Лечение метаболического синдрома (обзор литературы)

Метаболический синдром является предиктором развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых осложнений. Но данное явление обратимо при раннем начали адекватно подобранного лечения. В обзоре представлены основные направления лечения метаболического синдрома.

Введение. На сегодняшний день в мире активно обсуждается проблема ожирения с метаболическими нарушениями. Эксперты ВОЗ провели более 20 этиологических исследований на протяжении последних 15 лет и сделали следующий вывод по распространённости метаболического синдрома (МС): «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающую индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран.

Метаболический синдром представляет собой взаимосвязь патогенетических нарушений, таких как: углеводного, липидного, пуринового обмена, артериальной гипертензии (АГ) и висцерального ожирения [1,2,3].

Основные лечебно-профилактические направления лечения метаболического синдрома.

Лечение метаболического синдрома опирается на основные патогенетические звенья МС: инсулинорезистентность (ИР), висцеральное ожирение, нарушение углеводного и жирового обменов, АГ [4]. Терапия при метаболическом синдроме определяется преобладанием того или иного вида обмена [5]. Основные рекомендации лечения МС следующие: снижение массы тела, нормализация углеводного и липидного обменов, снижение артериального давления (АД) и предупреждение сердечно – сосудистых осложнений (ССО). Лечение МС можно разделить на две основные группы: медикаментозное и немедикаментозное. Немедикаментозные методы лечения МС основываются на назначение гипокаллорийной диеты, дозированные физические нагрузки, способствующие снижению массы тела. Снижение массы тела – один из основных приоритетов в направлении лечения МС, а особенно снижение массы висцерального жира, т.к. это способствует нормализации обмена веществ, повышает чувствительность тканей к инсулину и нормализации АД. Данный подход в лечении МС был доказан рядом зарубежных и Российский многоцентровых исследований, таких как: ТОНР-1, TAIM, TOMHS [6,7], ЭКО, МИНОТАВР, АПРЕЛЬ [8].

Так же одной из важных целей лечения МС является нормализация ИР и АД, т.к. это предотвращает развитие ССО. АГ и ИР составляя порочный круг в патогенезе МС и приводят к формированию стойких метаболических нарушений. На основе этого при наличии нарушения толерантности глюкозы (НТГ) и гиперлипидемия натощак, показано назначение препаратов, которое воздействуют на чувствительность тканей к инсулину и на углеводный обмен. МС обладает высокой распространённостью, приводит к развитию ССО и ранней смертности. В связи с этим остро стоит вопрос о своевременном и адекватном лечении МС. Сложность терапии состоит в том, что оно направленно на нормализацию многих факторов риска и быть безопасным для пациентов. Поэтому основной задачей является поиск препаратов, влияющих на несколько звеньев МС.

Препараты, влияющие на инсулинорезистентность.

На данный момент имеется большой выбор препаратов для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа, но не все они являются безопасными для лечения МС. Официально зарегистрированных препаратов для коррекции ИР довольно таки мало и нельзя выделить ни одну группу препаратов, которая бы не обладала побочными эффектами и соответствовала всем критериям лечения МС.

Метформин. Является основным препаратом, влияющим на инсулинорезистентность. Метформин относится к классу бигуанидов и является единственным рекомендуемым препаратом для лечения больных СД 2 типа [9]. Основными действиями метформина являются: снижение глюконеогенеза, уменьшение продукции глюкозы печенью, торможение всасывание глюкозы в тонком кишечнике, снижение ИР и улучшение секреции инсулина. В отличие от других представителей класса бигуанидов, метформин обладает минимальным риском развития лактатацидоза. В исследование UKPDS была доказана безопасность данного препарата и его высокая эффективность у больных СД 2 типа и ожирением. Также при применении метформина приводило к снижению микрососудистых осложнений. Компенсация СД 2 типа метформином была сравнима с производными сульфонилмочевины.

Самое важное свойство метформина - снижение ИР. Это вызвано увеличением активности тирозинкиназы, гликогенсинтетазы и стимулирования фофатидилинозитол-3-киназы, т.е. ферментов, которые отвечают за транслокацию переносчиков глюкозы. Метформин увеличивает утилизацию глюкозы [10]. Метформин воздействует на ферментные системы, которые учувствуют в метаболизме глюкозы. Также одним из важных особенностей метформина является подавление глюконеогенеза в печени, что ведет к снижению выработки глюкозы в печени. Происходит это из-за блокирования ферментов, отвечающих за глюконеогенез, что приводит к повышению чувствительности гепатоцитов к инсулину, подавлению липолиза в висцеральной жировой ткани и как следствие последнего - снижению поступления СЖК в печень. Метформин снижает ИР в гепатоцитах, что усиливает действие инсулина на фосфорилазу и гликогенсинтетазу (ферменты обмена гликогена). Это позволяет достичь снижения гликогенолиза и увеличение синтеза гликогена в печени. Данные механизмы действия метформина ведут к снижению уровню глюкозы натощак и повышение чувствительности ткани к инсулину.

Метформин обладает периферическим воздействием, которое происходит в тонком кишечнике. Там происходит замедление всасывания глюкозы и усиление анаэробного гликолиза. Это приводит к плавному снижению гипергликемии и отсутствие постпрандиальных пиков гипергликемий. Метформин не усиливает секрецию инсулина, поэтому у него отсутствует такое нежелательное состояние как гипогликемия. Это является неоспоримым преимуществом не только в лечении СД, но и позволяет назначать его при МС, независимо от гликемических показателей. Доказано, что метформин, в отличии от препаратов суфонилмочевины, инсулина и тиазолидиндионов, снижает или стабилизирует массу тела у лиц с ожирением [11,12]. При воздействии метформина в мышечной и жировой ткани повышается связывание инсулина с рецепторами, увеличивает их число и аффинность [13]. Многие исследования утверждают, что именно терапия метформином приводит к снижению висцерально-абдоминального ожирения [14].

Ряд исследований показали, что при терапии метформином происходит повышение чувствительности тканей к инсулину, на фоне чего происходит уменьшение ГИ и в конечном итоге приводило к снижению массы тела у больных СД 2 типа и ожирением [15]. По результатам исследований, повышение чувствительности гепатоцитов к инсулину вызывало снижение выработки ХС ЛПОНП в печени, благодаря чему снижался уровень триглицеридов (ТГ) [16]. При терапии метформином основное воздействие на липидный обмен заключается в: снижении уровня ТГ до 30%, повышение ЛПВП. По некоторым данным возможно снижение общего холестерина до 10%.

Данные о воздействии метформина на АГ различны. В 1979 году появилось первое сообщение о возможности метформина снижать АД. В данном исследовании изучалось влияние метформина на липидный обмен у лиц с дислипидемиями, в результате чего было выявлено не только улучшение показателей липидного обмена, но и снижение САД на 10% и ДАД на 12% [17]. Но по результатам различных работ, в которых принимали участие больные с ожирением и АГ, снижение АД при приеме метформина не наблюдалось. Однако в другом проводившимся исследовании, где приняли участие люди с нормальной массой тела, но повышенным показателем ОТ/ОБ, метформин показал выраженное гипотензивное действие, в среднем САД снизилось на 40 мм. рт. ст., а ДАД на 24 мм. рт. ст. [18]. Так же метформин проявлял гипотензивный эффект у больных с СД и НТГ [19].

Так же проводились экперентальные работы по изучению влияния метформина на уровень АД у крыс, у которых АД под влиянием метформина снижалось. Динамика АД при этом была взаимосвязана с уровнем инсулина, при экзогенном введении инсулина гипотензивный эффект метформина сглаживался.

Эффективность метформина в предотвращении СД 2 типа была доказана в исследовании DPP (Diabetes Prevention Program). Исследование длилось 4 года, пациенты принимали метформин по 850 мг 2 раза в день, в итоге это позволило снизить риск развития СД 2типа на 31% по сравнению с плацебо. Помимо этого, удалось стабилизировать массу тела, а также наблюдалась снижение массы тела. Значимый эффект метформина наблюдался в возрасте 25-44 лет с ИМТ 35 кг/м². При изменении образа жизни наблюдалось отсутствии развитие сахарного диабета у 58% пациентов. Но изменение образа жизни — это самый сложный процесс в терапии, в котором должны быть мотивация, разработка индивидуальных программ для пациента, участие врачей (диетолог, эндокринолог) и конечно желание самого пациента.

На сегодняшний день алгоритм профилактики СД 2 типа, ожирения основывается на коррекции инсулинорезистентности. Применение метформина способствует предотвращению метаболических, а также гемодинамических нарушений, дисфункции эндотелия, развитие атерогенеза у людей с нарушением углеводного обмена.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (Акарбоза).

Как известно, ключевая роль в развитии МС принадлежит НТГ. Соответственно лечение основывается на патофизиологических особенностях НТГ. Было проведено много исследований направленных на изучение нарушений углеводного обмена таких как: нарушение глюкозы натощак (НГН), нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), а также их сочетание [20]. Все эти нарушения можно объединить одним названием «предиабет». Данный термин полностью отражает неблагоприятную картину развития данного состояния [21,22]. Контроль постпрандиальной гликемии возможно осуществить за счет ограничения всасывания углеводов в тонком кишечнике. Данный процесс удалось осуществить с помощью препаратов группы ингибиторов альфа-глюкозидаз, представителем которого является акарбоза [23,24,25].

Акарбоза по своей структуре является псевдотетрасахаридом, который при попадании внутрь ингибирует ферменты, которые расщепляют олиго- и полисахариды, что приводит к снижению образования глюкозы и ее всасывание. Таким образом стало возможным предупреждение постпрандиальной гликемии без стимуляции секреции инсулина, поэтому акарбоза является безопасным препаратом, т.к. отсутствует риск развития гипогликемических состояний. Акарбоза дает еще и положительный эффект на снижение массы тела, т.к. часть углеводов просто не усваивается и выводится из организма. Акарбоза не оказывает системного воздействия на организм, т.к. практически не всасывается. Основной принцип действия препарата заключается в обратимом угнетении ферментов, которые расщепляют поли- и олигосахаридов: в основном таких как глюкоамилаза, глюкуронидаза, сахараза. Расщепление углеводов происходит в тощей кишке (верхний отдел тонкого кишечника). Акарбоза является ложным сахаром, принимается перед едой. Углеводы, не расщепившись из – за воздействия ферментов, проходят в дистальные отделы кишечника, где под воздействием бактерий происходит их расщепление с образованием коротких цепей жирных кислот, метана и углекислого газа. На основе этого происходит предупреждение постпрандиального подъёма гликемии и сглаживание гликемической кривой в течении суток. Благодаря этому происходит и снижении гиперсекреции инсулина, что в свою очередь приводит к ИР, ожирению, АГ и атерогенезу. По некоторым данным акарбоза является патогенетически оправданной терапией, т.к. она способна повышать экспрессию Глют 4, в основном в мышечной ткани. Также акарбоза способна снижать уровень триглицеридов и холестерина. Неоспоримым преимуществом акарбозы является отсутствие гипогликемий. Но к сожалению, существует такой отрицательный эффект как метеоризм, что связано с механизмом действия препарата. Соблюдение диеты сводит к минимуму данное состояние, но к сожалению, у большинства пациентов остаются жалобы на метеоризм и диарею. Именно поэтому во многих проводившихся исследованиях более половины пациентов отказывались от приема акарбозы через 12 месяцев от начала терапии [26]. Учитывая побочные действия акарбозы, некоторые учёные решили добавить к терапии фермент а-галактозидазы для снижения побочных эффектов. Но исследования показали, что при этом ослабляется гипогликемический эффект акарбозы [27]. Стоит отметить, что для того чтобы акарбоза лучше переносилась нужно ее дозировать постепенно.

Были проведены крупномасштабные исследования STOP- NIDDM Trial по применению акарбозы у лиц с НТГ. Исследование длилось 3,3 года (с 1998 по 2001 года) и в 9 странах мира, таких как: Австрия, Германия, Канада, Дания, Испания, Норвегия, Швеция, Израиль и Финляндия. Было показано, что систематический прием акарбозы вызывал нормализацию углеводного обмена у 35% больных, при приеме в течении 3х лет снизился риск развития АГ на 34%, снижение триглицеридов и массы тела. Так же было проведено Российское исследование АПРЕЛЬ. В нем было доказано, что терапия акарбозой при МС снижает массу тела, ОТ, нормализует пре- и постпрандиальную гликемию, улучшение липидного обмена и снижение АД [28,29]. На основе этих крупных исследований можно сделать вывод о том что акарбоза не только положительно влияет на постпрандиальную гликемию, но и на все метаболические нарушения [30].

Ингибитор желудочно-кишечных липаз (Орлистат)

Другим важным риском развития МС является наличие ожирения. На данный момент в мире для снижения массы тела безопасным и широко применяемым является препарат Орлистат. Особенностью его действия является отсутствие влияния на системный кровоток.

Фармакологическое действие орлистата связано со способностью препарата ковалентно связываться с активным центром липаз желудочно-кишечного тракта, в дальнейшем инактивируя его. Липазы ЖКТ – это основные ферменты, которые контролируют гидролиз пищевых триглицеридов до моноглицеридов и жирных кислот. Ингибируя липазы желудочно-кишечного тракта, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30 % пищевых жиров [31]. Данный принцип действия создает хронический дефицит энергии, что при длительном приеме приводит к снижению массы тела. Орлистат в комбинации с низкокалорийной диетой значительно уменьшает массу тела и ее повторную прибавку, улучшает течение сопутствующих ожирению заболеваний, таких как АГ, развитие сахарного диабета и тем самым улучшает качество жизни [32, 33]. Отсутствие системного воздействия позволяет назначать орлистат для долгосрочного контроля массы тела у больных с ожирением. Противопоказаниями к его применению являются синдром мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к препарату и его компонентам.

Ряд клинических исследований показали новые возможности в лечении больных с ожирением и МС [34, 35, 36]. В Германии было проведено исследование XXL (Xenical eX‐tra Large Study), которое включало 15 549 тучных пациентов (средний возраст 48 лет) с рядом сопутствующих ожирению заболеваний. Таких как артериальная гипертензия (41 %), дислипидемия (34 %) и сахарный диабет 2‐го типа (16%). Длительность терапии орлистатом составила в среднем 7,1 месяца. В конце исследования среднее снижение массы тела составило 10,7 %. 87 % пациентов потеряли более 5 %, а 51 % пациентов — более 10 % от исходной массы тела.

Но на фоне терапии орлистатом улучшились и другие патологические состояния, ассоциированные с ожирением. Удалось добиться положительной динамики на течение АГ: САД на 12,9 мм рт. ст. и ДАД 7,6 мм рт.ст. [37].

Помимо снижения массы тела на фоне приема орлистата, наблюдалось улучшение метаболических показателей. Произошло улучшение состояния углеводного обмена у лиц с ожирением, в том числе при наличии сахарного диабета 2‐го типа. К концу исследования наблюдалось снижение гликемии натощак в среднем 7,5 % у всех пациентов, принимавших участие в исследовании. А при наличии СД 2 типа снижение гликемии натощак достигло 15 %. Удалось добиться и улучшения показателей липидного профиля: наблюдалось снижение на 15,4 % соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. У пациентов с дислипидемией отмечалось достоверное уменьшение концентрации общего ХС, ХС ЛПНП (на 14 %) и триглицеридов (на 18 %), в то время как уровень ХС ЛПВП возрос на 13 % [37].

Одним из главных результатов исследования при применении орлистата явилось прекращение или сокращение приема некоторых препаратов у больных с ожирением. 18 % пациентов с артериальной гипертензией и 31% с дислипидемией прекратили прием антигипертензивных и гиполипидемических препаратов. Было зафиксировано снижение суточной дозы упомянутых выше препаратов у 8 % пациентов с артериальной гипертензией и 15 % с дислипидемией. Среди больных с сахарным диабетом 2‐го типа у 16 % была отменена ПССП, а у 18 % была уменьшена суточная доза. Приблизительно один из шести пациентов с ожирением на фоне терапии орлистатом, имеющих артериальную гипертензию или сахарный диабет 2‐го типа, прекратил прием антигипертензивных или сахароснижающих препаратов. Среди пациентов с ожирением и дислипидемией у одного из трех была прекращена гиполипидемическая терапия [37].

Также проводились ряд работ, которые оценивали клиническую эффективность и переносимость орлистата у больных с метаболическим синдромом [34]. В одном из исследований изучали эффективность орлистата и модификации образа жизни (в сравнении только с модификацией образа жизни) у 107 женщин с метаболическим синдромом (возраст 21–65 лет). Через год наблюдения в группе больных с МС, получавших орлистат, удалось добиться снижение массы тела и ИМТ составило соответственно 9,3 ± 7,5 кг и 3,1 ± 3,9 кг/м2, в то время как в другой группе — лишь 0,2 ± 3,1 кг и 0,1 ± 1,2 кг/м2. В другом исследовании изучали эффекты терапии орлистатом, оценивая 10‐летний риск сердечно-сосудистых заболеваний согласно Фремингемской шкале у 181 пациента с МС. К концу 36‐й недели лечения орлистатом ИМТ снизился с 35,0 ± 4,2 до 32,6 ± 4,5 кг/м2, окружность талии — с 108,1 ± 10,1 до 100,5 ± 11,1 см. Снижение массы тела более 5 % было достигнуто у 64,6 % больных. У 38 (71,7 %) из 53 пациентов с нарушением толерантности к глюкозе наблюдалось ее улучшение. К концу исследования 49,2 % пациентов переместились в более низкую категорию риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по Фремингемской шкале [35]. Это дало возможность применения орлистата с целью профилактики сосудистых осложнений у больных с ожирением, в том числе сочетающимся с НТГ и СД 2‐го типа. Еще одним из главных особенностью действия орлистата явилось его положительное влияние на метаболические показатели компенсации сахарного диабета 2‐го типа у больных с высоким ИМТ [37]. Это было доказано в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 368 пациентов с сахарным диабетом 2‐го типа (ИМТ более 28 кг/м2, НbА1с 6,5–11 %). Через 1 год наблюдения снижение массы тела более 5 % было достигнуто у 51,5 % пациентов, получавших орлистат и ПССП, и у 31,6 %, получавших ПССП и плацебо. Пациенты, получавшие орлистат достигли большее изменение целевых показателей компенсации сахарного диабета 2‐го типа, чем пациенты, получавшие только ПССП: НbА1с (–0,9 % против – 0,4 %; р < 0,001), гликемии натощак (–1,6 ммоль/л против – 0,7 ммоль/л; р < 0,004), постпрандиальной гликемии (–1,8 ммоль/л против –0,5 ммоль/л; р = 0,003). В прогностическом плане крайне важно подчеркнуть воздействие терапии орлистатом на показатели постпрандиальной гликемии — доказанного фактора риска сосудистых осложнений.

Снижение массы тела на фоне лечения орлистатом у больных ожирением, в том числе с НТГ и СД, сопровождается улучшением метаболического профиля, гемодинамических показателей при хорошей переносимости препарата. Фармакотерапия орлистатом снижает кардиоваскулярный риск и улучшает течение коморбидных заболеваний. Применение орлистата позволяет снизить фармакотерапию сопутствующих заболеваний — уменьшением числа используемых препаратов или снижением их дозы и возможно их полной отменой.

В рамках проспективного многоцентрового рандомизированного плацебо‐контролируемого исследования XENDOS было обследовано 3305 больных с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) в возрасте 30–60 лет [25]. Из них 79% имели нормальную толерантность к глюкозе, а 21 % — НТГ. У 40 % пациентов был выявлен метаболический синдром. Длительность исследования составила 4 года.

Результаты исследования показали, что в группе контроля (изменение образа жизни + плацебо) риск развития СД 2‐го типа составил 9 %, а в группе получавших орлистат — 6,2 %. Развитие СД 2 типа удалось предупредить на 37,3% при применении орлистата, чем в группе контроля. Лечение орлистатом приводило к более стойкому снижению массы тела, чем плацебо: к концу первого года лечения масса тела уменьшалась на 11,4 кг, четвертого года — на 6,9 кг, а при приеме плацебо — на 7,5 и 4,1 кг соответственно.

При приеме орлистата снизить массу тела на 10 % и более и удержать достигнутый результат смогли 26 % больных, против 15 % больных группы контроля, а это сопровождалось уменьшением окружности талии: к окончанию исследования окружность талии в среднем на 6,4 см, плацебо — на 4,4 см. Терапия орлистатом благоприятно сказалась на изменении профиля сердечно-сосудистых факторов риска и уровня артериального давления.

У пациентов с МС кумулятивная заболеваемость СД 2‐го типа в группе орлистата составила 9,8 %, в группе контроля — 13,7 %, т.е. была ниже, чем в контрольной группе, на 39 %. Снижение массы тела составило в среднем 6,3 кг по сравнению с 3 кг в контрольной группе.

Результаты исследования XENDOS позволили сделать вывод, что применение орлистата в сочетании с диетотерапией и увеличением физической активности более эффективно, чем только изменение образа жизни, в предупреждении развития СД 2‐го типа. Его использование способствует более значительному снижению массы тела, улучшению показателей липидного обмена, артериального давления, стойкому удержанию достигнутых результатов, обладает хорошей переносимостью и безопасностью.

На основании исследований в США и Европе, проведенных среди подростков, страдающих ожирением, в 2005 году были официально одобрены дополнения к инструкции по применению орлистата, снижающие возрастной порог приема препарата до 12 лет. Таким образом, орлистат стал первым из препаратов для лечения ожирения, разрешенных к применению у подростков [38].

Орлистат является единственным безопасным препаратом для снижения веса. Его применение позволяет не только эффективно снижать массу тела, но и предотвращать сопутствующие заболевания в особенности развитие СД 2типа, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

Заключение. В настоящее время накопилось достаточно сведений о патогенезе и клинки МС. Хорошо изучена роль висцерального ожирения при МС и его последствиях в виде АГ, инсулинорезистенции и нарушение липидного обмена. Однако на сегодняшний день актуальным остаётся поиски оптимально лечения МС и его последствий. Препараты, которые бы эффективно снижали и предотвращали дальнейшее прогрессирование ИР. В связи с этим предоставляет интерес по изучению препаратов, влияющих на ИР, таких как метформин, акарбоза и орлистат.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Чазова И.Е., Мычка В., Б. Метаболический синдром // Media Medica. – 2004. – Р. 25-27.
  2. Alberti K. G., Zimmet P. Z. Difinizion, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, part 1: diagnosis and classification of diabetes milliters provisional report of a WHO consultation // Diabet Med. – 1998. - №15. – Р. 539-553.
  3. Чазова И. Е., Мычка В. Б., Беленков Ю. Н. Основные результаты программы Апрель. // Consilium medicum. Приложение. -2005. - №2. – С. 18-22.
  4. Чазова И.Е., Мычка В., Б. Метаболический синдром // Media Medica. – 2004. – Р. 13-17.
  5. Мычка В. Б. Метаболический синдром: особенности клинического течения и дифференцированный подход к медикаментозной терапии: Дисс. ... д-р. Мед. Наук – М.: 2004. – 58 с.
  6. Grimm R.H., Gregory A., Grandits R.J. et al. I.ong-term Effects on Sexual Function of Five Antihypertensive Drugs and Nutritional Hygienic Treatment in Hypertensive Men and Women: Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Hypertension. – 1997. - №29. – Р. 8-14.
  7. Wassertheil-Smoller S.,BlauI'ox M.D., Oberman A.S. et al. The Trial of Antihypertensive Interventions and Management (TAIM) Study:Adequate Weight Loss. Alone and Combined With Drug Therapy in the Treatment of Mild Hypertension // Arch lntem Med. – 1992. - №3. – Р. 136-142.
  8. Беленков Ю. Н., Чазова И. Е., Мычка В. Б., Российское многоцентровое исследование по изучению эффективности терапии квинаприлом и немедикаментозных мероприятий по изменению образа жизни у больных артериальной гипертонией с дополнительными факторами риска (эко) // Кардиология. – 2004. - №6. – С.36-39.
  9. Старостина Е. Г, Древаль А. В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета/Мед. практика; 2000:44.
  10. DeFronzo RA, Barzilai N, Simonson DC. Machanistn of metformin action in obese and lean non-insulin-dependent diabetic subjects // J Clin Endocrinol Metab. – 1991. - 73(6). – Р. 1294-1301.
  11. International Diabetes Federation (IDF) // Global guideline for type 2 diabetes. - 2005. – Р. 45-52.
  12. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis // Arch Intern Med. – 2003. - 163(21). – Р. 2594-2602.
  13. Musi N., Hirshman M.F., Nygren J. et al. Metformin increases AMP- activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes // Diabetes. - 2002. - №51. - Р. 2074-2081.
  14. Cusi K., DeFronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effect// Diabetes. - 1998. - №6. - Р. 89-131.
  15. Koyama K., Chen G., Lee Y., Unger R.H. Tissue triglycerides, insulin resistance, and insulin production: implications for hyperinsulinemia of obesity // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 273. - P. 708-713.
  16. Scarpello J.H., Howlctt H.C. Metformin therapy and clinical uses. Diab. Vase. Dis. Res. 2008, 5, 157-167.2 Kirpichnikov D.,McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin:An Update/ Ann Intern Med 2002; 137: 25-33
  17. Moll A, Mangels W, Dreyer M. Biguanide treatment increase the number of insulin receptor sites on human erythrocytes. N Engl J Med 1981; 305: 563-6. International Diabetes Federation (IDF). Global guideline for type 2 diabetes. - 2005.
  18. Matthaei S, Hamann A, Klein H et al. Association of metformin's effect to increase insulin-stimulated glucose transport with potentiation of insulin-induced translocation of glucose transporters from intracellular pool to plasma membrane in rat adipocytes. Diabetes 1991; 40 (7): 850-7.
  19. Fontbonne A, Charles MA, Julian-Vague I et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper-body fat distribution. BIGPRO study group. Diabetes Care 1996 Sep; 19 (9): 920-6.
  20. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view// Diabetic Medicine. 2003; 20 (9): 693 702.
  21. Diabetes Association. Diabetes and classification of diabetes mellitus// Diabetes care. 2004; 27 (Suppl. 1): S5-S10.
  22. Дедов И. И.. Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. С. 268-270.
  23. Чазова И.Е.. Мычка В.Б., Беленков IO.I1. и др. Первые результаты Российской программы по изучению эффективности применения Акарбозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и артериальной гипертонией// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, № 3 (6), с. 66-73.
  24. Lehmann T.t Bobbioni-Harsch E. et al. Aearbose improves indirectly both insulin resistance and secretion in obese type 2 diabetic patients// Diabetes Metab. 2002; 28: 195-200.
  25. Dreval A.V. Seven subtypes of diabetes mellitus revealed in IVGTT. Abstract # PI-14, p.74. Absract book, European Congress ofEndocrinology, 3-7 Sept 2005, Goteborg, Sweden.
  26. Chiasson J.L., Jossc R.G., Hunt J. A., ct al. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinical trial. Ann Intern Med 1994; 121:928—35.
  27. Lctticri J.T., Dain B. Effects of Beano on the tolerability and pharmacodynamics of aearbose. Clin Ther 1998;20:497—504.
  28. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Беленков Ю.Н. Основные результаты программы АПРЕЛЬ. Cons mod 2005; 2: 18-21.
  29. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. № 2. С. 26.
  30. C'hiasson JL, Josse RG, Gomis R. et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mcllitusA The Stop-NiDDM trial. Lancet 2002; 359:2072 7.
  31. Heck A.M., Yanovski J.A., Calis K.A. Orlistat, a new lipase inhibitor for the management of obesity // Pharmacotherapy. — 2000. — 20. — 270‐279.
  32. Richelsen B., Tonstad S., Rossner S. et al. Effect of orlistat on wight regain and cardiovascular risk factors following a very low energy diet in abdominally obese patients: a 3‐year randomized, placebo‐controlled study // Diabet. Care. — 2007. — 30 (1). — 27‐30.
  33. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T. et al. Randomised placebo controlled trial of orlistat for weight loss and prevention ofweight regain in obese patients // Lancet. — 1998. — 352. — 167‐172.
  34. Pinkston M.M., Poston W.S., Reeves R.S. et al. Does metabolic syndrome mitigate weight loss in overweight Mexican Americanwomen treated for 1‐year with orlistat and lifestyle modification // Eat weight Discord. — 2006. — 11(1). — 35‐41.
  35. Zanella M.T., Ueharh M.H., Ribero A.B. Orlistat and cardiovascular risk profile in hypertensive patiens with metabolic syndrome the ARCOS study // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. — 2006. — 50 (2). — 368‐376.
  36. Wirth A. Reduction of body weight and comorbidities by roll‐start: The XXL‐primary Health Care Trial // Diabetes Obes. Metabol. — 2005. — 7. — 21‐22.
  37. Hanefeld M., Sachse G. The effects of orlistat on body weight and glycaemic control in overweight patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metabol. — 2002. — 4. — 415‐423.
  38. Полубояринова И.В., Романцова Т.И., Роик О.В. Применение препарата Ксеникал для лечения ожирения у подростков // Ожирение и метаболизм. — 2005. — С. 12‐16.
Год: 2016
Город: Алматы
Категория: Медицина