Была изучена эффективность стандартных режимов антибактериальной терапии бруцеллёза (5 — рекомендованные ВОЗ и 1 — входящий в стандарт лечения) на основании числа рецидивов и снижения бактериальной ДНК бруцелл в венозной крови больных после окончания курса лечения.
Проведённый регрессионный анализ показал, что на частоту рецидивов при лечении острого бруцеллёза в наблюдаемых группах, не оказывают ни пол, ни возраст, ни наличие сопутствующих заболеваний. Влияние на частоту развития рецидивов как фактор риска оказывал режим проводимой терапии (статистически значимые различия выявлены при назначении режимов доксициклин + гентамицин и пефлоксацин в виде монотерапии).
Отнесение пациентов к терапевтической группе, получавшей доксициклин + рифампицин, статистически значимо снижало число рецидивов после окончания курса лечения.
Установлено, что выявление ДНК бруцелл в крови пациента после окончания курса этиотропного лечения является показателем несостоятельности эрадикации бруцелл из внутренней среды макроорганизма и статистически значимым предиктором развития рецидива заболевания (критерий χ2 = 75,63, p = 2,2 × 10-16). Во всех случаях развития рецидива у пролеченных больных в крови выявлялась бактериальная ДНК бруцелл.
Несмотря на наличие большого числа антибактериальных препаратов, эффективных в отношении бруцелл, этиотропное лечение бруцеллёза представляет собой серьёзную проблему в связи с внутриклеточной локализацией возбудителя [1].
В настоящее время наиболее широко используемыми антибактериальными препаратами для этиотропного лечения бруцеллёза являются тетрациклины, триметоприм и сульфаметоксазол, аминогликозиды, рифампицин и фторхинолоны [2, 3]. Эти препараты могут использоваться как сами по себе, так и в комбинациях друг с другом. Однако в связи с частыми рецидивами бруцеллёза, наблюдаемыми при монотерапии, ВОЗ рекомендует именно комбинированное лечение данной инфекции [4]. В настоящее время комбинациями препаратов, рекомендуемыми ВОЗ, являются доксициклин плюс рифампицин и доксициклин плюс стрептомицин. Хотя с помощью этих режимов достигнуты хорошие результаты, частота рецидивов при лечении больных бруцеллёзом комбинациями указанных препаратов достигает 14,4% [5]. Наиболее эффективная комбинация препаратов для этиотропной терапии бруцеллёза с минимальной токсичностью всё ещё не определена.
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности стандартных режимов антибактериальной терапии бруцеллёза на основании числа рецидивов и снижения бактериальной ДНК бруцелл в венозной крови больных после окончания курса лечения.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением находились 247 больных с клиническими симптомами, не исключающими острый бруцеллёз. Верификация диагноза проводилась с использованием конвеннциональных серологических (Роз- Бенгал проба, реакции агглютинации на стекле и в пробирках) и бактериологических (посев крови по Кастанеде) тестов. В окончательное исследование включались лишь лица с подтверждённым бруцеллёзом согласно стандартным определениям случая, принятым в Республике Казахстан. Всего бактериологическое подтверждение диагноза было получено в 141 случае. Все выделенные культуры относились к виду Brucella melitensis.
Кроме того, для мониторинга персистирования бактериальной ДНК бруцелл у наблюдавшихся пациентов на различных этапах инфекционного процесса нами был использован метод количественной полимеразной ценой реакции реального времени (Real Time PCR). Материалом для исследования служила венозная кровь пациентов. Исследовались по меньшей мере три пробы: до начала исследования, после окончания полного курса этиотропного лечения и после окончания периода наблюдения. У всех наблюдавшихся больных (247 случаев) отмечалось выявление ДНК бруцелл в первой пробе крови.
Пациенты были случайным образом (с использованием функции sample свободной среды обработки данных R) разбиты на 5 групп, получавшие различные режимы антибактериальной терапии:
Группа 1: доксициклин + рифампицин;
Группа 2: рифампицин + бисептол;
Группа 3: доксициклин + гентамицин;
Группа 4: доксициклин + ципрофлоксацин;
Группа 5: пефлоксацин в виде монотерапии.
При подборе групп придерживались принципа равенства поло-возрастной структуры и тяжести заболевания.
Доксициклин назначался по 100 мг 2 раза в день per os; гентамицин 2 мг / кг в три приёма внутримышечно; рифампицин по 150 мг 4 раза в день; бисептол по 480 мг 2 раза в день; ципрофлоксацин по 1 г 4 раза в день; абактал по по 400 мг 2 раза в день. Продолжительность лечения гентамицином составила 14 дней, пероральными антибактериальными препаратами — 45 дней, за исключением пефлоксацин, который, согласно стандарту ведения больного бруцеллёзом назначался на 21 день. Статистический анализ данных.
Регистрируемые признаки вносились в таблицу свободной среды статистической обработки данных R версии 3.1.1, в результате чего был сформирован набор данных, включавший 42 переменные и 247 наблюдений.
Оценка центральной тенденции и дисперсии количественных переменных выражалась как среднее значение параметра ± стандартное отклонение.
Для сравнения средних значений использовался парный t- критерий Стьюдента.
Для оценки влияния того или иного режима терапии на развитие рецидивов использовалась логистическая регрессионная модель. В качестве дополнительных объясняющих переменных в модель были включены данные о возрасте, поле и наличии сопутствующих заболеваний до начала лечения.
Результаты и их обсуждение
Под нашим наблюдением находилось 247 пациентов (155 мужчин и 92 женщины со средним возрастом 37,28 лет и разбросом от 15 до 80 лет; стандартное отклонение 13,64.
Клиническая характеристика и лабораторные показатели в различных терапевтических группах представлены в таблице 1.
Проведённый регрессионный анализ показал, что на частоту рецидивов при лечении острого бруцеллёза в наблюдаемых группах, не оказывают ни пол, ни возраст, ни наличие сопутствующих заболеваний. Влияние на частоту развития рецидивов как фактор риска оказывал режим проводимой терапии (статистически значимые различия выявлены в группах 3 и 5, т. е. при назначении режимов доксициклин + гентамицин и пефлоксацин в виде монотерапии).
Таблица 1 - Клиническая характеристика и лабораторные показатели у пациентов в различных терапевтических группах
|
Симптом |
Группа 1 |
Группа 2 |
Группа 3 |
Группа 4 |
Группа 5 |
|
(n = 42) |
(n = 54) |
(n = 48) |
(n = 55) |
(n = 48) |
|
|
Возраст |
37,62 ± 14,07 |
36,91 ± 14,61 |
35,08 ± 15,88 |
38,85 ± 12,04 |
37,79 ± 11,57 |
|
Пол (муж. / жен.) |
23 / 19 |
37 / 17 |
29 / 19 |
36 / 19 |
30 / 18 |
|
Наличие фоновых заболеваний |
22 (52,38%) |
28 (51,85%) |
27 (56,25%) |
27 (49,09%) |
25 (52,08%) |
|
Лихорадка |
36 (85,71%) |
47 (87,04%) |
40 (83,33%) |
50 (90,91%) |
41 (85,42%) |
|
Потливость |
42 (100%) |
54 (100%) |
48 (100%) |
53 (96,36%) |
44 (91,67%) |
|
Артралгия |
31 (73,81%) |
45 (83,33%) |
32 (66,67%) |
46 (83,64%) |
41 (85,42%) |
|
Миалгия |
3 (7,14%) |
4 (7,41%) |
4 (8,33%) |
7 (12,73%) |
4 (8,33%) |
|
Спленомегалия |
15 (35,71%) |
24 (44,44%) |
22 (45,83%) |
29 (52,73%) |
21 (43,75%) |
|
СОЭ, мм / ч |
19,79 ± 9,37 |
18,88 ± 9,9 |
21,42 ± 7,95 |
20,40 ± 8,3 |
19,45 ± 10,52 |
|
C-реактивный белок, |
33,73 ± 3,82 |
33,64 ± 3,4 |
34,38 ± 4,14 |
33,71 ± 3,4 |
33,44 ± 3,22 |
мг / л
Отнесение пациентов к терапевтической группе №1, получавшей доксициклин + рифампицин, статистически значимо снижало число рецидивов после окончания курса лечения (таблица 2).
Число рецидивов в наблюдавшихся группах больных было следующим: 2 (4,76%), 8 (14,81%), 9 (18,75%), 4 (7,27%), 14 (29,17%).
Режимы «доксициклин + рифампицин» и «доксициклин + ципрофлоксацин» показали себя лучшими терапевтическими схемами в плане предотвращения развития рецидивов у пролеченных больных по сравнению с другими комбинациями антибактериальных препаратов (рисунок 1). Это можно объяснить тем, что ни гентамицин,ни бисептол не обладают активностью в отношении внутриклеточно расположенных бруцелл.
Несмотря на то, что пефлоксацин обладает внутриклеточной активностью, монотерапия с использованием этого препарата оказывается недостаточно эффективной для эрадикации внутриклеточно расположенных бруцелл (рисунок 1).
Таблица 2 — Регрессионный анализ влияния факторов риска на развитие рецидивов у больных бруцеллёзом
|
Фактор риска |
Значение z |
Стандартная ошибка |
Значение p |
|
|
Возраст |
0,140 |
0,013 |
0,888956 |
|
|
Пол |
-1,544 |
0,3592 |
0,123 |
|
|
Наличие заболевания |
фонового |
-0,472 |
0,3568 |
0,637 |
|
Группа 1 |
-4,135 |
0,7245 |
3,55 × 10-5 |
|
|
Группа 2 |
1,521 |
0,8195 |
0,12826 |
|
|
Группа 3 |
1,880 |
0,8134 |
0,06008 |
|
|
Группа 4 |
0,505 |
0,8914 |
0,61351 |
|
|
Группа 5 |
2,665 |
0,7911 |
0,00769 |
|
В целом можно заключить, что выявление ДНК бруцелл в крови пациента после окончания курса этиотропного лечения является показателем несостоятельности эрадикации бруцелл из внутренней среды макроорганизма и статистически значимым предиктором развития рецидива заболевания (критерий χ2 с поправкой Йейтса = 75,63, p = 2,2 × 10-16). Во всех случаях развития рецидива у пролеченных больных в крови выявлялась бактериальная ДНК бруцелл (рисунок 2).
Выводы
- Наибольшую терапевтическую эффективность показала комбинация «доксициклин + рифампицин».
- Фторхинолоны, несмотря на внутриклеточную активность, оказались недостаточно эффективны для эрадкации бруцелл и предотвращения развития рецидива.
- Выявление ДНК бруцелл в крови пациента после окончания курса этиотропного лечения является показателем несостоятельности эрадикации бруцелл из внутренней среды макроорганизма и статистически значимым предиктором развития рецидива заболевания.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Pappas G., Papadimitriou P., Akritidis N. et al. The new global map of human brucellosis // Lancet Infect. Dis. - 2006. - V. 6. - P. 91-99.
- Saltoglu N., Tasova Y., Inal S.A. et al. Efficacy of rifampicin plus doxycycline versus rifampicin plus quinolone in the treatment of brucellosis // Saudi Med. J. - 2002. - V. 23. - P. 921-924.
- Geyik F.M., Gur A., Nas K. et al. Musculoskeletal involvement in brucellosis in different age groups: a study of 195 cases // Swiss Med. Wkly. - 2002. - V. 132. - P. 98-105.
- Corbel M.J. Brucellosis in humans and animals / UN FAO; World Organisation for Animal Health; WHO, 2006. - 89 p.
- Ariza J., Gudiol F., Pallares R. et al. Treatment of human brucellosis with doxycycline plus rifampicin or doxycycline plus streptomycin // Annals of Internal Medicine. - 1992. - V. 117. - P. 25-30.