Антимикробная активность композиционных спиртовых растворов и их составляющих

Исследованы композиционные спиртовые растворы, содержащие кислоту салициловую и на основании антимикробной активности указанных растворов и их составляющих, определены совместимость, а также синергетическое действие кислоты салициловой. 

Несмотря на большой арсенал антибактериальных средств в современной медицине, проблема борьбы с гноеродной инфекцией остается актуальной. Приоритет в лечении местных инфекционых процессов отдается антибиотикам и антисептикам. Описано более 6 тысяч десятки тысяч полусинтетических антибиотиков, однако наибольшее медицинской практике имеют около 50 выпускаемых в разнообразных лекарственных формах и предназначенных для различных целей. Основной преградой, препятсвующей успеху лечения антибиотиками, является устойчивость (резистентность) к ним микроорганизмов. Широкое распространение устойчивых форм микроорганизмов, прежде всего к пенициллину, стрептомицину, тетрациклину обусловливаетнеобходимость внедрения эффективных препаратов, а применения на основе предварительной выделенных возбудителей заболевания и чувствительность к антибиотикам /1,2/.

Антисептики в основном применяются наружно, а некоторые из них используются для воздействия на микроорганизмы, локализирующиеся в желудочно- кишечном тракте и мочевыводящих путях. В зависимости от концентрации они оказывают бактериостатическое или бактерицидное действие. Но, в общем антисептика прочно и навсегда вошла в хирургию. Например, из хирургических клиник исчезли такие страшные осложнения, как рожа и госпитальная гангрена. Поэтому вопросы разработки способов синтеза и технологии приготовления различных
антисептиков и противовоспалительных средств имеют первостепенное значение /3-5/.

В этой связи нами разработан новый способ синтеза бриллиантового зеленого из бензальдегида с помощью капельной подачи кислоты хлороводородной. При этом реакция протекает с эквивалентными количествами бензальдегида и N, N¹- диэтиланилина, в связи с чем, отпадает необходимость отгонки его водяным паром /6.7/.

Бриллиантовый зеленый как антисептическое средство применяют в виде водных или спиртовых растворов при заболеваниях и повреждениях кожи /8/. Бриллиантовый зеленый /9/
документациями антисептика. В медицине применяется в виде 1 % или 2 % спиртового раствора на 60 % или на 70% этиловых спиртах. Является высокоактивным и быстродействующим антисептиком в отношении грамположительных бактерий, также оказывает фунгицидное действие в отношении некоторых патогенных грибов. На грамотрицательные бактерии практически не влияет. Успешно применяется в ветеринарной практике.

Оригинальным способом с использованием соли этилугольной кислоты в инертной газовой среде (аргон, диоксид углерода) была синтезирована кислота салициловая /10/. Салициловая кислота при местном применении оказывает слабое антисептическое, а также раздражающее, отвлекающее действие. В низких концентрациях оказывает кератопластическое, а в высоких
— кератолитическое действие Кератолитические средства действуют размягчающе на роговой слой эпидермиса, вызывают его отшелушивание. Кроме того, они обладают антипаразитарным действием, так как удаляют вместе с пораженным роговым слоем микроорганизмы. Размягчая роговой слой, кератолитические средства способствуют проникновению в кожу лекарств, в сочетании с которыми они назначаются.

Далее из салициловой кислоты нами синтезирована ацетилсалициловая кислота /11,12/. Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, жаропонижающее, а также болеутоляющее действие.

Жаропонижающее действие связано гипоталамические основных механизмов действия ацетилсалициловой кислоты является инактивация фермента циклооксигеназы, в результате чего нарушается синтез простагландинов. Ацетилсалициловая кислота обладает также антиагрегационным действием. Наиболее частым осложнением при применении ацетилсалициловой кислоты является раздражение слизистой оболочки желудка, развитие эрозий, иногда с кровотечением. Кроме того, не учитывается устойчивость кислоты ацетилсалициловой в кислой среде.

Самым простым способом синтеза ацетилсалициловой кислоты считается следующая схема реакции /13/.

Противовоспалительное объясняют ее влиянием очаге также с центры терморегуляции.

воспаления.

влиянием на

Одним из регламентируется нормативными (НД) производителей данного

О О

Il Il

CH₁COCCH,

соон

Кислота салициловая

о
Il

OCCH,

♦ CH_xCOOH

COOH

Кислота ацетилсалициловая

Как видно из уравнении; реакция проходить в присутствии серной кислоты, это доказывает устойчивость кислоты ацетилсалициловой в кислой среде, то есть, кислая среда поддерживает устойчивость ацетилсалициловой кислоты. Как известно, в желудке содержится до 3% хлороводородной кислоты и распад пищевых продуктов происходит с участием хлороводородной кислоты и энзимов желудка, однако хлороводородная кислота, содержащаяся в желудке, должна увеличивать устойчивость ацетисалициловой кислоты, а энзимы должны действовать наборот, таким образом, в присутствии кислоты ацетилсалициловой в желудке появляется противоположное конкурентное явление между действиями хлороводородной кислоты и энзимов. До сегодняшнего дня специалистами не исследовано конкурентное действие хлороводородной кислоты и энзимов желудка в присутствии кислоты ацетилсалициловой. Поэтому к особому фактору осложнения надо отнести устойчивость

ацетилсалициловой кислоты в кислой среде, то есть, в желудке.

Традиционные лекарственные средства ограниченно воздействуют лишь на отдельные компоненты воспалительного процесса, поэтому изыскание новых комбинированных препаратов, обладающих одновременно полифункциональным действием, является перспективным и актуальным направлением в лечении данного вида заболевания. При этом следует учитывать простоту, доступность, безвредность, растворимость, химическую совместимость компонентов лекарственной формы, а также возможность серийного промышленного производства в РК /14-17/. Препараты содержащие антибиотики и антисептики для наружного применения обычно готовятся в виде жидких и мягких лекарственных форм. Эти лекарственные формы могут содержать подходящие консерванты и другие вспомогательные вещества. Консерванты действительно не относятся к веществам, дружественным коже. Многие консерванты занимают далеко не последние места в списке аллергенов. К тому же они убивают естественную кожную флору, которая состоит из безвредных бактерий. Эти бактерии держат друг друга в равновесии и препятствуют размножению других, болезнетворных микроорганизмов. Таким образом, консервант способен нарушить биологическое равновесие на коже. В настоящее время количество веществ, используемых в качестве консервантов, достигает 200. Это обусловлено как тем, что какие-то консерванты могут быть несовместимы с другими веществами определенной лекарственной композиции, так и поиском новых, более эффективных соединений с широким антимикробным действием. Синтетические же консерванты часто раздражают кожу, а природные, то есть, растительные оказывают слабую активность. Наиболее распространенные из синтетических — парабены (нипагин и нипазол). Так для создания композиционных препаратов мы использовали следующие антибиотики: азитромицетин, левомицетин, ципрофлоксацин и нестероидные противовоспалительные средства ацетилсалициловой- и салициловой кислоты, кроме того был использован как антисептик бриллиантовый зеленый. В качестве консерванта кислота салициловая нашла применение в различных дерматологических препаратах, реже - в косметологических средствах. Поэтому нами поставлена цель использовать кислоту салициловую одновременно в качестве консерванта, а так же как действующего вещества. В начале исследования нам было интересно изучить совместимость антибиотиков азитромицетина, левомицетина, ципрофлоксацина и бриллиантового зеленого с кислотой салициловой. Учитывая вышеизложенное, мы обратили внимание к медицинским растворам, так как они широко используются в медицинской практике как наружные и внутренние средства, кроме того, растворы готовятся без особого труда. В состав раствора можно вводить различные лекарственные вещества, в основном, это антисептики, местные анестетики, противомикозные, антибактериальные, противовоспалительные и болеутоляющие средства. Широкое применение спиртовых растворов обусловлено простотой их изготовления, разнообразием способов назначения и более высокой, чем у водных растворов, стабильностью, так как спирты также применяются при приготовлении экстрактов в качестве консервантов /18/. 

С научной точки зрения, любой растворитель не может быть абсолютно инертной матрицей препарата. Он всегда оказывает на препарат определенное влияние, что может найти отражение в развитии фармакотерапевтического эффекта. Иными словами, растворы любого лекарственного вещества в различных растворителях терапевтически не эквивалентны. Особенно это относится к случаям резкого различия свойств растворителей. Например, в водных растворах йодидов бром легко вытесняет ион йода, а в растворах диметилсульфоксида — нет. Также, например, точным экспериментом установлено, что абсолютная и относительная эффективность таких известных препаратов, как хлордиазепоксид, диазепам и ряд других, в большей степени зависит от вида используемого растворителя. Выбор растворителя требует научного обоснования и в производстве лекарств не может быть обусловлен иными соображениями. Не менее важным является необходимость расширения спектра обычно используемых в производстве растворителей, поскольку во многих случаях, как эквивалентность, так и стабильность экстемпоральных лекарств зависят от природы используемых растворителей. Прежде чем перейти к характеристике растворителей, необходимо напомнить, что в фармацевтической практике для выражения растворимости лекарственных веществ используется узаконенная условная терминология, согласно которой различают: очень легко растворимые, легко растворимые, трудно растворимые, мало растворимые, очень мало растворимые и практические нерастворимые вещества. Нами взятые все препараты оказались растворимыми в этиловом спирте. Как известно, комбинированные лекарственные средства для местного применения состоят из простой или сложной основы, в которой обычно растворены или диспергированы одно или более активное вещество. В сответствии с этим основы и вспомогательные вещества, а также подходящие консерванты могут влиять на активность препарата. Нами поставлена цель определить антимикробную активность самой кислоты салициловой, бриллиантового зеленого и левомицетина в различной концентрации этилового спирта (40-90%), кроме того из указанных веществ приготовление композиционных препаратов и изучение их антимикробной активности. Для этого нами сначало были получены 1% раствор кислоты салициловой, 1% раствор бриллиантового зеленого и 1% раствор левомицетина на основе 40, 50, 60, 70, 80, 90 % этиловых спиртов /19-21/. Антимикробная активность кислоты салициловой в различных концентрациях спирта (40-90 %) приведены в таблице № 1 и графиках № 1-4

Краткое описание антимикробного метода исследования.

Изучение антимикробной активности всех указанных образцов проводилось по отношению к штаммам бактерий Staphylococcus aureus, Escherihia coli, Pseudomonas aeruginosa и дрожжевому грибу Candida albicans методом диффузии в агар (лунок). Исследуемые образцы растворяли в 96% этиловом спирте в концентрации 1 мг/мл. Культуру выращивали при температуре 37⁰С в течение 1824 часов. Культуру разводили в 0,9% растворе хлорида натрия, бактерии вносили по 1 мл в чашки с мясопептонным агаром, а кандиду - в среду Сабуро и засевали по методу получения «сплошного газона». Формировали лунки диаметром 6 мм, куда вносили препараты и 96% этиловый спирт в качестве контроля. Антимикробная активность образцов оценивалась по диаметру зон задержки роста тест-штаммов (мм). Учет активности препарата всех образцов №1-6 после инкубации проводили путем измерения зоны задержки роста микроорганизмов в мм штангенциркулем. Диаметр зон задержки роста меньше 10 мм оценивали как отсутствие антибактериальной активности, 10-15 - слабая активность, 15-20 - умеренная, 20 мм и выше - выраженная. Опыты проводились с каждым образцом препарата по 3 раза.

Таблица 1 - Сравнительный анализ антимикробной активности 1% раствора кислоты салициловой в различных концентрациях

этилового спирта (1-6)

1% спиртовый раствор кислоты салициловой влияет на соответствующие штаммы бактерий с одинаковой активностью независимо от концентрации этилового спирта (40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%). Это показано в таблице №1 и графиках №1-4. Такое действие кислоты связано с его растворимостью в разбавленных спиртах и полным распадом молекулы кислоты салициловой на ионы. Кроме того, спирт и кислота салициловая обладают раздражающим, противовоспалительным действиями. Таким образом, на основании проведения биологических исследований, доказана необходимость приготовления 1% раствора бриллиантового зеленого в 60%-70% спиртах, а для кислоты салициловой возможно использование этилового спирта любой концентрации. Приготовление 1% спиртового раствора кислоты салициловой в 40% этиловом спирте был бы более экономичным.

Результаты исследований антимикробной активности 2 и графиках 5-8 образцов раствора бриллиантового зеленого (1-6) в таблице

Таблица 2 - Сравнительный анализ антимикробной активности 1% раствора бриллиантового зеленого в различных

концентрациях этилового спирта(1-6)

Графическое изображение действие 1% спиртового зеленого в различных концентрациях этилового спирта (1- раствора бриллиантового 6).

Выводы. Таким образом на основании биологических исследований спиртовых растворов бриллиантового зеленого и сравнивая данные таблицы №2 и графиков №5-8 мы установили, что 1% раствор бриллиантового зеленого в малых и больших концентрациях этилового спирта показывает более низкую противомикробную активность, а в 60% и 70% спиртах -более максимальную эффективность. Слабую активность бриллиантового зеленого мы объясняем их низкой растворимостью в разбавленных спиртах, а в крепких спиртах слабая активность бриллиантового зеленого объясняется тем что в больших концентрациях этиловый спирт за счет сваращивание растворимых белков образует на поверхности ткани плотные гелифицированные пленки, мешающие достижению глубоких слоев эпидермиса, что уменьшает терапевтическую активность. Следовательно, оптимальную лечебную активность Таблица 3 - Образец композиционного препарата «Брисал»

показывает бриллиантовый зеленый в 60% и 70% спиртовых растворах, так как при обработке кожи антисептический эффект наиболее выражен в этих концентрациях. В данном случае бриллиантовый зеленый и 60% и 70% спирт оказывают прямое синергетическое действие. Продолжая исследования в указанной области в целях повышения лечебной эффективности лекарственной формы, нами разработан новый композиционный препарат под условным назвыанием «Брисал», содержащий ,бриллиантового зеленого и кислоты салициловой/22/, а также компзиционный препарат «Бирас» содержащий бриллиантового зеленого и кислоты ацетилсалициловой в 70% этиловом спирте в целях определения их противомикробной активности /23/. Состав композиционного спиртового раствора «брисал» приведен в таблице 3, а спиртового раствора «Бирас» в таблице 4.

Таблица 4 - Образец композиционного препарата «Бирас»

Результаты исследований антимикробной активности приведены в таблице №5, а препарата «Бирас» в таблице №6 препарата «Брисал»

Таблица 5 - Антимикробная активность препарата «Брисал»

Таблица 6 - Антимикробная активность препарата «Бирас»

Сравнивая данные таблицы №5 и №6 установили, что комбинированный препарат «Бирас» показывает максимальную эффективность по отношению к дрожжевым грибам, усиливая активное кандидомикозное действие, что обусловлено синергизмом двух препаратов: бриллиантового зеленого и кислоты ацетилсалициловой, кроме того ацетилсалициловая кислота подвергаясь реакции гидролиза распадается на уксусную и салициловую кислоту, а уксусная кислота повышает растворимость бриллиантового зеленого, тем самым способствует повышению антимикробной активности препарата «Бирас».

Задачей нашей работы была создание эффективного отечественного спиртового раствора для местного лечения гнойных ран, усиление расширение спектра фармакологического действия с одновременным уменьшением побочных эффектов; то есть, создание спиртового раствора, обладающей антимикробным

Азитромицин Этиловый спирт . 60% до действием. В качестве такого препарата нами предлагается спиртовый раствор содержащий азитромицина в различных концентрациях (0,25; 0,5; 0,75; 1,0 г) /24/. Готовят

спиртовый раствор азитромицина путем растворения порошка азитромицина в 60% этиловом спирте.На весах отвешивают предварительно мелко измельченный порошок по 0,25г азитромицина и загружают его в реактор, где содержится 60% этиловый спирт . После этого включают электромеханическую мещалку и перемешивают до их полного растворения, затем раствор фильтруют. Полученные образцы - прозрачная жидкость с запахом спирта.

Технологический процесс производства спиртового раствора азитромицина состоит из 2 технологических процессов, 3 вспомогательных работ и 3 УМО.

Нами была подобрана модель лекарственной формы следующего состава:

25-1,0 г

100 мл.

Результаты исследований антимикробной активности образцов приведены в таблице 7.

Таблица 7 - Антимикробная активность спиртовых растворов азитромицина 1-4 в различных концентрациях:

Продолжая исследования в указанной области в целях повышения лечебной эффективности лекарственной формы, нами разработан новый композиционный препарат, содержащий азитромицетин и кислоты салициловой в 60% этиловом спирте в целях определения антимикробной активности комбинированного спиртового раствора под условным названием «Азисал» следующего состава /25/:

Аэитромицина 0,25

Кислота салициловая 1,0

Спирт 60% до 100мл

Таким образом, нами разарботан состав и технология нового композиционного спиртового раствора «Азисал» .

Результаты исследований антимикробной активности препарата «Азисал» приведены в таблице 8.

Таблица 8 - Антимикробная активность препарата «Азисал»

Выводы: Результаты антимикробного иссдования азитромицина в различних концентрациях показали, что различные дозы азитромицина на Staphilococcus aureus действуют с высокой антимикробной активностью в среднем задерживая рост микробов на 26 мм, и на Escherichia coli оказывают слабую активность. При взаимодействии с Pseudomonas aeruginosa задерживают рост от 14 мм до 27 мм, однака на Candida albicans не действуют. Комбинированный препарат «Азисал» задерживают рост Staphilococcus aureus до 29 мм, на Escherichia coli оказывают слабую активность, однака по отношеню Pseudomonas aeruginosa проявляют высокую активность задерживая рост микроба до 27 мм и хотя антибиотик азитромицин не действуют на Candida albicans^ композиционный препарат «Азисал» по отношению к дрожжевым грибам дополнительно проявляет кандидомикозное действие, что обусловлено синергизмом двух препаратов: азитромицина и кислоты салициловой. Нами проведена работа по изучению антимикробного действия 6 моделей 1% раствора левомицетина в различных концентрациях спирта (40-90%) /21/.

Состав раствора:

Левомицетин 1,0

Спирт этиловый (40-90%) до 100мл

Результаты исследований антимикробной активности приведены в таблице №9. Графическое изоброжение препарата левомицетина 6 моделей 1% раствора приведены в №9-11.

Таблица 9 - Противомикробная активность образцов 1%-раствора левомицетина в различных концентрациях этилового спирта
(40-90%)

Результаты биологических исследований в графике № 9 показывают, что все образцы 1% раствора левомицетина № 1-6 на Staphylococcus аигеиś действуют одинаково с наибольшей активностью, при этом зона задержки роста составляют 30±2мм. Как известно слабая концентрация этилового спирта раздражает кожу, вызывает гиперемию, рефлекторные, сосудистые реакции, улучшающее кровоснабжение и трофику тканей. Следовательно, хорошо растворимые в спирте левомицетин свободно проникает вглубь микробной клетки, при этом левомицетин и 40% этиловый спирт оказывают наилучший синергетический эффект, то есть антимикробное действие. Поэтому, мы рекомендуем изготовить 1% раствор левомицетина в 40% этиловом спирте, для лечения стафилококковых инфекций кожи. Антимикробное действие образцов № 1-6 в графике №10 на Pseudomonas auregenosa начинается с 1% раствора левомицитина в 50 % этиловом спирте. При этом зона задержки роста составляет лишь 7±1 мм. Дальнейшее увеличение концентрации этилового спирта от 60% до 70% повышает зону задержки от 7,5±1 мм до 9±1мм. А повышение концентрации спирта от 80 % до 90% не влияет на активность образцов № 5, № 6. Данный эффект образцов №1-6 мы объясняем тем, что спирты с высокой концентрацией на поверхности тканей образуют гелифицированные пленки, мешающие образцам № 1-6 достигать глубокие слои микробной клетки и уменьшающие терапевтическую активность образцов № 5 и № 6. Образцы № 2-6 оказывают слабое противомикробное действие. В графике № 11 показано действие образцов № 1-6 на Escherichia coli. Все образцы оказывали среднюю антимикробную активность, при этом зона задержки кишечной палочки составила от 12±2 мм до 14±2 мм. На дрожжевые грибки Candida albicans все образцы №1-6 не действуют. Исходя из экспериментальных данных, мы предлагаем изготавливать композиционные спиртовые растворы, содержащие более активные компоненты для лечения кожных болезней вызванных грамотрицательными бактериями. А для лечения кожных инфекций вызванных грамположительными микроорганизмами использовать спиртовые растворы следующего состава:

Левомицитина -1,0

Спирт этилового 40%- 100 мл

Продолжая исследования в указанной области в целях повышения лечебной эффективности лекарственной формы, нами разработаны новые композиционные препараты, содержащие левомицетина и кислоты салициловой в 60% этиловом спирте с целью определения пртивомикробной активности комбинированного спиртового раствора под условным названием «Левисал» /26/. Многие лекарственные средства, применяемые наружно для местного лечения гнойных ран не всегда оказывают высокую терапевтическую эффективность. Так, для лечения тяжелых инфицированных или длительно незаживающих ран, ожогов, язв применяют 5 и 10% линимент левомицетина, пропитывая им тампон или нанося непсредственно на пораженную область и такое лечения больных может вызвать аллергические реакции, так как левомицетин может оказать токсическое влияние на на кроветворную систему (Ушбаев К.У. Новые лекарственные препараты Алматы.2000.с.228-229). Использование комбинированного раствора «Левисал» для данной цели уменшает токсическую дозу левомицетина и одновременно увеличивать лечебную эффект.

Задачей исследование является создание эффективного отечественного комбинированного спиртового раствора для местного лечения гнойных ран, оказывающей одновременное воздействие на различные стороны воспалительного процесса: усиление расширение спектра фармакологического действия с одновременным уменьшением побочных эффектов, то есть, создание раствора, обладающей антимикробным, дегидратирующим, некролитическим, противовоспалительным действием.

Спиртовый раствор, содержащий активно-действующие вещества, состоит из комбинированных препаратов левомицетина и салициловой кислоты в 70% этиловом спирте с объемом 100 мл/26/ .

Состав препарата «Левисал»:

Левомицетин 1,0

Кислота салициловая 1,0 Спирт 70% до 100,0 мл

Таблица 10 - Антимикробная активность препарата «Левисал»

Далее нами изучены антимикробные активности спиртовых отношению к штаммам грамположительных бактерий

растворов ципрофлоксацина и композиционного Staphylococcus aureus, Pseudomonas auregenosa, к

спиртового раствора «Ципросал» проводилось по

299

www.kaznmu.kz

грамотрицательному штамму Escherichia coli и к дрожжевому грибку Candida albicans./27,28/.

Изучали растворов ципрофлоксацина следуюшего состава:

1. Раствор ципрофлоксацина в 60% этиловым спирте 0,25 % (ДК-1)
2. Раствор ципрофлоксацина в 60% этиловым спирте 0,5 % (ДК-2)
3. Раствор ципрофлоксацина в 60% этиловым спирте 0,75 % (ДК-3)
4. Раствор ципрофлоксацина в 60% этиловым спирте 1,0 % (ДК-4)

Антимикробная активность образцов оценивалась по диаметру зон задержки роста тест- штаммов (мм). Диаметр зон задержки роста меньше 10 мм оценивали как отсутствие антибактериальной активности, 10-15 - слабая активность, 15-20 - умеренная, 20 мм и выше - выраженная.

Таблица 11 - Результаты исследований антимикробной активности образцов (1-4) .

Выводы. В результате исследования установлено, что образец № 1-4 обладают выраженной антибактериальной активностью при Staphylococcus aureus, Escherihia coli, Pseudomonas aeruginosa и на Candida albicans не действуют.

Продолжая исследования в указанной области в целях повышения лечебной эффективности лекарственной формы, нами получены комбинированный спиртовый раствор под условным названием «Ципросал» /26/.

Активно действующие вещества и растворитель со следующим соотношением компонентов на 100 мл:

Ципрофлоксацин - 0,75

Кислота салициловая - 1,0
Спирт этиловый 60% до – 100 мл

Т аблица 2 - Результаты исследований антимикробной активности комбинированного спиртового раствора «Ципросал»

Выводы. В результате исследования установлено, что образец № 1 обладает выраженной антибактериальной активностью при Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherihia coli и на Candida albicans не действуют. 

Заключение.

Для доказательство совместимости в композиционных спиртовых растворах кислоты салициловой с антибиотиками нами для исследования были взяты три антибиотика азитромицин, левомицетин, ципрофлоксацин и антисептик бриллиантовый зеленый и изучена их антимикробная активность в различных концентрациях спирта (40-90% ) на штаммы граммположительных бактерий Staphylococcus aureus, граммотрицательных Pseudomonas aeruginosa , Escherihia coli и дрожевые грибы Candida albicans. Далее нами полученные копозиционные препараты «Азисал», «Левисал», «Ципросал», «Брисал» и «Бирас» также были изучены на антимикробную активность. Сравнивая антимикробную активность всех спиртовых растворов мы установили совместимость и синергетическое действие кислоты салициловой с антибиотиками и антисептиком бриллиантовым зеленым, кроме того нами по ходу исследования замечены препятствующие действия кислоты салициловой на толерантность микробов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Мельников Л.И.,Мельникова З.Н. Антибиотики в терапии гнойных ран. - М.: Медицина, 1975. - C. 103-107.
2. Ершов Ю.В. Поиск потенциальных антибиотиков ингибитров изопреноидов на основе природного метаболита немевалонатного пути 2-С-метил-Д-эритрит-2,4-циклодифосфата // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. - № 5,6. - С.3-7.
3. Красильников А.П., Адарченко А.А., Абаев Ю.К. Современное проблемы антисептики // Здровоохранение Белоруссии.-1990. - №1. - С.52-58.
4. Мелишевич А.В., Свидченко А.А., Мелишевич М.В. Эффективность различных антисептиков при микротравмах // Здравоохранение Белоруссии. - 1979. - №11. - С. 49-51.
5. Верлан Н.В. К вопросу безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов // Журнал неврологии психиатри им. С.С. Карсакова. - 2012. - №4. - С. 96-98.
6. Кияшев Д.К., Дильбарханов Р.Д. Способ получения бриллиантового зеленого // Предварительный патент №1073. Национальное патентное ведомство РК, 5 сентября. - 1994.
7. Кияшев Д.К. Синтез и определение биологической активности производных тетрагидротиопирана, кислоты салициловой, триарилметана и приготовление на их основе лекарственных форм // АО «КазГИС центр». - Алматы: 2011. - С. 192.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства // М.: Медицина, 1984. - Т.2. - С. 413-424.
9. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства // Руководства по качеству.- Киев: МОРИОН, 2001. - С. 472.
10. Суербаев Х.А., Михненко О.Е., Шалмагамбетова, Кияшев Д.К., Келимханова С.Е., Тулеуова Ш.Р., Дарикулова Б.О. «Новый способ получения салициловой кислоты // Фармация Казахстана. - 2004. - №5. - С. 39-40.