Болезнь Альцгеймера - следствие поражения сосудов головного мозга

Обзор представляет собой анализ материалов, посвященных изучению роли поражения сосудов головного мозга, нейродегенеративного процесса, хронической ишемии головного мозга в развитии болезни Альцгеймера и деменции. Генез мнестико- интеллектуальных расстройств обусловлен не столько первично-дегенеративными, сколько сосудистыми изменениями, особенно на уровне микроциркуляторного русла. Кроме того, нейроиммунный компонент усиливает цереброваскулярную патологию, что приводит к деменции и болезни Альцгеймера.

В последнее время проблема деменции выходит на одно из первых мест среди причин необратимой инвалидизации и смертности больных. Наряду с ростом сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов, увеличивается и частота встречаемости сосудистой, в частности, постинсультной деменции. В наибольшей степени деменция затрагивает лиц пожилого и старческого возраста. В популяции людей 65-79 лет ее распространенность составляет 10-15%, а в возрасте 80 лет и старше достигает 20%. Почти у двух третей больных, выживших после инсульта, наблюдается выраженное в той или иной степени снижение когнитивной функции. Общая распространенность деменции у больных с инсультом составляет от 20% до 25%, при этом она увеличивается с возрастом и составляет около 14% у больных моложе 75 лет и приблизительно 32% - у больных старше 75 лет [1]. Вероятность развития деменции у больных с инсультом возрастает в 4-9 раз, по сравнению с лицами без инсульта. Повторные сосудистые эпизоды приводят к изменению иммунологического ответа на мозговые антигены головного мозга, что в свою очередь приводит к изменению гуморального ответа и формированию аутоиммунной реакции к антигенам мозга. Однако направленность иммунных реакций при острой ишемии головного мозга и хронической недостаточности мозгового кровообращения до настоящего времени недостаточно ясна [2].

Болезнь Альцгеймера в последнее годы приобретает все большее медико-социальное значение. Это заболевание считается наиболее распространенной причиной деменции в пожилом и старческом возрасте. Затраты общества, связанные с болезнью Альцгеймера, сопоставимы с суммарными затратами на онкологические и кардиологические заболевания. Предполагается, что в настоящее время во всем мире болезнью Альцгеймера страдает от 17 до 25 млн. больных, а к 2050 году их число может увеличиться в 4 раза [3].

В настоящее время существует мнение, что болезнь Альцгеймера гетерогенна по своему происхождению: в одних случаях она носит наследственный характер, в других - возникает спорадический. Это заболевание может быть результатом сочетанного действия различных факторов, приводящих в конечном итоге сходным клиническим и патоморфологическим изменениям [4].R.Stewart

рассматривая имеющиеся данные, свидетельствующие о связи артериальной гипотензии с болезнью Альцгеймера, подчеркивает, что характер данной связи требует уточнения. В частности, наличие деменции сопровождается снижением общего метаболизма, одним из проявлений которого и является пониженное артериальное давление [5].Повышение уровня гомоцистеина является одним из сосудистых факторов риска, на фоне гиперцистеинемии возрастает риск тромбозов, окклюзирующих поражений сосудов и инсульта. В последнее время было показано, что гиперцистеинемия отмечается как при сосудистой деменции, так и при болезни Альцгеймера, что приводит к активации механизмов воспаления, сопровождающихся нейротоксичностью, амилоидогенезом и микроваскулярными расстройствами [6]. В 1994 году

В.Хачински предложил использовать термин «сосудистые когнитивные расстройства» для обозначения нарушений высших мозговых функций вследствие цереброваскулярной патологии. Сосудистые когнитивные расстройства имеют характерные особенности патогенеза и клиники, а также течения, которые позволяют дифференцировать данный вид нарушений когнитивных функций от когнитивных нарушений нейродегенеративной природы, весьма распространенных в популяции [7].

По данным некоторых исследователей, значительные сосудистые изменения обнаруживаются у 48% пациентов болезнью Альцгеймера и у 33% лиц такого же возраста без ее признаков. По данным I.Skoog (2005), болезнь Альцгеймера обнаруживалась в 77% случаев сосудистой деменции и только в 17% случаев сосудистой деменции выявлялась изолированная сосудистая патология. Он указывает, что сочетание болезни Альцгеймера с цереброваскулярной патологией наблюдается у более, чем у 80% больных деменцией [8]. Связь деменции с сосудистым поражением головного мозга доказывается развитием когнитивных нарушений непосредственно после инсульта, либо после преходящих нарушений мозгового кровообращения. При различных нарушениях гомеостаза реакции иммунной системы обусловливают специфическую защиту организма. Однако в некоторых ситуациях иммунологические реакции способствуют развитию патологического процесса - сенсибилизации к собственным тканям организма. Как известно, у организма человека отсутствует иммунологическая толерантность к мозговой ткани, которую гематоэнцефалический барьер защищает от иммунного конфликта [9]. Острое развитие слабоумия в сочетании с выявлением сосудистого поражения головного мозга методами КТ и МРТ головного мозга также указывают на высокую степень вероятности прогрессирование когнитивного дефекта при хроническом течении сосудистого процесса [10]. Сосудистая деменция представляет собой неоднородную группу состояний и может быть классифицирована по этиологии, локализации поражении мозга, клиническим характеристикам, возрасту начала заболевания и обратимости.

Ни одна из классификаций сосудистой деменции не является универсальной, так как на практике у лиц престарелого возраста чаще встречается смешанный вариант деменции, когда при нейровизуализации выявляются признаки атрофических изменений наряду с постинсультными изменениями и явлениями лейкоареоза. В таком случае можно говорить о преобладании атрофических или постинсультных изменений. Церебральная атрофия, выявляемая при нейровизуализационном исследовании у пожилых, встречается как при сосудистой деменции, так и при болезни Альцгеймера, и может служить надежным дифференциально-диагностическим признаком, за исключением характерной болезни Альцгеймера атрофии гипокампа и медиальных отделов височных долей мозга [11].Данная оценка возможно при проведении подробной нейровизуализации при помощи КТ и МРТ головного мозга. Использование объемных измерений достаточно трудоемкий процесс, поэтому в повседневной практике использование линейных измерений по прежнему актуально. Наиболее часто линейные измерения используются с целью оценки внутренней гидроцефалии, в более редких случаях – степени атрофии гиппокампальной формации и/или лейкоареоза [12].Имеются основания полагать, что иммунологические расстройства, возникающие при патологии головного мозга, могут быть следствием нарушения состояния различных трансмиттерных систем. Угнетение функций иммунологической защиты может возникать при снижении дофамин-, ацетилхолин- и ГАМК-ергической нейротрансмиссии, а также при усилении активности серотонинергической передачи в определенных структурах мозга, входящих в состав нейроиммунорегуляторного аппарата. Стимуляция иммунного ответа может являться следствием недостаточности серотонинергической системы или активации дофамин-, холин- и ГАМК- ергической систем в соответствующем звене центрального аппарата регуляции иммунологических функций. Повторные сосудистые эпизоды приводят к изменению иммунологического ответа на мозговые антигены головного мозга, что в свою очередь способствует изменению гуморального ответа и формированию аутоиммунной реакции к антигенам мозга. Однако направленность иммунных реакций при острой ишемии головного мозга и хронической недостаточности мозгового кровообращения до настоящего времени недостаточно изучена [13].

Значение нейроиммунных процессов при цереброваскулярной патологии установлено патофизиологических опытах с изучением особенностей развития сосудистых повреждений тканей мозга на фоне предварительной иммунизации животных тканевыми антигенами мозга. В этих условиях ишемические повреждения мозга протекают наиболее тяжело по сравнению с патологическим процессом, моделируемым без предварительной индукции синтеза нейрональных антител. Эти данные позволяют полагать, что нейроиммунный компонент усиливает, цереброваскулярную патологию [13]. Антитела различной специфичности и нейросенсебилизация выявляются у большинства больных при различных формах сосудистых заболеваний мозга: при инсульте мозга, постишемических состояниях, при цереброваскулярной недостаточности, атеросклеротического генеза. Однако появление нейрональных антител в кровотоке не может рассматриваться, как доказательство их участия в патогенезе заболевания, так как антитела могут выполнять не только патологическую, но и саногенетическую функцию. Остается неясным значение, нейросенсибилизации, формирующейся при болезни Альцгеймера. У большинства больных с церебральной атрофией, в кожно-аллергической пробе выявляется повышенная чувствительность немедленно-замедленного типа [14]. Известно, что индукция иммунологической толерантности к мозговым антигенам снижает клинические проявления ишемии. Данные исследования показали, что роль клеточного иммунитета и антител в повреждении тканей при ишемических поражениях требует дальнейшего изучения. Динамика же иммунологических показателей позволяет оценить степень аутоиммуного участия при очередном сосудистом эпизоде [15]. Сосудистые нарушения могут иметь патогенетические значение не только при болезни Альцгеймера, но и при деменциях иного происхождения – при деменциях с тельцами Леви, болезни Паркинсона, мультисистемной атрофии, прогрессирующем надядерном параличе и деменции при алкоголизме [17].Таким образом, наличие сосудистых нарушений при болезни Альцгеймера в настоящее время не вызывает особых сомнений, особенно когда речь идет о больных пожилого и старческого возраста. В пользу этой гипотезы свидетельствует целый ряд фактов. Сосудистые факторы риска значимы не только при сосудистой деменции, но и при первично-дегенеративных деменциях. Как отмечалось выше, выраженность клинических нарушений при болезни Альцгеймера в немалой степени зависит от сопутствующей сосудистой патологии. При этом частота встречаемости «чистой» сосудистой деменции у пациентов пожилого и старческого возраста низка, чаще отмечается сочетание сосудистых и первично-дегенеративных изменений [18].

В связи с этим в последнее время в патогенезе болезни Альцгеймера определенное значение стало придаваться сосудистым изменениям, однако клинические значение этих изменений требует изучения. R.Kalaria считает, что цереброваскулярные нарушения имеются примерно у трети пациентов с болезнью Альцгеймера. Риск возникновения этого заболевания возрастает после острых эпизодов нарушений мозгового кровообращения. В частности, значительное по своему объему исследование, проведенное в США A.Graves показало, что возникновение транзиторных ишемических атак увеличивает риск развития в последующем болезни Альцгеймера [19]. В своем обзоре, посвященном сосудистым факторам риска при деменциях, R.Schmidt отмечает, что имеется прямая связь между болезнью Альцгеймера и системным атеросклерозом. При этом подчеркивается, что в настоящее время нельзя определить, прослеживается ли это связь случайно, вследствие использования несовершенных диагностических критериев болезни Альцгеймера, либо она служит отражением особенностей патогенеза этого заболевания, в определенной степени связанных с сосудистыми нарушениями. Различные сосудистые факторы риска, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет и фибрилляцию предсердий, могут быть связаны с повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера. В частности, у больных с фибрилляцией предсердий почти в два раза повышается риск возникновения этого заболевания, а у пациентов, перенесших в прошлом клинически бессимптомный инфаркт миокарда, этот риск оказывается выше в три раза. J.Blass высказывает предположение, что в основе каузальной связи между аритмиями и риском возникновения болезни Альцгеймера лежат нарушения, обусловленные феноменом реперфузии – после кратковременного падения мозгового кровотока при аритмиях, и связанный с этим оксидантный стресс.

Адекватное лечение артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста сопровождается снижением риска возникновения деменции, включая болезнь Альцгеймера, хотя с этим согласны не все исследователи [20].

M.Kivipelto и соавт. показали, что наличие артериальной гипертензии, особенно повышенного систолического артериального давления и гиперхолестеринемии у лиц средней возрастной группы в последующем увеличивает у них риск возникновения болезни Альцгеймера. Гиперхолестеринемия и микроциркуляторные расстройства могут иметь значение в патогенезе этого заболевания. Следует заметить, что наличие гиперхолестеринемии может являться одним из патогенетических факторов первичного нейродегенеративного процесса, поскольку аполипопротеин Е участвует в метоболизме липидов (кодирование холестерол транспортриующего липопротеина), холестерол стимулирует образование простогландинов Е2 и F2а и вызывает вазоконстрикцию. Между отложением амилоида и цереброваскулярными нарушениями прослеживается взаимосвязь, в основе которой может лежать поражение эндотелия, в частности, вырабатываемым эндотелием токсическим фактором (англ. – endothelial-derivedtoxicfactor), который образуется при ингибировании фермента протеинкиназы С и истончение базальной мембраны характерной для болезни Альцгеймера активации микроглии. Также имеет значение нарушение гематоэнцефалического барьера [21]. Взаимосвязь сосудистых факторов риска с возникновением болезни Альцгеймера в настоящее время довольно трудно объяснить только теми процессами, которые происходит на клеточном уровне. Поэтому J.C.delaTorre и G.B.Stefano придают особое значение в патогенезе этого заболевания патологии капилляров, приводящей к церебральной гипоперфузии. По данным целого ряда патоморфологических исследований, при болезни Альцгеймера отмечаются выраженные изменения капилляров в виде истончения мембраны, дегенерации перицитов, отложение коллагена, изменений эндотелиальных клеток. Важно заметить, что результаты патоморфологического исследования E.Farkas свидетельствует о выраженных изменениях капилляров не только при болезни Альцгеймера, но и при болезни Паркинсона[22]. Поражение капилляров в силу законов гидродинамики приводит к нарушениям ламинарного тока крови и церебральной гипоперфузии. Как результат, страдает внутриклеточный метаболизм, возникает целый каскад изменений в нейронах, связанный с процессами эксайтоксичности и оксидантного стресса, что, в свою очередь, стимулирует амилоидогенез. Длительно существующее состояние гипоперфузии приводит к гиппокампальным нарушениям. Этот процесс сопровождается нарушениями памяти, структурным изменением капилляров в области гиппокампа, нарушением обмена глюкозы и белков, отложением ß-амилоида, активацией глиальной ткани, гибелью нейронов гиппокампа. Помимо капилляропатии, приводящей к нарушениям церебральной перфузии, вторым важным фактором в патогенезе болезни Альцгеймера, по мнению J.C. delaTorre и G.B.Stefano является старение и связанное с этим процессом снижение мозгового кровотока. Авторы высказывают весьма смелое предположение о сосудистом характере этиологии болезни Альцгеймера. Действительно, наличие заболеваний, приводящих к снижению церебрального кровотока, увеличивает риск возниковения болезни Альцгеймера, а прогрессирование когнитивного дефекта сопровождается снижением регионарного мозгового кровотока в височно-теменных отделах и нарушением метаболизма глюкозы. Кроме того, отмечается дефицит транспортера глюкозы I, эндотелиальных клетках. Однако, первостепенное значение J.C. delaTorre и G.B.Stefano придают тому, что регионарный гипометаболизм, выявляемый у пациентов с болезнью Альцгеймера, является не первично-дегенеративным, а сосудистым по своему происхождению, поскольку, он предшествует возникновению первично-дегенеративных изменений. При этом важно еще раз подчеркнуть значение второго фактора – старения, поскольку наличие сосудистых нарушений у лиц среднего возраста не приводит к увеличению риска возникновения болезни Альцгеймера [23].

Генез мнестико-интеллектуальных расстройств обусловлен не столько первично-дегенеративными, сколько сосудистыми изменениями, особенно на уровне микроциркуляторного русла. Таким образом, это деменция по своему происхождению является смешанной и крайне сложно вычленить ее первично-дегенеративный или сосудистый компонент. Данная проблема имеет очень четкую практическую направленность, поскольку констатация причины заболевания обусловливает выбор адекватного лечения. Рассматривая взаимосвязь болезни Альцгеймера и сосудистых изменений, следует учитывать также роль характерной для этого заболевания церебральной амилоидной ангиопатии. Она может приводить не только к лобарным кровоизлиянием, но также к поражению мелких церебральных – кортикальных и лептоменингеальных – сосудов с возникновением небольших завершенных и незавершенных инфарктов. Рассматривая этиопатогенетические значение капилляропатии и хронической церебральной гипоперфузии при болезни Альцгеймера, следует учитывать и тот факт, что поражение капилляров может возникать вследствие характерных для этого первичнодегенеративных изменений. Под действием токсических агентов, в том числе ß-амилоида или свободных радикалов, может страдать метаболизм эндотелиальных клеток и нарушаться синтез компонентов стенки капилляров. β- амилоид обладает вазоактивными свойствами – он способен вызывать вазоспазм даже в низких концентрациях. Учитывая вазоконстрикторное действие ß-амилоида, можно предположить, что под его влиянием происходит сужение церебральных сосудов, в свою очередь приводящие к гипоперфузии, нарушению метаболизма нейронов и формированию избыточного количества свободных радикалов. Высказанное J.C. delaTorre и G.B.Stefano предположение отнюдь не бесспорно. В одной из своих статей J.C. delaTorre рассматривает результаты исследований (в основном относящиеся к 70-80-м годам прошлого века), в ходе которых при болезни Альцгеймера не было выявлено хронической церебральной гипоперфузии, и подчеркивает, что это проблема требует дальнейшего изучения. Таким образом, ключевым является вопрос о времени возникновения капилляропатии и связанной с ней гипоперфузии – предшествует ли она собственно альцгеймеровским изменениям на молекулярном/клеточном уровне или развивается позже, под действием первично-дегенеративных процессов? [21,22].

Можно предположить, что нарушения церебральной гемодинамики, особенно на микрососудистом уровне, способствует реализации нейродегенеративного процесса, не только при болезни Альцгеймера, но и при ряде других нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона. В основе этих сосудистых расстройств лежат изменения на уровне капилляров, цереброваскулярное расстройства в сочетании с врожденными нарушениями окислительных систем нейронов головного мозга. Следует учитывать и тот факт, что ацетилхолинергическая система, синапсы, цитосклет, структуры, которые наиболее значительно страдают при болезни Альцгеймера, особенно чувствительны к нарушениям окислительных процессов нарушения, являясь своеобразным катализатором, могут провоцировать прогрессирование первично-дегенеративного патологического процесса, который до определенного момента протекал субклинический. Роль сосудистых нарушений в возникновении болезни Альцгеймера требует дальнейшего изучения.

Все вышесказанное, разумеется, не является основанием для того, чтобы отнести болезнь Альцгеймера, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, к группе цереброваскулярных расстройств, однако может этиологических, патогенетических, клинических и рассматриваться как свидетельство актуальности изучения терапевтических аспектов смешанной деменции.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Вахнина Н.В., Парфенов В.А., Яхно Н.Н. Постинсультные когнитивные нарушения//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение «Инсульт». – 2008. - №22. - С. 16-22.
  2. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Рощина И.Ф., Коровайцева Г.И. Прогноз мягкого когнитивного снижения (Mildcognitiveimpairment)по данным двухлетнего катамнестического исследования.// Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - №1. - С.4-10.
  3. Hachinski V., Del Ser T., Merskey H. et al. Alzheimer's disease with and without cerebral infarcts // Journal of Neurologocal Science. -
  4. - N.231. - P.3-11.
  5. Skoog I., Linden T., Fagerberg B. Cognitive impairment and dementia 20 month after stroke.// Neuroepidemiology. - 2004. - N23. - P.4552.
  6. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под редакцией Н.Н.Яхно. - М.: 2002. – 85 с.
  7. Дамулин И.В. Когнитивные расстройства при цереброваскулярной патологии //Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - №1. - С.70-74.
  8. Мхитарян Э.А., Преображенская И.С., Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярные расстройства.// Неврологический журнал. -
  9. - №11. (приложение 1). - С. 31-36.
  10. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Нарушения памяти и внимания в пожилом возрасте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение «Инсульт». – 2006. - №106(2). - С. 58-62.
  11. Колыхалов И.В. Клинические и компьютерно-томографические сопоставления при деменциях альцгеймеровского типа. Автореферат. - М.: 2000. - С. 24.
  12. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера (деменция альцгеймеровского типа). /В кн.: Нейродегенеративные болезни и старение. Рук-во для врачей. Под ред. И.А.Завалишина, Н.Н.Яхно, С.И.Гавриловой. - М.: 2001. -С.9-79
  13. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н.Яхно. -М.: 2002. -85с.
  14. Жариков Г.А., Рощина И.Ф. Диагностика деменции альцгеймеровского типа на ранних этапах ее развития // Психиатрия и психофармакотерапия. - приложение 2. – 2001. – С.23-27.
  15. Debette S., Bombois S., Bruandet Aet.al/ Subcortical hypertensities are associated with cognitive decline in patients with mild cognitive impairment // Stroke. - 2007. - N.38. - P.2595-2597.
  16. DiCarlo A., de la TorreJ.C., StefanoG.B. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Agging. // Journall of American Geriatric Society. - 2000. - N48. - P.775-782.
  17. FarkasE.,Gorelick P.B. Management of blood pressure acute and recurrent stroke.// Stroke. – 2009. - N.40. - P. 2251.
  18. Iadecola C., Park L., Capone C., KivipeltoM., Threats to the mind: aging, amyloid and hypertension. // Stroke. - 2009. - N40. - P. 40-44.
  19. Blass J., HenonH. et.al. Poststroke dementia; incidence and relationship to prestrike cognitive decline. // Journal of Neurology. - 2001. - N57. - P.1216-1222.
  20. Graves A., Knedr E.M., Hamed S.A., Shawky O.A. Cognitive impairment after cerebrovascular stroke; relationship to vascular risk factors. // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2009. - N5. - P. 103-116.
  21. Leys D., Schmidt R. Poststroke dementia. // Lancet Neurology. - 2005. - Vol.4. - P.752-759.
  22. Leys D., HenonH., Pasquier F. The role cerebral infarcts in vascular dementia. In research and Practice in Alzheimer's Disease. Paris: Serdi Publisher. - 2001. - Vol.5. - P.123-128.
  23. Meyer J.S. et al. Is mild cognitive impairment prodromal for vascular dementia like Alzheimer's disease& //Stroke. - 2002. - N33. - P.1981-1985.
  24. Hachinski V. The 2005 Thomas Willis Lecture: stroke and vascular cognitive impairment: a transdisciplinary, translational and transactional approach. // Stroke. - 2007. - N38. - P.1396
  25. Henon H., Pasquier F., Leys D. Poststroke dementia. //Cerebrovaacular disease. - 2006. - N22. - P.61-70.
Год: 2015
Город: Алматы
Категория: Медицина