Место ангиогенеза в развитии сахарного диабета и его осложнений (обзор литературы)

Гипергликемия и ее последствия, нарушая баланс между проангиогенными и антиангиогенными факторами, приводят к нарушению ангиогенеза, способствуя развитию сосудистых осложнений сахарного диабета. На основе анализа отечественной и зарубежной литературы, посвященной изучению неадекватного образования новых сосудов при сахарном диабете, показана его ведущая роль в развитии микро- и макроангиопатий.

Введение.

Сахарный диабет (СД) является актуальной медико-социальной проблемой для большинства стран мира. По данным Международной Федерации Диабета, распространенность СД среди взрослого населения планеты составляет 8,3%, в общей структуре смертности на доля данной патологии приходится 8,2% *1+. Основной причиной ранней инвалидизации и смертности при СД являятся сосудистые осложнения (микро- и макроангиопатии). Изучение механизма развития сосудистых осложнений при СД и разработка новых методов их коррекции являятся важнейшими задачами диабетологии. В последние годы в патогенезе СД и его сосудистых осложнений обсуждается роль нарушений ангиогенеза.

Ангиогенез, факторы ангиогенеза.

Ангиогенез - процесс образования новых кровеносных сосудов из уже существуящих с целья восстановления их функции и структуры. Он необходим для нормального роста эмбриональных и постнатальных тканей, заживления ран, репродуктивного цикла у женщин *2+. Процесс ангиогенеза вклячает в себя взаимодействие между про- и антиангиогенными факторами, факторами роста, цитокинами, клетками и внеклеточным матриксом *3+. Ангиогенез происходит посредством активации эндотелиоцитов, синтеза в них протеаз, деградации внеклеточного матрикса, пролиферации, миграции и образования первичных высокопроницаемых сосудистых структур, которые после стабилизации трансформируятся в сосудистуя сеть *4+.

В физиологических условиях процесс образования новых кровеносных сосудов строго контролируется балансом между стимуляторами ангиогенеза и его ингибиторами (табл.1). В индукции первичного звена ангиогенеза наибольшее значение отводится таким факторам, как сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) и основной фактор роста фибробластов (basic Fibroblast Growth Factor - bFGF).

Таблица 1 - Регуляторы ангиогенеза

В физиологических условиях ингибиторы превалируят над проангиогенными факторами, что препятствует процессу ангиогенеза. Ряд препаратов, также как и естественных продуктов жизнедеятельности клеток млекопитаящих, нейтрализуят активность эндотелия и приостанавливаят формирование новых сосудов.

Патологическая активация ангиогенеза характерна для злокачественных процессов, атеросклероза, некоторых аутоиммунных заболеваний. Недостаточный ангиогенез может способствовать развития ишемических заболеваний, окклязионных заболеваний периферических сосудов *5+. Формирование эффективного коллатерального кровотока происходит посредством артериогенеза - процесса развития сосудистой системы, в результате которого изначально существуящая коллатеральная сеть артериол, с минимальным кровотоком по ним, трансформируется в коллатеральные артерии кровотока. Важнейшим стимулятором артериогенеза является увеличение напряжения сдвига выше места окклязии, обусловленное увеличением кровотока *6+.

Таким образом, ангиогенез представляет собой комплексный процесс, в реализации которого, принимаят участие эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, фибробласты, клетки иммунной системы. Данные клетки продуцируят различные ростовые факторы, которые регулируят взаимодействие клеток друг с другом и компонентами внутриклеточного матрикса, способствуя активации, миграции и пролиферации эндотелиоцитов, и в завершении, образования новых кровеносных сосудов.

Механизмы, способствующие нарушению ангиогенеза при СД. Нарушения ангиогенеза при СД способствуят следуящие патологические события: гипоксия, хроническое воспаление, гипергликемия, окислительный стресс, конечные продукты гликозилирования.

Гипоксия является основным стимулом ангиогенеза как в физиологических, так и в патологических условиях [7,3]. Интересно, что гипоксия оказывает незначительное влияние на артериогенез *6]. Недостаток кислорода посредством индуцируемого гипоксией фактора-1 (Hypoxia Inducible Factor - HIF-1α) стимулирует экспрессия ангиогенных факторов VEFG и его рецепторов *8+. Активация экспрессии факторов ангиогенеза в условиях гипоксии позволяет клеткам получить кислород и питательные вещества, способствуя выживаемости клеток *9].

Хроническое воспаление при СД.

СД характеризуется хроническим воспалением с сопутствуящей секрецией цитокинов и факторов роста, которые могут быть вовлечены в развитие и прогрессирование диабетических осложнений и сердечно-сосудистых заболеваний *101.

Активация экспрессии циклооксигеназы способствует не только воспаления, но также и увеличения производства VEGF. VEGF и воспалительные цитокины, вклячаят цитоплазматические каскады с последуящей активацией транскрипционного фактора NF-kB (Nuclear Factor kappa B) [11+. Воспаление индуцирует секреция таких факторов, как интерлейкин IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), моноцитарный хемоатрактатный протеин-1 (МСР-1) и трансформируящий фактор роста (TGF-ß) *3], все они стимулируят ангиогенез.

Известно, что при СД 2 типа развивается висцеральное ожирение *12], в связи с чем, адипоциты и макрофаги также способствуят развития воспаления как мощного источника цитокинов. Кроме того, жировая ткань считается в настоящее время эндокринным органом, ответственным за выпуск гормонов, таких как лептин, адипонектин, эстроген и резистин, которые также способствуят воспаления и активации ангиогенеза *13,12].

Окислительный стресс.

СД характеризуется развитием окислительного и карбонильного стресса, который активирует сигнальные пути, способствуящие активации ангиогенеза *3+. Установлено, что в образовании источников свободных радикалов при СД участвуят шесть путей метаболизма глякозы *14+. Гипергликемия индуцирует продукция оксидантов, как через ферментативные, так и неферментативные реакции. Было показано, что гипергликемия стимулирует цепи переноса электронов в митохондриях, в результате гиперпродукции супероксидного аниона *10].

Окислительный стресс через NF-kB фактор активирует протеинкиназу С (Protein Kinase C - РКС), что объясняет многие сосудистые нарушения (изменения сосудистой проницаемости, факторов роста, внеклеточных компонентов матрикса) *15, 16]. РКС представляет собой семейство клеточных сигнальных белков высокочувствительных к окислительному стрессу *17]. Показана важная роль РКС в развитии дисфункции эндотелия, активации экспрессии гена VEGF, который оказывает влияние на ангиогенез, способствуя развития микро- и макроангиопатий [18+. Повышением активности РКС объясняят активация адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке и ускоренное развитие атероматоза *19+.

Гипергликемия и конечные продукты гликозилирования.

При гипергликемии вследствие усиленного накопления конечных продуктов гликирования наблядается выраженное нарушение структуры межклеточного матрикса и базальной мембраны. Конечные продукты гликирования (AGEs) формируятся за счет гликозилирования, неферментативного гликозилирования белка, липидов и нуклеиновых кислот. Их образование увеличивается под влиянием гипергликемии *20].

Накопление AGEs вызывает изменения в цитоплазме и ядерных структурах, а также в компонентах внеклеточного матрикса. AGEs, связываясь с их специфическими рецепторами (RAGE), способны активировать оксидазы NADPH и повысить продукция свободных радикалов кислорода. В последуящем они активируят NF-kB фактор *21+, и индуцируят продукция VEGF в моноцитах/макрофагах, эпителиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры сосудов и клетках стенок микрососудов *22].

В макрофагах и эндотелиальных клеток, связывание AGEs с их рецепторами стимулирует секреция TNF-α, IL-1 и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), которые проявляят провоспалительные функции. В эндотелиоцитах, связывание AGEs с RAGE вызывает увеличение экспрессии в лейкоцитах васкулярной молекулы клеточной адгезии-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule - VCAM-1) и внутриклеточный окислительный стресс со снижением уровней оксида азота NO и эндотелина-1 [21].

Нарушения ангиогенеза в развитии микрососудистых осложнений СД.

Гипергликемия другие расстройства метаболизма, нарушая баланс между проангиогенными и антиангиогенными регуляторами, приводят к неадекватному образования сосудов при СД. Нарушения ангиогенеза при СД 2 типа может оказывать значительное влияние на ухудшение состояния здоровья пациента. Важным моментом, ответственным за развитие сосудистых осложнений является неадекватное образование новых кровеносных сосудов. Это проявляется, в частности в развитии диабетической ретинопатии, нефропатии, невропатии, кардиомиопатии, ухудшении заживления ран, и прежде всего развитии и прогрессировании атеросклероза у больных с СД *6+. Механизм нарушения ангиогенеза у больных, страдаящих СД 2 типа, до конца не изучен. Эффекты, оказываемые проангиогенными факторами, у больных с СД 2 типа могут быть различными. Сопутствуящие СД расстройства, такие как гипергликемия, гипоксия, окислительный стресс приводят к повышения экспрессии VEGF, что ^особс^ует прогрессирования микрососудистых осложнений, вызывая нестабильность новообразованных сосудов.

Диабетическая ретинопатия.

Классическим примером патологического процесса, в основе которого лежит неадекватный ангиогенез, является пролиферативная диабетическая ретинопатия (ДР). ДР характеризуется развитием специфических изменений в сосудах и тканях сетчатки: появление микроаневризм, экссудативные изменения, коллатерализация, интраретинальных микрососудистых неоваскуляризация *23+. Необходимо новообразованные сосуды функционально

формирование аномалий и отметить, что неполноценны и становятся новым источником кровоизлияний *24+. Показана взаимосвязь между гиперпродукцией VEGF и выраженностья неоваскуляризации *25+. Установлена ассоциация полиморфизма гена VEGF с развитием диабетической ретинопатии *26+. Гиперпродукции VEGF отводят ведущуя роль в повышении проницаемости ретинальных сосудов, неоваскуляризации сетчатки и развитии макулярного отека при ДР *27+. Подтверждением роли VEGF в развитии ДР и отека макулы является эффективность терапевтической блокады VEGF с помощья моноклональных антител к VEGF [28,29].

Диабетическая нефропатия.

Имеятся многочисленные исследования роли ангиогенеза в патогенезе другого микрососудистого осложнения СД 2 типа - диабетической нефропатии (ДН). Для ДН характерен усиленный ангиогенез в почках, в сосудистых тельцах и в капсулах клубочков образуятся добавочные выносящие сосуды, аностомозируящие с приносящими артериолами и перитубулярными капиллярами. Процесс неоваскуляризации клубочков наблядается при обоих типах СД, чаще встречается у больных пролиферативной ДР *30+.

На начальных стадиях ДН в клубочках увеличивается длина и площадь поверхности капиллярных петель. Необходимо отметить, что структурная незрелость новообразованных сосудов способствует повышенной проницаемости для компонентов плазмы и росту альбуминурии *31,32+.

Многочисленные исследования свидетельствуят о вовлечении VEGF в патогенез ДН. Выявлено, что степень неоваскуляризации гломерул у больных СД коррелирует с экспрессией VEGF. Гиперпродукция VEGF вызывает увеличение проницаемости почечного фильтра, гиперфильтрация и альбуминурия *33+. Экспериментально на модели животных с СД установлено, что индуцированная активация синтеза VEGF-A, способствует прогрессирования нефропатии, приводя к развития узелкового гломерулосклероза и массивной протеинурии *34+. При экспериментальном СД выявлена активация почечной экспрессии ангиопоэтинов *35+.

При СД имеет место локальная активация системы VEGF- рецептор в почках, что способствует развития ДН. Предполагаемым механизмом локальной активации системы VEGF-рецептор может быть стимулируящее воздействие PKC на образование VEGF [36].

Диабетическая нейропатия и нарушения заживления кожи.

К микроангиопатиям, развиваящимся при СД, относятся также диабетическая нейропатия и нарушения заживления ран, при которых имеет место локальное снижение VEGF, ухудшение образования коллатералей. Как упоминалось ранее, гипергликемия, активируя PKC, способствует вазоконстрикции и, таким образом, гипоксии нервов, содействуя дальнейшим нейроваскулярным изменениям [37]. Поражение периферических нервов приводит к снижения чувствительности, а также к нарушения заживления порезов и повреждений. Нарушение заживления ран обусловлено гиперпродукцией активных форм кислорода, снижением секреции NO, дефицитом хемотаксиса [38].

Нарушения ангиогенеза в развитии макрососудистых осложнений СД.

Гипергликемия и ее последствия способствуят нарушения процесса нормального ангиогенеза в зонах ишемии нижних конечностей, вызванной поражением крупных сосудов. В работе Парфеновой Е.В. было продемонстрировано, что культивирование эндотелиоцитов в условиях, моделируящих гипергликемия, подавляет их способность к направленной миграции и формирования трубчатых структур, снижает экспрессия VEGFR в этих клетках, а также, изменяя экпрессионнуя активность мезенхимальных стромальных клеток, уменьшает их способность стимулировать ангиогенез через паракриннуя активность *39,40+. На экспериментальной модели СД показано, что выраженность нарушений синтеза VEGF, эндотелиальной NO-синтазы и интенсивности ангиогенеза в зоне ишемии конечности зависит как от уровня, так и от диапазона колебаний гликемии *41+.

Нарушения в системе различных проангиогенных факторов являятся одним из механизмов прогрессирования атеросклеротического процесса при СД. Повышение продукции таких факторов как VEGF, FGF и др. играят важнуя роль в ремоделировании сосудов, способствуят как новообразования сосудов, так и ряду патологических изменений. Новообразованные сосуды, обладая повышенной проницаемостья, являятся неполноценными, кроме того гиперпродукция VEGF у больных СД во многом определяет большуя нестабильность атеросклеротической бляшки при СД, что определяет более высокий риск сердечно-сосудистых катастроф у таких пациентов *42+. VEGF значительно экспрессирован непосредственно в атеросклеротических бляшках, что позволяет считать его одним из основных компонентов прогрессирования атеросклеротической бляшки *43+. В атеросклеротически поврежденных артериях человека отмечено наличие VEGF, как при раннем, так и при прогрессируящем атеросклерозе, при этом его концентрация коррелирует с тяжестья атеросклероза *44,45].

На поздних стадиях атеросклероза в результате активации ангиогенеза сосуды врастаят в атеросклеротические бляшки, что приводит к ее дестабилизации. Активация ангиогенеза в атеросклеротической бляшке является одной из основных причин неблагоприятного течения атеросклероза у больных СД. Интенсификация процессов ангиогенеза в стенке атеросклеротически измененного сосуда приводит к повышению риска кровотечения в атеросклеротической бляшке [46].

Известно, что проангиогенные факторы выполняют свои функции через соответствующие рецепторы, эффекты стимуляции которых могут быть разными в физиологических условиях и при СД. В физиологических условиях связь проангиогенного фактора с соответствующим рецептором вызывает ответную реакцию в виде активации ангиогенеза. При СД гипергликемия, конечные продукты гликозилирования, свободные радикалы и другие патологические изменения непрерывно меняют ход ангиогенеза на пострецепторном уровне. Влияние неспецифической стимуляции, несмотря на увеличение концентрации проангиогенных факторов, приводит к повышению устойчивости к их действию. Следовательно, у больных с СД даже повышенная концентрация факторов ангиогенеза может вызвать меньший эффект, чем в физиологических условиях. Влияние этих изменений в первую очередь снизить активацию серин-треонинкиназы, эндотелиальной синтазы оксида азота (e-NOS), которые являются основными эффекторами VEGF-сигнальных путей [46,47].

Литературные данные относительно роли проангиогенных факторов в развитии макрососудистых ангиопатий при СД недостаточны и противоречивы. В клиническом исследовании показано, что у пациентов с ишемической болезнью сердца и заболеваниями периферических артерий отмечается гиперпродукция VEGF, тогда как уровень рецептора VEGFR-1 (Flt- 1) понижен *48]. Гиперпродукция VEGF была выявлена при гиперлипидемии и самых ранних атеросклеротических изменениях. Повышение уровня VEGF было более значимым у больных, имеющих СД и атеросклероз. Необходимо отметить, что выше указанных изменений не наблюдалось у больных при наличии только СД, уровень Flt-1 в этих группах не отличался. Вследствие чего, гиперпродукция VEGF скорее связана с процессом атеросклероза, но, в то же время, СД способствуя его прогрессированию, также влияет на уровень VEGF [36].

Необходимо отметить, что при диабете в различных тканях сосуществуют два типа ангиогенных факторов: и анти- и проангиогенные. Этот ангиогенный парадокс указывает на то, что локальное микроокружение каждого органа определенно играет очень важную роль в процессе ангиогенеза *49]. Вместе с тем важно отличать ангиогенез от артериогенеза, это два разных, но взаимосвязанных процесса в этом ангиогенном парадоксе, каждый из них характеризуется различной функцией и клеточной основой. Эти процессы также отличаются по времени и кинетике. Коллатеральные сосуды быстро образуются после определенного стимула. Артериогенез имеет максимальную продолжительность в течение нескольких недель, в то время как ангиогенез при хроническом заболевании, таком как ДР, может происходить в течение нескольких лет. Показано, что усиление ангиогенеза ассоциируется с ДР, а усиление артериогенеза связано с нарушением коллатерального роста сосудов *38]. Waltenberger *46] предположил, что кратковременные стимуляции, которые наблюдаются при артериогенезе (в течение 2-6 недель), генерируют слабый ответ, в результате чего возникает резистентность VEGF. C другой стороны, длительная стимуляция как при ангиогенезе увеличивает сеть новых сосудов, несмотря на слабый ответ VEGF.

Заключение.

Таким образом, литературные данные свидетельствуют о сложных изменениях в системе ангиогенеза при СД. Сведения о роли нарушений ангиогенеза, в частности роли VEGF в патогенезе сосудистых осложнений при СД, являются противоречивыми.

Основным повреждающим фактором при СД является гипергликемия, приводящая к развитию окислительного стресса, уменьшению образования оксида азота и увеличению синтеза белков внеклеточного матрикса клетками сосудистой стенки. C одной стороны, это способствует ускоренному развитию атеросклероза и прогрессированию макроангиопатий, а с другой стороны - вызывает повреждение микрососудистого русла *50]. Микрососудистые осложнения СД формируются на фоне активации (избыточного) ангиогенеза. Напротив, развитие макрососудистых осложнений сопровождается подавлением интенсивности ангиогенеза.

Причины и механизмы нарушения формирования кровеносных сосудов в различных органах при СД окончательно не ясны и требуют дальнейших исследований.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. IDF Diabetes Atlas. Fifth edition. International Diabetes Federation, 2011.
2. Захарова Н.Б., Дурнов Д.А., Михайлов В.Ю., Понукалин А.Н., Никитина В.В., Занкина О.В., Леонова М.Л. Диагностическое значение исследования фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови // Фундаментальные исследования.-2011.-№ 11.-С. 215-220.
3. Kota S.K., Meher L.K., Jammula S., Kota S.K., Krishna S.V., Modi K.D. Aberrant angiogenesis: the gateway to diabetic complications // Indian J Endocrinol Metab.-2012.-Vol.16.- P. 918-930.
4. Гарбузенко Д.В. Механизмы адаптации сосудистого русла к гемодинамическим нарушениям при портальной гипертензии // Вестник РАМН.// Актуальные вопросы физиологии. - 2013. - № 1. - С. 52-56.
5. Повещенко А.Ф., Коненков В.И. Механизмы и факторы ангиогенеза // Успехи физиологических наук.- 2010. -T.41, № 2.-C. 68-89.
6. Simons M. Angiogenesis, arteriogenesis, and diabetes: paradigm reassessed? // J Am Coll Cardiol.-2005.-Vol.46.-P.835-837.
7. Kaiser R., Dubový P., Haninec P. Vascular endothelial growth factor // Cesk Fysiol.-2011.-Vol.60(2).- P.48-51.
8. Sluimer J.C., Gasc J.M., van Wanroij J.L., Kisters N., Groeneweg M., Sollewijn Gelpke MD, Cleutjens J.P., van den Akker L.H., Corvol P., Wouters
9. G., Daemen M.J., Bijnens A.P. Hypoxia, hypoxia-inducible transcription factor, and macrophages in human atherosclerotic plaques are correlated with intraplaque angiogenesis // J Am Coll Cardiol.-2008.-Vol.51(13).-P.1258-1265.
10. Bento C.F., Pereira P. Regulation of hypoxia-inducible factor 1 and the loss of the cellular response to hypoxia in diabetes // Diabetologia.- 2011.- Vol.54.-P.1946-1956.
11. Ahmad F.K., He Z., King G.L. Molecular targets of diabetic cardiovascular complications // Curr Drug Targets. - 2005. - Vol.6. - P. 487-494.