Алгоритм медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза (литературный обзор)

Анализ основных многоцентровых исследований не дает однозначного ответа: эффективность лечения пациентов ХСН при ИБС нередко бывает хуже, чем больных с декомпенсацией неишемической этиологии.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время привлекает очень большое внимание по ряду причин: социально-медицинское значение проблемы хронической ХСН велико и определяется большим количеством госпитализаций и финансовыми затратами; показатели заболеваемости и смертности растут из года в год [1,2,3]. В Казахстане смертность от сердечно-сосудистых заболеваний стоит на I-ом месте среди всех заболеваний, доля, которой составляет 49-52% от общего показателя смертности за 1999-2006 годы, из них только ИБС обуславливает от 30 до 60 % (2000-2006гг.) кардиоваскулярной смертности [4].

ИБС является основной причиной развития ХСН, которая обусловлена не только выключением из сокращения участка миокарда, но и процессами ремоделирования сердца, которые возникают при ишемическом поражении сердца. Именно с предупреждением или реверсией ремоделирования сердца, с гемодинамическими эффектами связывают положительное влияние лекарственных препаратов на выживаемость больных с ХСН.

Основной группой медикаментозной терапии пациентов с ХСН ишемической этиологии являются - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), сартаны, ß- адреноблокаторы (ß-АБ), антагонисты альдостерона (АА), диуретики, сердечные гликозиды, статины и антиагреганты.

Практически все клинические исследования свидетельствуют о выраженном положительном влиянии иАПФ не только на показатели смертности, но и на развитие ИБС, в том числе и у больных с ХСН или систолической дисфункцией миокарда. Так, по данным основных многоцентровых исследований, снижение риска развития ИМ при применении иАПФ у таких пациентов достигает 1225%.

Успех применения иАПФ у больных ХСН ишемического генеза может быть связан с уникальным свойством препаратов этого класса улучшать не только гемодинамический и нейрогуморальный статус, но также нормализовать эндотелиальную функцию коронарных артерий, роль которой в патогенезе ХСН в настоящее время уже не вызывает сомнений. Кроме того, иАПФ способствуют улучшению показателей фибринолитической активности плазмы, что оказывает профилактическое действие на развитие коронарного тромбоза.

Положительные свойства ингибиторов АПФ при лечении ишемической ХСН подтверждены результатами многих крупных многоцентровых исследований (SAVE, TRACE, AIRE и др.), которые показали уменьшение прогрессирования дилатации и гипертрофии ЛЖ, замедление процессов его ремоделирования, улучшение качества жизни пациентов и увеличение их выживаемости. Клиническим подтверждением собственно «антиишемических» свойств иАПФ могут служить результаты исследования QUIET, в котором добавление иАПФ квинаприла больным ИБС при сохраненной функции желудочков снижало частоту коронарных осложнений на 10% [6]. При сочетании ИБС с ХСН среднее снижение риска смерти, связанное с применением препаратов этого класса, достигает 23%, о чем свидетельствуют результаты метаанализа Garg&Yusuf, проведенного по результатам 32 плацебо-контролируемых исследований. Другой важный вывод этого метаанализа свидетельствует о том, что в подгруппе больных с сердечной недостаточностью неишемической этиологии (не ИБС) эффект АПФ был также положительным, но все-таки несколько меньшим, чем у пациентов с ишемией миокарда.

Несмотря на такие благоприятные для больных ИБС предпосылки, в 2 крупнейших исследованиях с эналаприлом (V-HeFT II и SOLVD prevention & treatment) эффективность лечения ХСН ишемической этиологии была существенно ниже, чем при декомпенсации неишемического генеза То, что действие иАПФ зависит от этиологии декомпенсации и может быть менее эффективным при ХСН ишемического генеза, было подтверждено в ретроспективном исследовании, проведенном в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. 6-летнее применение иАПФ у больных ХСН ишемической этиологии уменьшало риск их смерти в среднем на 26%, а у аналогичных больных с ДКМП - на 60% [5].

Сартаны в настоящее время используются в качестве альтернативы иАПФ. В частности, благодаря отсутствию свойственного иАПФ повышения уровня брадикинина и простагландинов, при приеме блокаторов АТ1-рецепторов не развиваются кашель и ангионевротический отек.

Наиболее крупное на сегодняшний день клиническое исследование лозартана (12,5-50 мг 1 раз в день) по сравнению с каптоприлом (12,5-50 мг 3 раза в день) было проведено у 722 больных в возрасте старше 65 лет с ХСН IIIV класса NYHA в основном коронарогенного генеза и ФВ левого желудочка менее 40% (ELITE-1). Как показали полученные результаты, применение лозартана в течение 12 месяцев обеспечивало большее снижение общей летальности, чем лечение каптоприлом, преимущественно за счет предотвращения внезапной смерти (соответственно, на 46 и 64%), при одинаковом уменьшении выраженности ХСН и частоты госпитализаций по поводу ее усугубления и лучшей переносимости. Углубленное изучение клинической эффективности лозартана при его приеме в течение 3 лет является целью более репрезентативного исследования - ELITE-II, которое началось в 1997 г.

В исследовании Val-HeFT в течение 2 лет наблюдали 5010 больных ХСН со II- IV ФК NYHA, которые получали рекомендуемую терапию, в составе которой могли назначать иАПФ, БАБ, диуретики и дигоксин. К проводимой терапии был добавлен либо валсартан в стартовой дозе 4080 мг с последующим увеличением до 160 мг 2 раза/сут., либо плацебо. Добавление валсартана к проводимой терапии, включая иАПФ в 93% случаев, привело к снижению риска развития смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости на 13,2% в основном за счет снижения количества госпитализаций вследствие ХСН. В подгруппе пациентов, не получавших иАПФ, применение валсартана снижало риск общей смертности на 33,1 %, а риск развития комбинированной точки (общая смертность + сердечнососудистые события) - на 44 %. В исследовании Val-HeFT было показано, что при лечении валсартаном наблюдается достоверное по сравнению с плацебо, снижение активности мозгового натрийуретического пептида, считающегося одним из важных маркеров прогрессирования сердечной недостаточности. При лечении валсартаном отмечалось и меньшее, по сравнению с группой плацебо, нарастание активности норадреналина - еще одного неблагоприятного прогностического маркера [7]. Ишемия миокарда является одним из основных показаний к применению ß-АБ, однако присоединение к ИБС ХСН до последнего времени считалось опасным для применения препаратов с отрицательными инотропными свойствами и служило даже противопоказанием для такой терапии. Тем не менее еще в 80-х годах было известно, что эффективность ß-АБ у больных с ИМ, осложненным ХСН, даже выше, чем у пациентов без ХСН. После продолжительного периода поиска и колебаний целесообразность применения ß-АБ в лечении больных ХСН перестала быть предметом дискуссий и стала очевидной, после завершения трех крупных многоцентровых исследований с карведилолом (USCT), бисопрололом (CIBIS II) и метопрололом (MERIT-HF). Применением ß-АБ достигается не только устранение негативных последствий симпатикотонии, но и блокада других нейрогуморальных систем, в частности РААС, влияющих на прогрессирование ХСН. Препараты этой группы эффективно замедляют частоту сердечных сокращений, уменьшают выраженность гипертрофии и дисфункции ЛЖ, частоту ишемии миокарда, в том числе безболевой, и снижают риск развития жизнеопасных аритмий. Использование ß-АБ в лечении больных с ишемической ХСН приводит к уменьшению потребления миокардом кислорода и переполнения кардиомиоцитов кальцием, что приводит к улучшению диастолического расслабления миокарда и возрастанию функционального резерва.

Во всех этих работах применение ß-АБ дополнительно к основной терапии (иАПФ+диуретики/гликозиды) уменьшало риск смерти в среднем на 34-65%. Причем положительный эффект терапии наблюдался в подгруппах больных как с ишемическим, так и неишемическим генезом сердечной декомпенсации. Противоишемические и антиангинальные свойства ß-АБ теоретически предполагают их преимущество при использовании у больных с ХСН ишемической этиологии [8].

Третья группа, применяемая в лечении ХСН, с целью нейрогуморальной блокады - это АА. По данным исследований RALES и EPHESUS, применение АА (спиронолактона, эплеренона) - позволяет не только предупредить негативное воздействие на сердечнососудистую систему избыточной активации РААС, уменьшить выраженность процессов фиброзирования и постинфарктного ремоделирования ЛЖ, предупредить развитие и прогрессирование его систолической и диастолической дисфункции, но и отчетливо улучшить прогноз у данной категории пациентов. В связи с этим препараты указанной группы являются неотъемлемой частью терапии больных с ХСН ишемической этиологии [8]. Сердечные гликозиды применяют, согласно рекомендаций ЕОК, при выраженной систолической дисфункции ЛЖ (ФВ менее 35%) или сопутствующей фибрилляции предсердий. В исследовании DIG было показано, что у больных ХСН дигоксин на 26% увеличивает частоту развития ИМ, что косвенно может свидетельствовать о потенциально неблагоприятном влиянии гликозидов на течение ИБС. Это может быть связано с ростом потребления О2 на фоне увеличения сократимости миокарда. Несмотря на это, такой важный показатель, как риск развития смерти и/или вынужденной госпитализации из-за прогрессирования ХСН при применении дигоксина, все-таки имел тенденцию к снижению, хотя степень этого снижения у больных ИБС была менее значима (на 21%), чем у пациентов с ХСН неишемической этиологии (снижение на 33%) [9].

Показанием для использования диуретиков у данной категории больных является наличие признаков задержки жидкости.

Обычно вначале применяют тиазидовые диуретики. Однако по мере нарастания застойных явлений их эффект снижается и приходится применять петлевые диуретики (фуросемид, урегит, торасемид, буметанид) и комбинировать их с тиазидовыми, что увеличивает эффективность мочегонной терапии. Рекомендуется сочетать лечение тиазидовыми или петлевыми диуретиками с калийсберегающими препаратами (альдактон, верошпирон, триамтерен, триампур).

При активном лечении салуретиками следует иметь в виду их возможные неблагоприятные гемодинамические, реологические и метаболические эффекты. К первым относится возможность значительного снижения сердечного выброса, что клинически проявляется резкой слабостью и артериальной гипотензией. Резкое сгущение крови у больных с выраженным венозным застоем в большом круге кровообращения повышает опасность венозного тромбоза. Среди неблагоприятных метаболических эффектов, к которым относятся потеря электролитов - К⁺ и Na⁺ или, наоборот, гипернатриемия, а также гиперурикемия, для больных ДКМП наиболее серьезной является гипокалиемия, способная усугублять склонность к желудочковым аритмиям. При этом наиболее эффективный путь поддержания оптимального уровня К⁺ в плазме - это дополнительное назначение калийсберегающих мочегонных.

Не следует добиваться быстрого устранения отеков и чрезмерного диуреза с помощью мощных диуретиков, так как это вызывает гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию и предрасполагает к развитию венозных тромбозов [10].

ИБС развивается на фоне атеросклеротического поражения коронарных артерий, и к настоящему времени нет сомнений в том, что снижение уровня холестерина плазмы сопровождается значительным уменьшением риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в том числе фатальных, а также снижением общей смертности. Статины, как известно, являются не только мощными липидснижающими препаратами, но и имеют многочисленные плейотропные эффекты. Они обладают противовоспалительным, антиоксидантным, противоаритмическим эффектами, способствуют улучшению функции эндотелия сосудов, обратному развитию гипертрофии ЛЖ и предупреждают его ремоделирование, а также подавляют избыточную активацию симпато-адреналовой и РААС. Критерием такой терапии является снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) ниже 2,0 ммоль/л в течение длительного времени. Назначение статинов больным ИКМП может существенно улучшить прогноз их жизни. Эти препараты следует назначать независимо от исходного уровня холестерина в крови с целью достижения уровня ХС-ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л. У больных с высоким и очень высоким риском развития ССО оправдано в процессе терапии статинами достижение уровня ХС-ЛПНП ниже 2,0 ммоль/л.

Если статины плохо переносятся и не позволяют добиться контроля уровня липидов, то возможно снижение дозы и присоединение ингибитора всасывания холестерина - эзетимиба. В настоящее время известно, что применение эзетимиба дает дополнительное снижение ХС-ЛПНП, однако приводит ли это к снижению риска ССО требует уточнения. Возможно также использование другого гиполипидемического препарата, у больных, перенесших ИМ присоединение омега3-полиненасыщенных жирных кислот в дозе 1,0 г улучшает прогноз и снижает риск внезапной смерти [11].

Антикоагулянтная и антиагрегантная терапия являются обязательным компонентом лечения пациентов с ИБС осложненной ХСН.

У больных ИБС часто развиваются тромбоэмболические осложнения, что делает обоснованным применение антикоагулянтов и антиагрегантов для лечения и профилактики тромбозов и эмболий.

Основным антиагрегантным препаратом остается ацетилсалициловая кислота (АСК), в основе антиагрегантного действия которого лежит ингибирование циклооксигеназы и синтеза тромбоцитарного тромбоксана А2. Доза АСК должна быть минимально эффективной, чтобы обеспечить баланс между терапевтическим действием и возможными желудочно-кишечными побочными эффектами. Оптимальная доза АСК составляет 75-150 мг/сут. Длительный регулярный прием АСК больными ИКМП, особенно перенесшими ИМ, снижает риск развития повторного ИМ в среднем на 23%. При невозможности по каким-либо причинам назначения АСК может использоваться клопидогрель, как средство с доказанными эффективностью и безопасностью.

Клопидогрел и тиклопидин являются неконкурентными блокаторами АДФ-рецепторов и по антиагрегантной активности сопоставимы с АСК. Желудочно-кишечные кровотечения при лечении клопидогрелом развивались лишь незначительно реже, чем при лечении АСК, несмотря на относительно высокую дозу последней.

Эффективность длительного приема непрямых антикоагулянтов у больных ИКМП, однако, пока не получила убедительного подтверждения ввиду отсутствия тщательно контролированных рандомизированных проспективных исследований. По данным нерандомизированного ретроспективного исследования 236 больных М. Ciaccheri с соавторами (1995), широкое применение антикоагулянтной терапии у больных кардиомипатиями, включая пациентов с внутрисердечными тромбами и ХСН IV класса NYHA, не сопровождалось существенным снижением частоты тромбоэмболических эпизодов, возможно, из-за их низкой встречаемости у наблюдавшихся авторами пациентов в целом.

В периоды декомпенсации ХСН, когда больные становятся прикованными к постели или требуют активной диуретической терапии, для профилактики тромбоза глубоких вен показано подкожное введение нефракционированного гепарина в среднем по 10-12,5 тысяч ЕД - 2 раза в день или низкомолекулярного гепарина (фраксипарина, дальтепарина и др.).

В настоящее время в мире в используются производные монокумаролов, среди которых самым популярным остается варфарин.

Варфарин является препаратом выбора, так как он обеспечивает более стабильное воздействие на процесс свертывания крови, чем другие препараты.

Антикоагулянтную терапию варфарином при ХСН начинают в следующих случаях:

• тромбоз желудочков по данным ЭхоКГ;
• мерцательная аритмия в настоящее время или в анамнезе;
• ТЭЛА или тромбоз глубоких вен ног;
• после большого трансмурального инфаркта миокарда передней локализации.

В небольшом пилотном открытом рандомизированном исследовании WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure) сравнивали варфарин (целевой уровень МНО 2,5) с аспирином в дозе 300 мг или с отсутствием антитромбоцитарной терапии у 279 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ менее 35%). Средний период наблюдения составил 27 месяцев. В исследовании не отмечено различий между группами плацебо, аспирина и варфарина по влиянию на комбинированные первичные конечные точки: смертность от всех причин, частоту нефатального ИМ и нефатального инсульта (26, 32 и 26% соответственно). Тем не менее, у пациентов, принимавших варфарин, отмечено меньше госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами, чем в группе аспирина или больных без антитромбоцитарной терапии (48% в группе плацебо, 64% при терапии аспирином и 47% при терапии варфарином, p = 0,044).

В исследование WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure) были включены 1587 пациентов с ФВЛЖ менее 35%, рандомизированных на лечение варфарином (МНО 2,5) против антитромбоцитарной терапии (аспирин 162 мг/сут или клопидогрел 75 мг/сут). Первичная конечная точка включала смерть/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт. Не отмечено различий по комбинированной конечной точке, включавшей смерть/нефатальный ИМ/инсульт в трех группах лечения (20,5, 21 и 19,8% при терапии аспирином, клопидогрелом и варфарином соответственно). Однако при терапии варфарином отмечено меньшее количество нефатальных инсультов, чем при терапии аспирином или клопидогрелом. Кроме того, меньшее количество госпитализаций в связи с ХСН наблюдалось в группе варфарина по сравнению с аспирином. У пациентов, принимавших варфарин, выявляли снижение относительного риска госпитализаций в связи с ХСН на 26% и снижение на 6 событий на 100 пациенто-лет в последующем. Тем не менее, частота кровотечений была значительно выше в группе варфарина по сравнению с антитромбоцитарными препаратами (5,6, 3,6 и 2,48% при терапии варфарином, аспирином и клопидогрелом соответственно).

В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании HELAS (Efficacy of Antithrombotic Therapy in Chronic Heart Failure) 197 пациентов с СН (II-IV класс по NYHA) и ФВЛЖ < 35% были рандомизированы на прием 325 мг аспирина в сравнении с варфарином у больных ИБС и на терапию варфарином по сравнению с плацебо у пациентов с идиопатической ДКМП - не обнаружено различий между режимами терапии с точки зрения первичных конечных точек (нефатальный инсульт, периферическая или легочная эмболия, ИМ, повторные госпитализации по поводу ХСН или смерти вследствие ХСН).

Метаанализ исследований WASH и WATCH показал слабую тенденцию к снижению смертности на фоне терапии варфарином, при анализе интенсивность-лечение, но существенных различий относительно смертности или сосудистых событий отмечено не было (отношение шансов 0,91). При этом выявлено увеличение частоты госпитализаций в группе, получавшей аспирин, по сравнению с пациентами, которые принимали варфарин.

Больные с ХСН принимают множество препаратов, поэтому каждый следующий надо добавлять с осторожностью, учитывая возможные побочные эффекты и лекарственные взаимодействия. Неизвестно, влияет ли варфарин на выживаемость при низкой систолической функции левого желудочка (фракция выброса менее 35%) в отсутствие иных показаний к антикоагулянтной терапии. Добавление варфарина усложняет медикаментозное лечение и повышает риск кровотечений [11].

Учитывая важнейшую роль метаболического ремоделирования миокарда в развитии и прогрессировании ХСН при ИБС актуальным направлением терапии пациентов с этой патологией является миокардиальная цитопротекция. Она заключается в уменьшении степени повреждений в кардиомиоцитах, гемодинамических последствий ишемии, поддержании жизнеспособности ишемизированного миокарда.

Таким образом, исходя из вышеописанного, анализ основных многоцентровых исследований не дает однозначного ответа: эффективность лечения пациентов ХСН при ИБС нередко бывает хуже, чем больных с декомпенсацией не ишемической этиологии.

В связи с этим, мы предлагаем алгоритм терапии больных с различными клиническими проявлениями и различной степенью тяжести ХСН ишемического генеза:

• больные с ХСН I ст. - ингибиторы АПФ (или БРА), ß- адреноблокаторы, антагонисты альдо (в дозе 25 мг) - 3 группы препаратов для нейрогуморальной блокады; антиагреганты, при дислипидемии - статины;
• больные с ХСН II А ст. - ингибиторы АПФ (или БРА), β- адреноблокаторы, антагонисты альдо, антиагреганты, статины, один диуретик - из группы тиазидных или тиазидоподобных;
• больные с ХСН II Б ст. - ингибиторы АПФ (или БРА), β- адреноблокаторы, антагонисты альдо, сердечные гликозиды, антиагреганты, статины и 2 диуретика;
• больные с ХСН III ст. - ингибиторы АПФ (или БРА), β- адреноблокаторы, антагонисты альдо, сердечные гликозиды, антиагреганты, статины и 3 диуретика.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности в ХХI веке: достижения, вопросы и уроки доказательной медицины. //Кардиология. - 2008. - № 2. - С.6-16.
2. Воронков Л.Г. Нормализация ЧСС как терапевтическая задача при ХСН: проблемы и перспективы. //Укр.кард.журн. - 2007. - №5. - С.55-62.
3. Денисов Е.Н., Коц Я.И., Бахтияров Р.З., Гуманова Н.Г. Влияние эндотелия и оксида азота на тонус сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью. //Тер.архив. - 2007. - № 12. - С.44-47.
4. Ошакбаев А.П. Клинический менеджмент при метаболическом синдроме /Под ред проф. Ж.Аблайулы. - Алматы, 207. - 324с.
5. Dandona P., Ghanim H., Brooks D. Antioxidant activity of carvedilol in cardiovascular disease. //J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, № 4. - P.731-741.
6. Massie B.M., Carson P.E., McMurray J.J. et al. Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction. //N.Eng.J.Med. - 2008. - V. 359. - N 23. - P. 2456 - 2467.
7. McMurray J.J., Pfeffer M.C. Heart failure // Lancet. - 2005. - 365. - Р. 1877-1889.
8. The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur. Heart J. - 2005. doi:10.1093/eurheartj/ehi205.
9. Freedman J.E. CD40-ligand assessing risk instead of damage // N. Engl. J. Med. - 2003. - 348. - Р. 1163-1165.
10. Ueland T., Aukrust P., Yndestad A. et al. Soluble CD40 ligand in acute and chronic heart failure // Eur. Heart J. - 2005. - 26. - Р. 1101-1107.
11. Cokkinos D.V., Haralabopoulos G.C., Kostis J.B. et al. Efficacy of antithrombotic therapy in chronic heart failure: The HELAS study // Eur. J. Heart. Fail. - 2006. - 8. - Р. 428-432.