Терапия рецидивирующих бронхитов у детей раннего возраста на фоне перинатальной церебральной патологии

Рассматривается место цефалоспорина III поколения для парентерального применения в лечении инфекционных заболеваний дыхательных путей у детей, перенесших критические состояния при рождении. Опыт клинического использования препарата свидетельствует о высокой эффективности, хорошей переносимости, низкой токсичности и аллергичности. Из парентеральных цефалоспоринов III поколения, наиболее хорошо, клинически изучен цефтриаксон («Аксон», Akriti Pharmaceuticals Pvt. Ltd., Индия). Обсуждаются результаты применения «Аксон» при внебольничных бронхитах среднетяжелого течения у 36 детей в возрасте от 6- ти месяцев до 3-х лет с неблагоприятным преморбидным фоном (неврологическими заболеваниями), более половины из которых ранее получали другие антибиотики. Полное клиническое выздоровление к 5 дню от начала лечения «Аксон» было достигнуто у 92% пациентов. Ни одному ребенку, получавшему лечение «Аксон», не потребовался дополнительный курс антибактериальной терапии. Особое внимание обращали на себя быстрая обратная динамика бронхообструктивного синдрома (к 3 дню лечения) и отсутствие обострений аллергических состояний у 34 из 36 (94,4%) предрасположенных детей. Была отмечена хорошая переносимость «Аксон», в виде отсутствия болезненной реакции, как во время введения препарата, так и после того, а также отсутствие инфильтративной реакции мышц. Сделан вывод, что этот препарат может быть рекомендован в качестве стартового антибиотика в лечении рецидивирующих бронхитов, а также как альтернативный антибактериальный препарат при недостаточном лечебном эффекте антибиотиков других фармакологических групп.

Актуальность. Одной из самых и актуальных проблем современной педиатрии остается рациональная, правильно и своевременно назначенная антибактериальная терапия. Значение это проблемы еще более возрастает по мере увеличения в амбулаторной практике частоты использования пероральных антибиотиков, значительного роста резистентности наиболее распространенных возбудителей инфекций (1, 2). В последние годы во всем мире наблюдается рост антибиотикоустойчивости среди основных возбудителей. Резистентность к антибактериальным препаратам имеет огромное социально-экономическое значение и в развитых странах мира рассматривается как угроза национальной безопасности. Инфекции, вызванные резистентными штаммами, отличаются длительным течением, чаще требуют госпитализации и увеличивают продолжительность пребывания в стационаре, ухудшают прогноз для пациентов.

Основные проблемы антибактериальной терапии в педиатрии можно охарактеризовать следующим образом: препараты часто назначаются в дозах, гораздо ниже терапевтических, что приводит к селекции антибиотикоустойчивых штаммов патогенов внутри популяции. Вторая проблема заключается в самолечении: 95 % немедицинских семей имеют в домашней аптечке антибиотик, в каждой третьей из них - для парентерального введения (3). Во всем мире, как и в Казахстане, регистрируется неоправданно частое использование парентеральных форм антибактериальных препаратов при нетяжелом течении пневмоний и бронхитов. В целом проблему антибиотикотерапии в педиатрии можно охарактеризовать, с одной стороны, как неоправданный отказ от назначения данных препаратов при ангинах и отитах, а с другой - как необоснованное назначение терапии антибиотиками резерва при нетяжелых инфекциях (4, 5).

Проблема улучшения результатов лечения воспалительных заболеваний у детей особенно остро встает сегодня, когда в условиях быстро пополняющегося арсенала антибактериальных средств меняются спектр микроорганизмов и степень их чувствительности к препаратам. Адекватность этиотропной терапии так называемых малых инфекций в амбулаторной педиатрической практике во многом определяет качество лечения в целом и влияет на основные показатели лечебного учреждения. В условиях амбулаторной помощи благодаря рациональному выбору антибиотика сокращается продолжительность заболевания, снижаются вероятность рецидивирующего течения и частота госпитализаций. При лечении инфекционно воспалительного заболевания в условиях стационара адекватная антибиотикотерапия предотвращает прогрессирование инфекции, развитие тяжелых гнойносептических осложнений и сепсиса у детей, достоверно влияет на показатели летальности в детских отделениях интенсивной терапии, а также позволяет снизить расходы на лечение.

Особое внимание заслуживают дети, перенесшие критические состояния при рождении, перинатальные поражения ЦНС, сопровождающиеся нарушениями витальных функций организма. Для данной категории детей, проблема инфекционных заболеваний респираторных путей, наряду с восстановлением нарушенных функций организма, не менее актуальна. На современном этапе острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются одними из наиболее распространенных заболеваний в мире. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млрд больных, из них 70 % - дети. Около 60 % всех обращений к педиатрам связано с ОРВИ. Наибольшая заболеваемость ОРВИ отмечается у детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. Дети в возрасте 10 лет и старше болеют ОРВИ в 2-2,5 раза реже, чем дети первых 3 лет жизни. Этиологическая структура заболеваний органов дыхания у детей имеет свои особенности в зависимости от формы, степени тяжести заболевания и возраста ребенка. Эффективность лечения и исход бронхолегочной патологии в значительной степени определяются успешностью этиологической диагностики, значимость которой для выбора адекватной антибактериальной терапии бесспорна. Однако с помощью рутинной лабораторной диагностики этиологию воспалительных изменений дыхательных путей удается установить лишь в 43-85% случаев (2, 4). У детей раннего возраста высокая заболеваемость ОРВИ обусловлена аденовирусами, парагриппозными и респираторно-синцитиальными (РС) вирусами. ОРВИ часто осложняются бактериальной суперинфекцией экзогенного или эндогенного происхождения. Именно эти осложнения определяют продолжительность и тяжесть течения заболевания, приводят к ослаблению защитных сил организма ребенка, рецидивам заболевания и развитию хронических воспалительных процессов. По данным ВОЗ, от ОРВИ и их осложнений ежегодно умирает 4 млн. детей в возрасте до 5 лет. Осложнения при ОРВИ могут развиться при любом сроке заболевания, чаще - на 5-7е сутки заболевания. Бронхиты по распространенности занимают первое место среди бронхолегочной патологии. В 80-90 % случаев они обусловлены респираторными вирусами: парагриппа I и III типов, РС-вирусами, аденовирусами, гриппа А и В. К развитию заболевания могут приводить Haemophilus influenzaе (33,8%), Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Bordetella pertussis (5).

В настоящее время определены следующие показания к назначению антибиотиков при ОРВИ у детей. Это возраст (первые 6 месяцев жизни), тяжелое течение ОРВИ (нейротоксикоз и др.), наличие отягощенного преморбидного фона (родовая травма, недоношенность, гипотрофия и пр.), активных очагов хронической инфекции (тонзиллит, отит и др.), подозрение на присоединение бактериальной инфекции, о чем свидетельствует появление лихорадки с повышением температуры тела выше 39°С, вялость, отказ от еды и питья, появление выраженных признаков интоксикации, одышки, а также асимметрия хрипов, лейкоцитоз, повышенная скорость оседания эритроцитов (6, 7). Факторами, определяющими выбор адекватного антибиотика, являются антимикробная активность в отношении большинства вероятных возбудителей заболевания, эпидемиологические характеристики (возраст, сопутствующие заболевания и пр.), профиль безопасности препарата (побочные действия, межлекарственные взаимодействия), структура антибиотикорезистентности (P. Ball et al., JAC 2003). При тяжелом течении заболевания терапия должна начинаться с парентерального введения эффективного антибиотика.

Антибиотики в лечении острых бронхитов показаны при наличии выраженных симптомов интоксикации, длительной гипертермии (более 3 дней), особенно у детей раннего возраста, а также у детей с неблагоприятным преморбидным фоном (7). При наличии клинических признаков, указывающих на бактериальную природу воспалительного процесса (слизисто-гнойный и гнойный характер мокроты), в совокупности с выраженной интоксикацией, при затяжном течении заболевания и признаках бронхиолита также целесообразно провести антимикробную терапию. На современном этапе накоплена достаточная доказательная база по эффективности терапии инфекций бронхолегочной системы с использованием препарата «Аксон». Гастроинтестинальные проявления, не требующие отмены препарата, зарегистрированы у 4,5 % детей. Даже если при применении «Аксон» развиваются какие-либо гастроинтестинальные расстройства, они, как правило, незначительны и не требуют смены антибиотика. 

Целью нашего исследования было изучение клиниколабораторной и бактериологической эффективности препарата «Аксон» у пациентов с рецидивирующим бронхитом на фоне неврологической патологии

Материалы и методы исследования. В исследовании принимали участие 36 детей, в том числе: 7 детей с острым бронхитом, 13 ребят с острым обструктивным бронхитом, 16 больных с хроническим рецидивирующим бронхитом, в стадии обострения. Нами проведено исследование по изучению целесообразности и эффективности режима антибиотикотерапии у детей при бронхитах, вируснобактериальной этиологии, разной степени тяжести (преимущественно тяжелых и среднетяжелых), требующих лечения в условиях стационара.

Таблица 1 - Количество детей с бронхолегочной патологией, (абс.ч.)

Критерии включения: возраст от 6 месяцев до 3-х лет, острый и хронический бронхит, активная стадия, без нарушения функции альвеалярной ткани, хронический бронхит, стадия обострения, отсутствие дыхательной недостаточности III степени, невозможность перорального приема антибактериальных препаратов (выраженный рвотный рефлекс, интоксикация, дисбиоз кишечника).

Диагноз острого бронхита, а также хронического бронхита верифицировали с помощью комплексного клинического, лабораторного, рентгенологического и микробиологического обследования. Пациентам назначали препарат «Аксон» из расчета 50-75 мг/кг один раз в сутки. Длительность применения «Аксон» составила 5-7 дней. Необходимо отметить, что все дети находились на стационарном лечении в отделении неврологии раннего возраста городской детской больницы по поводу основного заболевания. Характеристика неврологического статуса приведена в таблице 2.

Таблица 2 - Структура заболеваемости детей раннего возраста, (абс. ч.)

«Аксон» (цефтриаксон) - цефалоспориновый антибиотик ІІІ поколения для парентерального применения, отличительной чертой и преимуществом которого является широкий антибактериальный спектр действия. «Аксон» гармонично объединяет в себе свойства цефалоспориновых антибиотиков: высокая антибактериальная активность «Аксон» относительно грамнегативных микроорганизмов дополняется высокой активностью по отношению к грампозитивной микрофлоре. Препарат активен в отношение аэробных и анаэробных микроорганизмов. Оказывает бактерицидное действие за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. «Аксон» устойчив к β- лактамазам грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Всасывание и распределение: при парентеральном введении цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Площадь под кривой «концентрация-время» при внутривенном и внутримышечном введении совпадают. Биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введения составляет 100%. При внутривенном введении цефтриаксон быстро диффундирует в интерстициальную жидкость, где в течение 24 ч поддерживаются бактерицидные концентрации в отношении чувствительных бактерий.

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Степень связывания обратно пропорциональна концентрации цефтриаксона в сыворотке крови. Благодаря более низкому содержанию альбуминов в интерстициальной жидкости концентрация цефтриаксона в ней выше, чем в сыворотке крови. Цефтриаксон проникает через гематоэнцефалический барьер. У новорожденных и детей при воспалении мозговой оболочки цефтриаксон проникает в спинномозговую жидкость. Сочетание таких свойств в одном препарате делает «Аксон» одним из наиболее сбалансированных в плане антибактериального спектра и активности цефалоспориновых антибиотиков. Кроме инфекций дыхательных путей показаниями для применения «Аксон» являются инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи, мягких тканей и костей, кишечные инфекции.

Эффективность лечения оценивали по срокам регрессии интоксикационного синдрома, ликвидации патологических изменений, результатам общего анализа крови и анализов мочи. Учитывалась также переносимость препарата и возможные побочные реакции. Кроме «Аксон», пациенты с острым и хроническим бронхитом дополнительно получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и биопрепараты в возрастных дозировках. У пациентов с хроническим бронхитом прием «Аксон» сочетался с местным лечением в виде ингаляций растворами муколитиков и аэрозольным распылением в зев и нос антисептиков.

Результаты и их обсуждение. Основными критериями эффективности терапии препаратом «Аксон» были выбраны: чувствительность микрофлоры пациента к антибактериальному препарату, характер течения основного заболевания, сроки ликвидации микробновоспалительного процесса. Конечной точкой был выбран 10-дневный срок лечения.

У пациентов с острым и хроническим бронхитом эффективность лечения оценивалась как высокая, если при применении «Аксон» на 1-2 сутки отмечались нормализация температуры тела, исчезновение других симптомов интоксикации (головная боль, тошнота, рвота, бледность кожных покровов), снижение лейкоцитоза, а к 5-му дню лечения - полная ликвидация микробно-воспалительного процесса (нормализация показателей общего анализа крови, отсутствие патологических изменений по результатам рентгенологического исследования).

По данным авторов (1, 4, 7), лечение должно базироваться на этиотропной терапии (прежде всего - антибактериальной). Выбор препарата зависит от того, где заболел пациент (внебольничный или внутрибольничный воспалительный процесс дыхательных путей), а также от предполагаемой этиологии инфекционного процесса, возраста больного, наличия осложнений и преморбидного фона (табл. 2). Для оценки эффективности выбранной антибактериальной терапии (через 24-36 часов от начала лечения) рекомендуется пользоваться следующими критериями.

Высокий эффект - падение температуры тела ниже 38,0°С, улучшение общего состояния, уменьшение степени выраженности изменений в очаге воспаления - указывает на чувствительность возбудителя к препарату и позволяет продолжить то же лечение.

Удовлетворительный эффект - сохранение фебрильной температуры при снижении степени выраженности токсикоза, одышки, улучшении аппетита - в отсутствии отрицательной динамики в очаге воспаления. Обычно наблюдается при деструктивных пневмониях и/или при метапневмоническом плеврите. Смены антибиотика не требует.

Отсутствие эффекта - сохранение фебрильной температуры при ухудшении состояния и/или нарастании патологических изменений в очаге воспаления и общих расстройств (одышки, гипоксемии и др.). Требует смены антибиотика.

При хроническом рецидивирующем бронхите на фоне различных форм патологии органов дыхания (муковисцидоз, врожденные пороки развития бронхов и др.) главной задачей при лечении обострений является воздействие на инфекционно-воспалительный процесс в бронхах пораженного легкого. Это достигается только комплексными мероприятиями, такими как подавление инфекции, активный дренаж бронхиального дерева (разжижение мокроты и ее эвакуация). Клинический эффект считался удовлетворительным, если регрессия симптомов интоксикации отмечалась на 3-4 сутки заболевания, на 10-е сутки лечения происходила полная ликвидация лейкоцитоза и кашля, в общем анализе крови сохранялась увеличенная СОЭ при отсутствии лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига лейкоцитарной формулы. Неудовлетворительным считался результат, если на фоне проводимого лечения состояние пациентов практически не изменялось к 4-5 суткам, показатели анализов крови и рентгенографии не претерпели позитивных изменений, что являлось основанием для смены антибактериального препарата. У пациентов с рецидивирующим бронхитом в стадии обострения эффективность лечения оценивалась по срокам ликвидации кашлевого синдрома. Отсутствие лейкоцитоза и кашля на 6-7 день лечения - высокая эффективность, наличие лейкоцитоза и снижение активности кашля - удовлетворительная эффективность, отсутствие позитивной динамики и сохранение массивной лейкоцитоза и кашля - низкая эффективность.

На момент госпитализации состояние пациентов с острым и хроническим бронхитом в активной стадии характеризовалось повышением температуры до 37,5-38°С, наличием таких проявлений интоксикационного синдрома, как головная боль (15%), бледность кожных покровов (75%), тошнота (10%), рвота (5%), слабость (52,5%), вялость (52,5%) и снижение аппетита (47,5%). Болевой синдромом в области горла и груди присутствовал у 27,5% пациентов. Клиническая картина активной стадии острого и хронического бронхита сочеталась с наличием выраженного кашлевого синдрома, а также изменениями со стороны показателей общего анализа крови - увеличения СОЭ, лейкоцитоза, сдвига лейкоцитарной формулы влево.

У пациентов с обострением хронического бронхита общеклинические проявления заболевания отсутствовали. Наличие микробно-воспалительного процесса подтверждали аускультативными изменениями и результатами рентгенологического исследования. На фоне лечения «Аксон» у всех пациентов отмечалась положительная динамика. У 91,7% пациентов эффективность лечения оценивалась как высокая, сопровождающаяся быстрой регрессией симптомов интоксикации и полной нормализацией показателей общего анализа крови и анализов мочи к 7-му дню лечения у пациентов с острым и хроническим бронхитом и ликвидацией кашлевого синдрома у пациентов с хроническим бронхитом. При этом наибольшая эффективность зарегистрирована у пациентов с острым бронхитом в 100% случаев, в сочетании с обструктивным синдромом - 92% и рецидивирующим бронхитом - 93%. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Оценка общей клинико-лабораторной эффективности Таксим-О-форте

При удовлетворительном результате лечения «Аксон» у 94% пациентов динамика клинико-лабораторных показателей характеризовалась ликвидацией симптомов интоксикации к 3-4 дню лечения, на 7-8-е сутки происходила полная ликвидация кашля. В общем анализе крови сохранялась увеличенная СОЭ при отсутствии лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига лейкоцитарной формулы, что потребовало удлинения срока антибактериальной терапии до 7 дней у пациентов с острым и обструктивным бронхитом. Положительная рентгенологическая динамика наблюдалась у всех пациентов. У пациентов с хроническим бронхитом лечение не ограничивалось только назначением парентерального приема «Аксон». Проведение ингаляций муколитиками и растворами антисептиков подкреплялось применением эубиотиков и пробиотиков с учетом предыдущих обострений и резистентности флоры к антибактериальным препаратам. Следует отметить, что представители граммнегативной флоры проявили высокую чувствительность in vitro к «Аксон»: St. aureus - 100%, Enterobacter spp. - 98%, Kl. Pneumonia - 93%. При этом 84% штаммов Pr. mirabilis, 85% E.coli и 84% Рś.аегиĝİпоśа также были чувствительны к цефтриаксону.

Следует также отметить хорошую переносимость препарата «Аксон». В процессе лечения только у 2 пациентов, в возрасте от 6 месяцев до 1 года, с хроническим бронхитом временно отмечали инфильтрат в ягодичной мышце, не требующий отмены препарата и купировавшийся самостоятельно. Такие характерные для антибиотиков побочные эффекты, как диарея, аллергические реакции, повышение уровня трансаминаз, головная боль и транзиторная тромбоцитопения на фоне приема «Аксон» отсутствовали. Из позитивных характеристик «Аксон» пациенты отмечали хорошие фармакокинетические свойства препарата, позволяющие принимать его всего 1 (один) раз в сутки, а также отсутствие выраженного болевого фактора, что немаловажно при лечении детей младшего возраста. Оценивая парентеральный путь введения антибиотиков, в ряде случаев у детей следует отдать предпочтение «Аксон», как наиболее щадящему, «безболезненному», исключающему психотравмирующий эффект.

Курс лечения антибиотиками в этой группе составил от 5 до 6 дней, в среднем 5,4 дня. Всего за курс выполнено по 8-11 инъекций каждому пациенту, в среднем каждому ребенку сделаны 10,1 инъекции. Одновременно с оценкой клинической эффективности анализировались и экономические затраты на лечение данной группы детей. Как и предполагалось, в группе детей с бронхитами, где применялся цефтриаксон «Аксон» путем парентерального введения, расходы на антибактериальные препараты были на 38,7% ниже, чем в группе у детей с пероральным применением антибиотиков.

Выводы.

1. Полученные нами результаты позволяют сделать вывод о высокой терапевтической эффективности и безопасности препарата «Аксон» в лечении инфекций дыхательных путей у детей с неврологической патологией.
2. Препарат практически не вызывает побочных действий, удобен в дозировании и применении. Это позволяет рекомендовать «Аксон» для лечения острого и обструктивного бронхита, а также хронического рецидивирующего бронхита у детей раннего возраста.
3. Полученные данные свидетельствуют о положительной динамике состояния детей на фоне неврологической патологии, что способствует благоприятной реабилитации.
4. Отмечена хорошая переносимость «Аксон», в виде отсутствия болезненной реакции, как во время введения препарата, так и после того, а также отсутствие инфильтративной реакции со стороны мышечной ткани.
5. Препарат «Аксон» может быть рекомендован в качестве стартового антибиотика в лечении рецидивирующих бронхитов, а также как альтернативный антибактериальный препарат при недостаточном лечебном эффекте антибиотиков других фармакологических групп.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белобородова Н.В., Прошин В.А., Куликова Л.А. Ступенчатая терапия: перспективный антибактериальный режим в педиатрии // Лечащий врач. - 2010. - №1. - С. 12-16.
2. Gin, A.S., H. Wheaton, and B. Dalton, Comment: Clinical Pharmaceutics and Calcium-Ceftriaxone / / Ann Pharmacother. - 2008. - №42. - P. 450-451.
3. Леженко Г.А. Рациональная терапия бактериальных осложнений вирусных инфекций у детей // Новости медицины и фармации. - 2013. - №18. - С. 472.
4. Pei Chun Lai, Yen Ta Huang, Chia Chen Wu, et all. Ceftriaxone attenuates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats // J Biomed Sci. - 2011. - №18(1). - Р. 69.
5. Нечаев В.Н. Антибиотикоторапия у новорожденных и детей раннего возраста. - М.: Практическая медицина, 2009. - 143 с.
6. Thone-Reineke C, Neumann C, Namsolleck P, et all. The beta-lactam antibiotic, ceftriaxone, dramatically improves survival, increases glutamate uptake and induces neurotrophins in stroke // J Hypertens. - 2008. - №6. - Р. 2426-2435.
7. Don M., Canciani M., Korppi M. Community-acquired pneumonia in children: what's old What's new // ActaPaediatr. - 2010. - vol. 99. - № 11. - Р. 1602-1608.