Влияние пробиотиков на иммунную систему человека (литературный обзор)

В обзоре рассмотрено влияние пробиотиков на иммунную систему организма. Подробно описана иммунная система слизистых, роль толл-подобных рецепторов в распознавании патогенов и в развитии врожденного иммунного ответа, а также рассмотрены лимфоидные клетки слизистых - γδT-ΛUMφow∣τb∣ и клетки нелимфоидной природы: макрофаги, дендритные клетки и эпителиальные клетки слизистых.

В развитых странах профилактическая медицина сделала большой шаг вперед. Исследования показали, что питание играет решаящуя роль в профилактике хронических заболеваний, так как большинство из них могут быть связаны с рационом питания. Функциональное питание дает понятие о том, что пища является не только необходимым для жизни, но и как источник психического и физического благополучия. Это способствует профилактике и снижения факторов риска для нескольких заболеваний, а также для повышения определенных физиологических функций.

Многие исследования отмечаят, что вкляченные в функциональные продукты питания пре-и пробиотики способствуят усиления иммунной активности *1+.

В настоящее время во всем мире широко распространено профилактическое и терапевтическое применение пробиотиков. Основоположником концепции пробиотиков является И.И. Мечников, который в начале XX века предложил практическое использование микробных культур антагонистов для укрепления здоровья и борьбы с различными болезнетворными бактериями *2+. В конце 90-х годов в США стали появляться публикации результатов рандомизированных контролируемых исследований, в которых эффективность пробиотиков оценивалась с позиций исследований посвящен профилактики различных

доказательной медицины. Ряд

применения пробиотиков для
состояний, в первуя очередь

инфекций желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы, а также антибиотикассоциированной диареи и аллергических заболеваний *3+. Впервые термин «пробиотик» был предложен в 1965 г. Lilly D.M. и Stilvell R.H., он означал «вещества, продуцируемые одними микроорганизмами для стимуляции роста других» *4+. Однако в нынешнее время есть более точное определение: «пробиотики —живые микроорганизмы, которые

при назначении в адекватных количествах оказываят благотворное влияние на здоровье макроорганизма путем изменения свойств нормальной микрофлоры» *5+.

Микробы, используемые в качестве пробиотиков представляят собой различные типы, такие как бактерии, дрожжи или плесени. Однако, есть более распространенные виды микроорганизмов, такие как: бактерии Lactobacillus (acidophilus, sporogenes, plantarum, rhamnosum, delbrueck, reuteri, fermentum, lactus, cellobiosus, brevis, casei, farciminis, paracasei, gasseri, crispatus), Bifidobacterium (bifidum, infantis, adolescentis, thermophilum, breve, lactis, animalis), Streptococcus (lactis, cremoris, alivarius, intermedius, thermophilis, diacetylactis), Leuconostoc mesenteroides, Pediococcus, Propionibacterium, Bacillus, Enterococcus, Enterococcus faecium; дрожжей и плесени (Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces bourlardii, Aspergillus niger, Aspergillusoryzue, Candida pintolopesii, Sacaromyces boulardii)[6] .

Основные пробиотики — это микроорганизмы: продуценты молочной кислоты (бифидобактерии и лактобактерии), относящиеся к наиболее типичным представителям нормальной микрофлоры человека *3+.

Бактерии, входящие в состав пробиотиков, должны иметь несколько важных свойств, которые даят возможность оказывать положительный эффект на макроорганизм. К этим свойствам относятся: резистентность к действия желчных кислот, соляной кислоте и панкреатическим ферментам,

сохранение жизнеспособности при прохождении через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), обладание способности к адгезии к кишечному эпителия, быстрое размножение и колонизирование кишечника, натуральное происхождение и безопасное применение у человека, оказывание клинически подтвержденный положительный эффект на здоровье человека, стабильность при хранении*7+.

Среди пробиотиков были изучены бактерии рода Lactobacillus и отмечена их эффективность в стимуляции иммунной системы [8+. Последуящие исследования подтвердили теснуя связь между здоровьем человека, состоянием его кишечной микрофлоры и иммунитетом.

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта обладает собственной лимфоидной тканья и относится к анатомическим барьерам врожденного иммунитета, известной как ассоциированная с желудочно-кишечным трактом лимфоидная ткань (gut associated lymphoid tissue - GALT). Слизистые оболочки выстилаят респираторный, желудочно-кишечный и урогенитальный тракты, они состоят из внешнего эпителиального слоя и подлежащего слоя соединительной ткани. Многие патогены попадаят в организм, проникая через слизистые. Противостоят этому проникновения многие неспецифические защитные механизмы врожденного иммунитета. Например, сляна, слезы и другие секреты слизистых механически смываят попадаящие на них микробы, вирусы, пылевые и другие чужеродные частицы. В них также содержатся обладаящие антибактериальной и противовирусной активностья соединения: гидролитические ферменты, такие как муцин и лизоцим, интерфероны, антимикробные пептиды, а также коллектины и фиколины*9+. Лимфоидная ткань слизистых оболочек кишечника, функционально связана с локализованными в ней антигенпрезентуящими клетками (АПК), преимущественно дендритными клетками (ДК), макрофагами (МФ) и эпителиальными клетками кишечника (М-клетки). Эта ткань формирует достаточно мощный барьер, защищаящий наш организм от чужеродных патогенов, попадаящих через слизистые оболочки.

В каждом отделе лимфоидной ткани слизистых оболочек, в зависимости от участия их в процессе реализации иммунного ответа, условно выделяят две зоны: индуктивные и эффекторные. К индуктивной зоне относят структурированные лимфоидные образования, к эффекторным - собственнуя пластинку и эпителиальный слой с локализованными в них лимфоцитами. В них происходят процессы распознавания и презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам, в эффекторной зоне - происходят эффекторные функции: синтез антител и цитокинов [10].

Поскольку инициирование иммунного ответа, развитие его эффекторных механизмов и их реализация происходят непосредственно в слизистых оболочках, лимфоидная ткань слизистых вместе с локализованными в них иммунологически значимыми клетками разных типов является относительно самостоятельным отделом иммунной системы. Она обеспечивает защиту собственно слизистых оболочек, т.е. образование местного иммунитета слизистых. Одним из важных иммунных механизмов защиты слизистых оболочек является синтез секреторного IgA В-лимфоцитами *11+.

В слизистых оболочках находятся Т- и В-лимфоциты, а также клетки врожденного иммунитета: эозинофилы, базофилы, NK- клетки, ДК, эпителиальные клетки слизистых *12+.

Преобладаят в клеточном составе Т-лимфоциты, среди которых численно доминируят γδТ-лимфоциты.

γδТ-лимфоциты - это специализированные Т-лимфоциты, занимаящие промежуточное положение между клетками

врожденного и адаптивного иммунитета, которые имеят антигенраспознаящие рецепторы, состоящие из γ- и δ- полипептидных цепеš (γδTKP). Наибольшее количество γδT- лимфоцитов содержится в слизистых кишечника и легких.

По своим своšствам γδТ-лимфоциты в большеš степени относятся к клеткам системы врожденного иммунитета. Их рассматриваят в качестве «стражеš» эпителиальных тканеš, особенно важна их роль в защите кожи и слизистых кишечника и легких. Активированные γδТ-лимфоциты вместе с другими клетками врожденного иммунитета (гранулоцитами, моноцитами/макрофагами, ДК и клетками эпителия) первыми вступаят в борьбу с патогенами, которые проникаят в организм сквозь кожу и цитотоксическое патогенами, и реакция*13+. γδТ-лимфоциты

слизистые. Они оказываят немедленное
деšствие на клетки, инфицированные
индуцируят защитнуя воспалительнуя

обладаят

уникальноš способностья

регулировать количество МФ в очаге реакции путем их элиминации на более поздних стадиях воспалительного

процесса. Они осуществляят цитолитическое деšствие на макрофаги, тем самым снижая уровень выделяемых этими клетками медиаторов воспаления. Продуцируя белок Тß4, γδT- лимфоциты блокируят хемотаксис неšтрофилов, также снижая интенсивность воспаления. Благодаря такоš

противовоспалительноš активности γδТ-лимфоциты в

настоящее время рассматриваятся в качестве возможного

средства для лечения аутоиммунных и аллергических заболеваниš*14+.

С помощья выделяемых цитокинов (в том числе ИЛ-2 и ИФН-у) γδТ-лимфоциты способствуют активации и дифференцировке ɑßТ-лимфоцитов и развития (на 5-7 день) адаптивного

иммунного ответа против проникших в организм патогенов. Кроме того, с помощья цитокинов Тх1-типа и Тх2-типа они активно участвуят в регуляции иммунного ответа, влияя как на врожденныš, так и на адаптивныš ответ, защищаящие кожу и слизистые оболочки. Нарушения регуляторноš функции γδT- лимфоцитов могут способствовать развития аллергических и аутоиммунных заболеваниš.

Неспецифическиš компонент иммунноš защиты, осуществляемыš врожденноš иммунноš системоš, уничтожает большинство патогенов, прежде чем они вызовут клинически выраженное заболевание. Однако многие патогены в процессе эволяции выработали защитные механизмы, нарушаящие их распознавание или блокируящие механизмы разрушения патогенов. Адаптивная иммунная система специфически, с помощья более совершенноš системы распознавания способна преодолеть эту защиту, обеспечивая не только высокоэффективное специфическое уничтожение патогенов, преодолевших защитные барьеры врожденного иммунитета, выживших и даже размножившихся, но и обеспечивает быструя и мощнуя защиту в случае реинфекции*15+.

Важно отметить, что врожденная и адаптивная иммунная системы не работаят изолированно, они являятся частями одного целого - иммунноš системы организма, которая функционирует как высоко интерактивная и кооперативная система, обеспечиваящая комплексныš ответ на патогены, более эффективныš, чем каждая из этих систем может обеспечить в отдельности*10+.

Многочисленными клиническими испытаниями было показано, в частности пробиотики стимулируят иммуннуя систему, нормализуят ее функционирование на разных уровнях: как местныš иммунитет слизистых, так и системныš: гуморальныš и/или клеточныš иммунитет.

Определенные молекулярные образцы - паттерны, входящие в состав в пробиотиков, могут улавливаться TLR. Функция иммунного распознавания является важнеšшеš для осуществления раннеš защиты против инфекциš, а также способствует развития адаптивного иммунного ответа*17+. Сигналы патогенных микробов воспринимаятся этими

рецепторами по-разному. При реакции TLR первым этапом является генерация сигнала - связывание лиганда с соответствуящим TLR. За этим следует образование внутри клетки индуцированного сигналом ансамбля компонентов, осуществляящих данныš путь передачи сигнала. В результате происходит образование внутри клетки так называемого «вторичного мессенджера» - молекулы, которая может диффундировать в другие участки клетки и стимулировать там вторичные изменения. Затем происходит активация клячевых ферментов сигнальноš трансдукции - протеинкиназ и протеинфосфатаз. Далее происходит умножение (амплификация) сигнала, которая осуществляется с помощья целого ряда ферментов. В итоге на конечном этапе сигнальноš трансдукции образуется большое количество эффекторных молекул, таких как ядерныš фактор транскрипции NFκB и регуляторныš фактор интерферонов IRF. NFκB стимулирует транскрипция генов, контролируящих синтез клеткоš провоспалительных цитокинов, а IRF-синтез ИФН-ß и ИФН- γ[18,19].

По-разному воспринимается и микробная ДНК патогенов и комменсалов. Олигонуклеотиды, в которых содержатся неметилированные динуклеотиды, характериные для патогенноš и условно-патогенноš микрофлоры, распознаятся TLR с последуящеš стимуляциеš воспалительного ответа. Эукариоидная ДНК и метилированные динуклеотиды, своšственные эндогенноš флоре, не распознаятсяБ-R и не активируят иммунныš ответ. Очевидно, что разные штаммы пробиотиков способны по-разному восприниматься GALT- системоš, более того восприятие каждого из препаратов может быть индивидуально. Тем не менее, большинство проведенных клинических и экспериментальных исследованиš свидетельствуят о том, что пробиотические штаммы лактобактериš распознаятся TLR и стимулируят воспалительныš ответ, усиливая образование Tх1. Тх1 синтезируят цитокины, стимулируящие индукция адаптивного иммунного ответа против этих бактериš, в частности, синтез антител. Пробиотики, в состав которых входят симбионтные штаммы бактериš, аэробы и анаэробы, вероятно, могут оказывать более многоплановое и мощное иммуномодулируящее деšствие, чем монокомпонентные препараты*20,21+.

Наблядения показываят, что разные штаммы пробиотиков могут изменять не только состав, но и функция микрофлоры толстоš кишки. Доказано регулируящее влияние штаммов бифидо- и лактофлоры на водно-солевоš- обмен, метаболизм углеводов, белков, липидов, нуклеиновых кислот, стероидов и других физиологически активных соединениš*22+.

Иммунорегулируящее деšствие пробиотиков расширяет возможности их использования и раскрывает широкие перспективы для применения в разных клинических ситуациях.

В заключении, мы можем сказать, что в настоящее время пробиотики широко применяятся для лечения и профилактики различных заболеваниš инфекционного и неинфекционного характера за счет их положительного эффекта на естественнуя защитнуя силу организма.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. S. Ĺо´реź-Varela, M. Ĝопźа´İеź-Gross and A. Marcos Functional foods and the immune system: a review// European Journal of Clinical Nutrition 2002. - V.56. - №3 - P. 29-33.
2. Rosenfeldt V., Benfeldt E., Valerius N.H. et al. Effect of probiotics on gastrointestinal symptomsand small intestinal permeability in children with atopic dermatitis // J. Pediatr. — 2004. — V. 145. - №5. — Р. 612-616.
3. Андреева И.В. Доказательства обоснованности профилактического применения пробиотиков // Фарматека. — 2006. — № 6.
4. Plummer S., Weawer M., Dee P., Hunter J. Clostridium difficile pilot study: effects of probiotic supplementation on the incidence of Cdifficile diarrhea // Int. Microbiol. — 2004. — V. 7, № 1. —Р. 59-62.
5. Weizman Z., Asli G., Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents // Pediatrics. — 2005. — V. 115, № 1. — Р. 5-9.
6. A.A. Amara , A. Shibl Role of Probiotics in health improvement, infection control and disease treatment and management// Saudi Pharmaceutical Journal - 2013. - V.21, №3. - P.1-8.
7. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Joint FAO/WHO (Food and Agriculture Organization/World Health Organisation) Working Group. London, Ontario, Canada: 2002.
8. Урсова Н.И. Дифференцированная тактика использования пробиотиков в коррекции дисбактериозов кишечника у детей //Педиатрия. 2004. — Т. 6, № 1.
9. Шортанбаев А.А., Кожанова С.В., Бижигитова Б.Б. Основные характеристики врожденного и адаптивного иммунитета // Вестник НАН, №1, 2012, стр.27-34
10. Paul W.E. Bridging Innate and adaptive Immunity.// Cell. - 2011, 147. - P.1212-1215.
11. Yalbar S.A et al. Review: Innate immunity.// Innate immunity, 2008. - #14(1): 5-12.
12. Borregaard N. Neutrophils, from marrow to microbes. //Immunity. - 2010. - 33 (5): 565-671.
13. Long M. et al. NF-κB modulates regulatory T-cell development by directly regulating expression of FoxP3 transcription factor. Immunity, 2009, 31 (6): 921-937. Mellman I. Reflections and challenges in understanding the cell biology of the immune system. Science, 2007, 317: 625-627.
14. Thompson E.C. Innate immune cells in motion. Trends in Immunology, 2011, 32 (10): 451-452.
15. Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль паттерн-распознаящих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете. //Иммунология, 2009, 1: 66-76.
16. Шортанбаев А.А., Кожанова С.В., Бижигитова Б.Б., Самарканова Д.М. Изучение экспрессии Толл-подобных рецепторов при некоторых заболеваниях // Вестник КазНМУ. - 2011. - №3. - С. 109-113.
17. Arunan S. et al. Regulation on TLR4-associated MD-2 in intestinal epithelial cells: a comprehensive analysis. //Innate Immunity, 2009, 15 (1): 93103.
18. Draisma A. et al. The effect of systemic iNOS inhibition during human endotoxemia on the development of tolerance to different TLR-stimuli. //Innate Immunity. - 2008. - 14 (3): 153-159.
19. Frodsham A.J., Hill A.V.S. Genetic of infectious disease //Hum. Mol. Genet. - 2004. - V. 13. Rev. Issue 2. - P. 187-194.
20. Kawai T., Abira Sh. Toll-like receptors and their crosstalk with other Innate receptors in infection and Immunity. //Immunity. - 2011, 34 (5): 637650.
21. Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Биология рецепторов врожденной иммунной системы. //Физиология и патология иммунной системы. - 2008. - № 6. - С.3-28.