О системном подходе в гигиеническом нормировании ксенобиотиков

На основе собственных экспериментальных данных и комплексного анализа национальных показателей токсикометрии и ПДК 330 химических веществ в разных средах, а также 265 нормативов, используемых в США и ЕЭС, разработан и внедрен системный подход для обоснования гигиенических нормативов химических веществ в разных средах. Он предполагает учет параметров токсичности и кумулятивных свойств нормируемых веществ, которые интегрально проявляются в величине надежности норматива, определяемой по соотношению ĹС₅₀(Ĺ⑉₅₀)/ПДКрз, что коррелирует с соответствующими соотношениями зарубежных нормативов. При этом аргументировано использование ПДКрз как системообразующего показателя. Внедрение разработанных авторами и утвержденных Минздравом Украины Методических указаний открыло возможности для существенного снижения степени неопределенности в процессе гигиенического нормирования, повышения надежности разрабатываемых новых и коррекции существующих нормативов на основе вновь накопленных экспериментальных и клинических данных. Дальнейшее развитие системного подхода в гигиеническом нормировании позволит более успешно решать такие сложные задачи гигиены и количественной токсикологии, как оценка приемлемых рисков, комбинированного действия химических веществ, обоснование разновременных, региональных, аварийных нормативов и регламентов, комплексного нормативного обеспечения химической безопасности работающих и населения в целом.

Введение. Обеспечение химической безопасности в современном промышленном производстве, сельском хозяйстве, строительстве и на транспорте представляет актуальную комплексную токсиколого-гигиеническую проблему. Это связано с использованием человечеством около 100 тысяч химических веществ и соединений, список которых прогрессивно возрастает. Возникает необходимость определения токсичности внедряемых в сферу жизнедеятельности населения новых химических веществ, определения вида, механизмов и безопасных уровней воздействия, установления гигиенических нормативов, проведения оценки и построения схем управления рисками для здоровья нынешнего и будущих поколений *1-3+. Несмотря на внедрение в гигиеническую науку и практику новых технологий, интерес к проблеме регламентации химических веществ не ослабевает, а поиск новых подходов к решению проблемы продолжается.

Преодоление высокой степени неопределенности таких фундаментальных категорий гигиены и токсикологии, как токсичность и опасность, успешное решение задач совершенствования классификационных признаков химических факторов, внедрение принципов и методов ускоренного и расчетного гигиенического нормирования, как и решение многих других теоретических и прикладных задач современной токсикологии требуют применения системного подхода для интеграции накопленных данных, обоснования и построения новой парадигмы химической безопасности населения на национальном и международном уровне *4, 5+. Построение системы гигиенического нормирования в этом плане было и остается одним из ведущих и эффективных профилактических мероприятий и перспективных направлений современной токсикологии.

Поэтому целью проведенных исследований была разработка единой системы гигиенического нормирования ксенобиотиков в разных средах на основе принципов количественной токсикологии и биологических закономерностей, лежащих в основе токсикометрии, а также признания за предельно допустимыми концентрациями в воздухе рабочей зоны (ПДКрз) роли системообразующих факторов.

Материалы и методы. Поскольку количественно наиболее репрезентативными оказались нормативные базы, обоснованные в бывшем СССР, дополненные в России и Украине, с одной стороны, и наработанные в США и Европейском сообществе, с другой, для сопоставления, критического анализа и комплексной оценки существующих частных систем гигиенических регламентов были взяты доступные данные токсикометрии и гигиенические нормативы на 330 промышленных химических веществ и пестицидов: ПДКрз, в атмосферном воздухе (ПДКав) и воде водоемов хозяйственно-питьевого водопользования (ПДКвв), а также зарубежные гигиенические нормативы и ключевые токсикометрические показатели на 265 химических веществ, такие как: Occupational exposure limit (OEL), Threshold limit value (TLV), Permissible exposure limit (PEL), Recommended exposure limit (REL), Immediately Dangerous to Life or Health Concentration (IDLH) *6,7+. Наряду с опубликованными базами данных, в работе широко использованы нормативы, ранее экспериментально обоснованные авторами. Математическую обработку данных проводили методами вариационного, регрессионного, корреляционного анализа *8,9+.

Результаты и обсуждение. Как показывает проведенный анализ данных литературы и собственные исследования авторов, общая тенденция к ранжированию, группировке и систематизации нормативов может быть проиллюстрирована успешным поиском взимосвязей между химической структурой и биологическим действием токсических веществ (QSAR models) *10,11+; исходных и промежуточных параметров токсикометрии между собой или с установленными нормативными величинами в одной среде, а также между нормативами веществ в различных средах с последующей разработкой расчетных и экспресс-экспериментальных методов гигиенического нормирования ксенобиотиков *12+.

В то же время следует признать, что оперативно использовать существующие до настоящего времени уравнения расчета гигиенических нормативов не удается из-за существенного разброса получаемых данных, связи этих уравнений в основном с физико-химическими свойствами и химической структурой веществ и в гораздо меньшей степени - с их биологической активностью и токсичностью, хотя биомаркеры дают наиболее надежную информацию в этом плане *13-15+. Это, в частности, подтверждено также в ходе разработки количественных методов оценки комбинированного действия химических веществ различного происхождения *16,17+. Однако, методы и итоги такого анализа и расчетов остаются частными (хотя бы и групповыми) решениями и не позволяют обозначить общую концептуальную и методическую основу единой системы нормативов. Кроме того, не представляется возможным на основе существуящих подходов расчетного гигиенического регламентирования разработать унифицированный алгоритм принятия решений, реализованный в виде компьятерной программы.

Тем не менее, результаты проведенных исследований показали наличие достоверных связей между основными токсикометрическими показателями, гигиеническими нормативами и классами опасности химических веществ. Поэтому они должны представлять собой инструмент для оперативных процедур и стать предпосылкой нового подхода в нормировании ксенобиотиков. Таковым (а в значительной мере и сообразным альтернативным решением) и является системный подход, базируящийся на идеологии, критериях и методологии экспериментальной оценки токсичности химических веществ, построении прогностических моделей, проверке надежности системы нормативов и коррекции недостаточно валидных ее элементов *18,19+.

В настоящем сообщении под системным подходом понимается организация инфраструктуры всей нормативной базы ксенобиотиков на основе методологически заданных количественных соотношений между гигиеническими нормативами (ПДК) разных веществ в одной и той же среде и/или одного и того же вещества в разных средах в токсикологически доказательной зависимости от средних смертельных величин при ингаляции (LC₅₀, мг/м^З воздуха) и/или поступлении пероральным путем (LD50, мг/кг массы тела животных) в эксперименте с экспозицией 2 ч - на мышах и 4 ч - на крысах *18+.

Предлагаемый подход распространяется на постоянные нормативы типа ПДК (ее национальные и международные аналоги). Его отличительная черта - указание диапазона теоретически должного местоположения определенного норматива конкретного вещества в координатах токсикологически непротиворечивой интерпретации накопленного практикой коллективного опыта экспериментального обоснования нормативов. В этом кляче далее развивается видение авторами системного похода в гигиеническом нормировании ксенобиотиков и обсуждается система связей между верхними границами токсичности и нормативами профессионального воздействия веществ в условиях трудовой деятельности.

Практически во всех странах ПДКрз ориентированы на отсутствие вредного эффекта у работников (уровень безвредности), который в токсикологическом эксперименте определяется по физиологическим, биохимическим и морфологическим показателям (биомаркерам). Чем

Ки/о = 0,15 LC₅₀/ LD₅₀.

Реально ингаляционная токсичность чаще всего превышает оральнуя, реже - практически с ней совпадает или же, напротив, оральная токсичность превышает ингаляционнуя (очень редко). В случае малолетучих веществ установить LC₅₀ нередко вообще не представляется возможным. Тогда для перехода от известной ЛД₅₀ к неизвестной ЛК₅₀ целесообразно оценить Ки/о на уровне изоэффективных величин по наиболее показательным несмертельным (лимитируящим) эффектам в параллельных острых опытах при обоих путях поступления вещества (ингаляционном и пероральном). Различия в оценках Ки/о, ввиду неизбежного влияния случайных факторов, воспроизводятся в острых опытах с точностья в пределах 2-3 раз, в хронических - до 5 раз *18+.

Токсикологическая сущность рассматриваемых соотношений определяется тем, что все известные формы химической зависят не только от дозы (концентрации) вещества, но и от времени воздействия. В триединой зависимости «доза - время - эффект» дозовая составляящая отражает токсичность, временная, в значительной мере, кумулятивные свойства веществ уже в процессе первичной токсигенной реакции. Через количество одномоментно экспонированных рецепторов (доза) реализуется токсичность, через длительность связывания (время) - первичный кумулятивный эффект. Его измеримая

чувствительнее, специфичнее и адекватнее поставленной задаче комплекс применяемых в экспериментальных исследованиях показателей, тем надежнее гигиенический норматив. В отличие от них, ПДКав и ПДКвв предназначены для обеспечения химической безопасности всего населения и ориентированы на отсутствие лябого эффекта (уровень практической индифферентности). Следует сразу же размежевать позиции авторов от последней «нулевой» концепции, которая уже давно была подвергнута аргументированной критике. Однако, независимо от этого, суточное поступление вещества в составе ПДКрз выступает как максимум допустимого вообще, а допустимое поступление его в составе ПДКав, ПДКв должно составлять (в сопоставимых единицах) какуя-то часть ПДКрз. Этим, в принципе, предопределяется системообразуящий статус ПДКрз.

В качестве исходных (максимальных), токсикометрически обоснованных параметров токсичности были приняты среднесмертельные дозы (LD50) и/или соответствуящие концентрации (LC₅₀). При этом токсичность рассматривается как мера несовместимости вещества с жизнья организма. В количественном выражении она представляет величину, обратнуя смертельной дозе (концентрации). Показатели LD₅₀ (LC₅₀) - объективно измеренные, статистически значимые величины, которые соответствуят максимальному значения токсичности, а их соотношения с ПДК указываят на диапазон значений токсических свойств вещества (подобно другим производным показателям в токсикометрии).

Соотношения между смертельными и нормативными величинами типа LC₅₀ (LD₅₀) / ПДКрз служат отражением «надежности» нормативов и одновременно - обращенными характеристиками токсигенного риска. Поскольку рассматриваемые величины носят стохастический характер, надежность в наиболее общем ее значении рассматривается как численная мера степени объективной вероятности появления соответствуящего события (в данном контексте - отравления). При прочих равных условиях, чем численно больше такое соотношение, тем надежнее норматив (resp. тем меньше токсигенный риск), и наоборот. Так как речь идет о допустимой альтернативе (LD₅₀ или LC₅₀), важно установить и учесть фактическое соотношение между ингаляционной и оральной токсичностья вещества на смертельном уровне (ингаляционнооральный коэффициент - Ки/о). Он отражает соотношение токсичности вещества при основных путях поступления в организм. В пересчете, например, на человека массой тела 70 кг, вдыхаящего за рабочий день 10 м^З воздуха, этот показатель, как и для мыши *20+, равен: (1)

характеристика - период полусуществования биообъекта, который может совпадать или по-разному не совпадать с полупериодом нахождения самого вещества на рецепторном поле клетки (в биообъекте). Речь фактически идет о биологическом времени, в масштабах которого и развиваятся все метаболические и физиологические процессы в клетке, органах и системах, организме в целом *21+.

Чем дольше период протекания первичной реакции, тем мощнее производные эффекты, сильнее химический прессинг на организм в целом и, в том числе, проявления кумуляции на организменном уровне. В ходе острого и хронического отравления, в развитии отдаленных последствий феномены кумуляции проявляятся по-разному и в разной мере поддаятся учету. Поэтому развернутуя характеристику явлений кумуляции невозможно получить по какому-либо одному количественному показателя, например, хорошо известному в токсикометрии коэффициенту кумуляции на смертельном уровне, установленному по одной из наиболее распространенных схем подострого опыта *18,19+. Для полной квалиметрической оценки необходимо специально проводить комплексное изучение кумулятивных свойств веществ по их качественным особенностям и по совокупности количественных критериев (от индекса кумуляции и среднего времени гибели животных в острых и подострых опытах до возможных характеристик скорости старения в геронтолого-токсикологических исследованиях).

В общем случае токсичность вещества, как правило, сопряжена с его способностья вызывать кумулятивный эффект (в изложенной «многомерной» трактовке), т.е., приводить к усиления действия во времени без увеличения действуящей дозы. Поэтому (в идеальном варианте) надежная систематизация нормативов приобретаят максимальнуя доказательность лишь после дифференциации веществ по степени выраженности их кумулятивных свойств - слабой, средней, сильной или очень сильной (чрезвычайной).

В соответствии с результатами многолетних собственных экспериментальных исследований нами развивается концепция, согласно которой способность веществ обусловливать большее или меньшее соотношение между смертельными и нормативными величинами предстает как кумулятивная токсичность *22+. В той или иной степени она присуща каждому веществу и потому влечет за собой их сопряженнуя группировку. Последняя, в своя очередь, складывается в систему нормативов в одной среде (принятой системе координат). Если в основу системы положен один и тот же признак (например, токсичность при ингаляционном либо пероральном поступлении в организм), то возникает основа для нормирования химических веществ в лябой среде, а следовательно, и для построения единой системы гигиенического нормирования ксенобиотиков во всех средах. Оптимизм в этой проблеме вселяят результаты проведенных расчетов на основе принятия линейной модели:

y = ( a + Δa) x + ( b + Δb) (2)

где зависимая (y) и независимая (х) переменные - логарифмы концентраций (доз), а – угловой коэффициент, b- свободный член.При а, близком к 1 (угол наклона прямой - около 45 градусов), результируящая равенства (1) практически совпадает с численным выражением норматива в единицах LC₅₀ (мг/м^З) или LD50 (мг/кг). Если а определенно отличается от 1, его токсикологический смысл может быть уточнен за счет стандартных ошибок Δa и Δb, когда налицо, в частности, высокий коэффициент корреляции (r) между переменными для конкретной группы из n веществ. Это подтверждается данными анализа, приведенными в таблице 1.

Таблица 1 - Распределение веществ по соотношениям надежности и корреляция ПДКрз с LC₅₀ промышленных химических веществ и с LD₅₀ пестицидов для мышей и крыс в диапазоне ĹС₅₀/ПДКрз = 12501...62500 имеем r = 0,96.

*В том числе для 3-х веществ ĹС₅₀/ПДКрз < 80.

**В том числе для 5-ти веществ ĹС₅₀/ПДКрз > 62500; для остальных 19-ти

При оценке приведенных в таблице данных следует обратить внимание на три наиболее важных момента. Во-первых, группировка полученных соотношений по степени надежности повышает коэффициент корреляции до наиболее высоких значений (с 0,49 до 0,98). При этом величина показателя надежности в 90-95% случаев находится в диапазоне 500-12500, т.е. достаточно высока. Во-вторых, количество соотношений ĹС₅₀/ПДКрз составляет всего 7,8% генеральной совокупности нормативов, т.е., практически не влияет на характер распределения (величины показателя надежности в трех основных группах (500-12500), что может быть связано с отклонениями от общих принципов обоснования нормативов или получения токсикометрической информации (последнее менее вероятно). В третьих, хотя есть известные особенности в

установлении ПДКрз для пестицидов *23+, обе половины таблицы (для промышленных токсикантов и пестицидов, а также животных разных видов) почти идентичны, что косвенно подтверждает универсальность использованного авторами показателя надежности нормативов. В принципе, он корреспондируется с подробно рассмотренной И.В. Саноцким и И.П. Улановой *24+ предложенной К.К.Сидоровым классификации кумулятивной активности (степени кумуляции) по зоне биологического действия веществ (Z_biol), нормированных в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе и воде водоемов. Применительно к воздушным средам автором выделено по четыре класса кумулятивности (что обычно), к воде - пять. Значения Z_biol найдены из условий:

^Zbiol = ^LC50 ^{/ Lim}chr = ^LD50^{/ Lim}chr ⁽³⁾

где, практически независимо от пути поступления химического агента в организм пороговая концентрация (при ингаляции - в мг/м^З воздуха или пороговая доза (при пероральном поступлении - в мг/кг массы тела) - показатели опасности хронического действия веществ. Z_biol отражает кумулятивные свойства токсиканта и одновременно является показателем активности защитных сил организма. Поэтому чем шире Zbiol, тем выше опасность хронического отравления. В рассматриваемой в качестве примера классификации К.К.Сидорова интервал величин по Zbiol между классами равнокумулятивных веществ

отличается на порядок (до 10, 100, 1000 и свыше 1000 для веществ различной степени кумуляции, нормированных в воздухе рабочей зоны). Он отражает логарифмический (а, вернее, экспоненциальный) закон изменения токсичности химических веществ и может быть принят для лябой классификации (или системы) в количественной токсикологии. Это еще раз показывает, что системный подход в гигиеническом нормировании веществ берет свое начало в самой практике экспериментального обоснования нормативов, а не является чем-то навязанным ей извне.

Рассмотренный принцип был использован также авторами данной работы. В соответствии с уравнением (2) получено 4 общих и 16 групповых уравнений регрессии, анализ которых показал, что следствием возрастания коэффициентов корреляции становится очевидное тяготение угловых коэффициентов к единице. В общем виде рассматриваемая зависимость определяется уравнением регрессии:

lg ПДКрз = lg LC₅Q - (b + Δb), (4)

где удаленность нормативных величин от верхних границ ингаляционной токсичности определяется абсолютными значениями свободных членов (b + Δb) соответственно четырем степеням кумулятивности веществ (слабая, умеренная, выраженная, очень сильная) при следующих условиях: во- первых, средние значения свободных членов (b) занимают центральное место в разрешенном диапазоне ( b + Δb) для веществ каждой степени кумуляции; во-вторых, все 4 диапазона состыкованы и перекрывают все известные (из обобщенных расчетных данных) соотношения надежности ПДКрз; в-третьих, как показывают проведенные расчеты, для наиболее кумулятивных веществ фактическое соотношение ĹС₅₀/ПДКр > 62500, но в общем случае не превышает 100000.

Перечисленным условиям удовлетворяет решение, при котором для чрезвычайно кумулятивных веществ геометрически среднее абсолютное значение b = lg 35000 = 4,54 с его последовательным уменьшением в каждой смежной группе менее кумулятивных веществ на lg 5 = 0,7, а абсолютное значение Δb = 0,5lg 5 = 0,35, которое распространяется на все 4 группы. В итоге, соответственно четырем группам веществ разной степени кумуляции имеем:

lg ПДКрз = lg LC₅0 - (4,54 + 0,35), (5)

lg ПДКрз = lg LC₅0 - (3,84 + 0,35), (6)

lg ПДКрз = lg LC₅0 - (3,14 + 0,35), (7)

lg ПДКрз = lg LC₅0 - (2,44 + 0,35). (8)

Таким образом, получены 4 базовых уравнения надежности (5) - (8), образующие матрицу системы ПДКрз. Она охватывает все возможные значения ĹС₅₀/ПДКрз от 77625 до 123 (иначе: от ПДКрз = 0,000013 LC₅₀ до 0,00813ЛК₅₀), и с ней совместимы любые частные уравнения регрессии ПДКрз от LC₅₀. Однако сами выражения (5) - (8), хотя и напоминают уравнения регрессии по форме, заведомо не являются ими ни по генезу, ни по конечному содержанию. Эти базовые уравнения представляют собой токсикологически закономерные обобщенные регламентационные решения, которые определяют теоретически должные диапазоны дозволенных значений ПДКрз веществ различной степени кумуляции (в расчет принимается минимальное из фактических значений LC₅₀ для мышей или крыс). При этом обоснование принадлежности данного вещества к той или иной группе кумулятивной токсичности (при комплексной оценке степени кумуляции) и конкретного численного значения его ПДКрз в пределах разрешенных значений для веществ этой группы остается за экспериментатором-разработчиком ПДКрз.

Последним, в принципе, обусловлена и объективная необходимость в периодической ревизии национальной нормативной базы любой страны, где разрабатывается собственное санитарное законодательство в области химической безопасности человека, а также соответствующих международных рекомендаций, в том числе - с целью лучшего согласования конкретных регламентационных решений между собой.

Непротиворечивость всей системы нормативов обеспечивается логикой последовательных переходов от соотношений надежности ПДКрз к соотношениям систематизации ПДКав (поскольку путь поступления ксенобиотиков один и тот же), затем к соотношениям надежности ПДКав относительно LC₅₀ и далее, учитывая Ки/о, к соотношениям систематизации и надежности ПДКвв в виде максимально неэффективной дозы (МНД) и допустимой суточной дозы (ДСД), поскольку эти нормативы, как и ПДКав, распространяются на население в целом. Методика обоснования гигиенических нормативов химических веществ в разных средах изложена авторами настоящей работы в утвержденных Министерством здравоохранения Украины Методических указаниях *25+, однако их детальное рассмотрение не выходит в задачи данной работы. Высокая степень общности системного подхода применительно к разным нормативным базам данных (другим системам), применяемым в международной практике, прослежена путем сравнения полученных путем расчета количественных параметров с применяемыми в США аналогами ПДКрз. Для этого были установлены соотношения между численными значениями соотношения IDLH 265 веществ, для которых оказалось возможным получить из доступных в Интернете баз данных *6,7+ значения IDLH и трех аналогов ПДКрз по нормативам США (TLV, PEL, REL) между собой и с IDLH/ПДКрз. Анализ показал, что по 134 веществам (50,6%) все три норматива (TLV, PEL, REL) численно совпадают (они обозначены как TPR), по остальным (49,4%) хотя бы один из трех нормативов значимо отличается от других. По 39 веществам разнятся все три норматива. ПДКрз известны для 189 из 265 веществ. Результаты группировки полученных соотношений представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Распределение веществ (%) по их соотношению с IDLH (IDLH/норматив)

Как видно из представленных в таблице 2 данных, градация соотношений (5 групп с 5-6-кратным интервалом) охватывает весь фактический материал и не противоречит логике связей предлагаемой системы. Только 1,0-11,0% веществ дают соотношения выше, чем рассматриваемый диапазон надежности (50-7500). Причем, порядка 70-90% значений не выходят за пределы 1500. И только гетерогенные соотношения IDLH / ПДКрз почти равномерно распределены в диапазоне значений 51-7500. Другими словами, продуктивность системного подхода подтверждается на достаточно большой совокупности баз данных по гигиеническим нормативам разных стран.

Сопоставление данных, суммированных в таблицах 1 и 2, показывает, что, несмотря на различия критериальнометодических баз при обосновании гигиенических нормативов, они не только удовлетворительно выстраиваются в соответствующую систему, но и достаточно четко сопоставляются между собой. Это, в частности, находит количественное выражение в распределении показателя надежности нормативов в зависимости от кумулятивных свойств соответствуящих химических веществ.

Заключение. Токсикологически содержательный характер разработанной и предложенной для применения в практике гигиенического нормирования системы позволил успешно решать задачи прогнозирования величин конкретных регламентов в одной среде и в различных средах при ограниченном наборе токсикометрических данных.

Системный подход в гигиеническом нормировании позволяет легко переходить от одной системы нормирования к другой, а также корректировать отдельные нормативы, если они не вписываятся в логику сравнительной оценки (расположения в ряду кумулятивной токсичности и надежности). Такие возможности представляят интерес не только для токсикологов и гигиенистов, но и проектантов промышленных, транспортных и коммунальных объектов, работников служб охраны труда и химической безопасности, в том числе и в подразделениях по ликвидации и предупреждения чрезвычайных ситуаций. Об этом свидетельствует 10-летний опыт апробации и применения системного подхода и соответствуящих методических указаний [25].

Однако работу по совершенствования и оптимизации системного подхода следует продолжить в плане накопления экспериментальных данных, коррекции отдельных нормативов, гармонизации национальных и международных баз данных, более широкого применения в решении задач оценки риска для здоровья работаящих и населения химических производств и продукции. Необходимо уточнение биологической (токсикологической) значимости соотношений типа

LC₅o(LD₅o)/ПДК применительно к разным нормативам (в разных средах), а также возможности ее отображения в логарифмической шкале, использования для целей прогнозирования степени кумулятивной активности новых химических соединений. Пока неоднозначной остается оценка значимости показателя надежности, его численного выражения и интерпретации в решении прикладных (практических) задач.

Авторы оптимистично относятся к перспективе «снятия» возникаящих вопросов, продолжаят работу и призываят к кооперации в указанном направлении.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. GCO. Global Chemicals Outlook.Towards Sound Management of Chemicals. Trends and Changes. Synthesis Report for Decision-Makers. - Geneva: UNEP. - 2011. - 44 p.
2. Topping M. Occupational exposure limits for chemicals // Occup. Environ. Med., 2001. - Vol. 58. - No. 1. - P. 138-144.
3. Liang Y, Wong O, Yang L, Li T, Su Z. The development and regulation of occupational exposure limits in China // Regul. Toxicol. Pharmacol., - 2006. - Vol. 46. - Iss. 2. - P. 107-113.
4. Кундиев Ю.И., Трахтенберг И.М. Химическая безопасность в Украине. - Киев: Авиценна, 2007. - 72 с.