные конфаундинг факторы, что позволяет сформировать причинно-следственные гипотезы. Наше исследование не лишено всех недостатков, характерных для одномоментных поперечных исследований [21]. Основной недостаток в малом размере выборки и в том, что поперечный дизайн исследования не дает возможности выявить истинные причинно-следственные связи между исследуемыми показателями.

Таким образом, выявлены обратно пропорциональные связи между TfR-F индексом и наличием МС и такими его компонентами, как АО, АГ и гипертриглицеридемия, сохраняющие статистическую значимость при коррекции на социально-демографические факторы, образ жизни, показатели воспаления и функции печени.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Mottillo S., Filion K.B., Genest J. еt al. The Metabolic Syndrome and Cardiovascular Risk // J Am Coll Cardiol.- 2010.- №56.- С.1113-1132.
2. Mozumdar A, Liguori G. Persistent increase of prevalence of metabolic syndrome among U.S. adults: NHANES III to NHANES 1999-2006 // Diabetes Care.- 2011.-№34-С. 216-9
3. Lim S, Shin H, Song JH, Kwak SH, Kang SM, Won Yoon J., et al. Increasing prevalence of metabolic syndrome in Korea: The Korean National Health and Nutrition Examination Survey for 1998-2007// Diabetes Care.- 2011.-№34.- С.1323-8.
4. Liu M, Wang J, Jiang B, Sun D, Wu L, Yang S, et al. Increasing prevalence of metabolic syndrome in a Chinese elderly population: 20012010// PLoS One.- 2013.-8.е66233.3
5. K. Madenbay, M. Zhunissova, K. Sadykova, A. Sadykova, Z. Shalkharova, Z. Shalkharova, A. Grjibovski Prevalence of the metabolic syndrome and its components in Southern Кazakhstan: a cross-sectional study using three International criteria European // Congress of Epidemiology Healthy living, Maastricht-Netherlands Abstracts.-2015.-Р. 713-714.
6. Rajpathak S.N, Crandall J.P, Wylie-Rosett J., Kabat G.C, Rohan T.E, et al. The role of iron in type 2 diabetes in humans // Biochim. Biophys. Acta.- №1790- P. 671-681.
7. Piperno A, Trombini P, Gelosa M. et al. Increased serum ferritin is common in men with essential hypertension // J. Hypertens..- 2002.- № 20.-P.1513-1518.
8. Sheu W.H, Chen Y.T, Lee W.J, Wang C.W, Lin L.Y. A relationship between serum ferritin and the insulin resistance syndrome is present in non-diabetic women but not in non-diabetic men // Clin Endocrinol (Oxf).- 2003.-№ 58.- Р. 380-385.
9. Ma J, Stampfer M.J. Body iron stores and coronary heart disease // Clin Chem.- 2002.- №48.-Р. 601-603
10. Arija V., Fernández-Cao J.C., Basora J., Bulló M., et al. Excess body iron and the risk of type 2 diabetes mellitus: a nested case-control in the PREDIMED (PREvention with MEDiterranean Diet) study // Br. J. Nutr.- 2014.-№112(11).-Р. 1896-904.
11. Pаivi Hаmаlаinen, Juha Saltevo, Hannu Kautiainen, et al. Erythropoietin, ferritin, haptoglobin, hemoglobin and transferrin receptor in metabolic syndrome: a case control study // Cardiovascular Diabetologyю - 2012.-№ 11-Р.116.
12. Skikne B.S., Punnonen K., Caldron P.H., et al. Improved differential diagnosis of anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: a prospective multicenter evaluation of soluble transferrin receptor and the sTfR/log ferritin index // Am. J. Hematol.- 2011.-№ 86(11).-Р. 923-7.
13. Skikne B.S. Serum transferrin receptor // Am J Hematol.- 2008.-№83(11).-Р.872-5.
14. Rajpathak SN, Wylie-Rosett J, Gunter MJ, et al. Biomarkers of body iron stores and risk of developing type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab.- 2009.-№ 11, 472-479.
15. Punnonen K, Irjala K., Rajamaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency // Blood.- 1997.-№ 89(3)-Р.1052-57.
16. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease // Blood Reviews.- 2002.-№16.-Р. 87-96.
17. International Diabetes Federation. Worldwide definition of the metaboli c syndrome. Availableat:http:www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf (accessed 24.08.2005).
18. Forouhi NG, et al. Elevated serum ferritin levels predict new-onset type 2 diabetes: results from the EPIC-Norfolk prospective study // Diabetologia.- 2007.-№50(5).-Р.949-956
19. Jung-Su Chang et. аl. Serum ferritin and risk of the metabolic syndrome: a population-based study // Asia Pac J Clin Nutr.-2013.-№ 22 (3).-Р. 400-407.
20. Shin D.H., Kim H.S., Park M.J., Suh I.B., Shin K.S. Utility of Access soluble transferring receptor (sTfR) and sTfR/log Ferritin Index in Diagnosing Iron Deficiency Anemia // Ann. Clin. Lab. Sci.- 2015.-№ 45(4).- Р.396-402.
21. Холматова К.К., Горбатова М.А., Харькова О.А., Гржибовский А.М. Поперечные исследования: планирование, размер выборки, анализ данных // Экология человека.-2016.-№2.- С.49-56.