Особенности клинической фармакологии детского возраста

В обзорной статье представлены особенности клинической фармакологии детского возраста. Подчеркивается роль клинической фармакологии в рациональном применении лекарственных средств в педиатрии. Отмечается особенности фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств в различные возрастные периоды, связанная с анатомо-физиологическими особенностями детского организма. включая фармакокинетику. Данная статья является очень важной и крайне необходимой в в педиатрической практике.

Клиническая фармакология — наука о рациональном использовании лекарств в лечении больных, т.е. правильном выборе наиболее эффективного и безопасного лекарственного средства при данном заболевании у конкретного больного, указании доступных и достаточно информативных критериев оценки эффективности его применения и безопасности [2].

Академик Б. Е. Вотчал писал, что - «Клиническая фармакология - это фармакологическое мышление у постели больного»[3].

Клиническая фармакология детского возраста - крайне важный и наименее изученный раздел общей фармакологии и педиатрии. На практике хотя лекарственная терапия составляет основу всей лечебной работы педиатров, эта деятельность, главным образом, построена на экстраполяции - переносе принципов фармакотерапии болезней взрослых на лечение болезней детского возраста.

Изучение клинической фармакологии позволяет оптимизировать фармакотерапию в педиатрии и повысить качество лечения [4].

Доктор Абрахам Якоби, который считается «отцом» современной американской педиатрии, более 100 лет назад подчеркивая необходимость особого подхода к фармакотерапии у детей, писал: «Педиатрия имеет дело не с «маленькими мужчинами и женщинами, для которых требуется «механическое» снижение дозы» [5].

В педиатрической практике нередко возникает проблема, связанная с тем, что лекарства с доказанной безопасностью и эффективностью для взрослого населения не могут быть назначены врачом ввиду неподтвержденной клинической эффективности препаратов у детей.И, действительно, фармакологический ответ на лекарственные средства у детей и взрослых может значительно различаться, прежде всего из-за анатомо - физиологических особенностей, таких как «незрелости» молекул-мишеней и систем распределения,метаболизма и выведения ЛС.Именно поэтому возрастные изменения фармакокинетических и фармакодинамических процессов оказывают значительное влияние на чувствительность к ЛС,что необходимо учитывать при выборе как самого ЛС, так и его режима дозирования [4,6].

Клиническая фармакология, преодолевая естественные трудности с начала 60-х годов начала внедряться в педиатрию. Например, «талидомидная трагедия», начавшаяся в Западной Европе в 1962г. связанная с применением беременными женщинами недостаточно исследованного седативного препарата, прием которого привел к рождению детей с разнообразными пороками развития стала одной из предпосылок для развития исследований в области педиатрической клинической фармакологии, (в основном с фокомелией) [7].

Еще в 1968 г. Гарри Ширке подчеркнул скудность научных знаний об индивидуальной лекарственной терапии в педиатрии и назвал это явление «терапевтическим сиротством» [8]. Концепция «терапевтического сиротства» в педиатрии возникла на фоне набиравшего высокий темп «фармакологического бума», когда подавляющее большинство лекарств выпускалось на рынок без рекомендаций использования их в педиатрии в связи с тем, что не были проведены соответствующие клинические испытания. Причина информационных пробелов в педиатрической клинической фармакологии заключается в том, что педиатр лишен важного субъективного аргумента о влиянии лечения на организм пациента, так как зачастую дети не могут словами выразить свое ощущение при лечении [10]. У детей намного сложнее по сравнению со взрослыми оценить взаимодействие между концентрацией ЛС в сыворотке крови и терапевтическим эффектом. Исследователям в подобных ситуациях приходится выявлять малозаметные симптомы у маленьких пациентов - изменение в поведении, отношение ребенка к пище,поведение во сне, успеваемость в школе [9,10,11].

В современных условиях рост числа лекарственных препаратов и ужесточение требований к проведению клинических исследований у детей дополнительно усложняют получение информации о лекарственном препарате, необходимой для выбора средства лечения врачом-педиатром.

Все лекарственные препараты после их создания проходят испытания на животных, втом числе и беременных, на эффективность, токсичность, канцерогенность и мутагенность идалее проходят клинические испытания по унифицированным принципам GCP (GoodClinicalPractice) на рандомизированных группах больных со слепым или двойным слепым контролем после разрешения этического комитета и лишь только после этого их рекомендуют для применения в широкой клинической практике [1,12,13].

Различия особенно ярко проявляются на ранних этапах развития, однако прослеживаются и в школьном, и в подростковом возрасте. Прежде всего они заключаются в замедленном метаболизме многих лекарств: инактивации - окислении, образовании эпоксидов, гидролизе - и конъюгации- образовании парных соединений фармакологических препаратов с глюкуроновой, серной кислотами, глицином, глутатионом, причем основным органом, осуществляющем эти процессы, служит печень. У детей раннего возраста ограничена способность белков печени (лигандинов) и крови (в основном, альбуминов) временно связывать чужеродные химические соединения. Оно еще более снижается при назначении ребенку нескольких препаратов одновременно. Низкие величины почечной гломерулярной фильтрации этих соединений в организме и риск нежелательных и даже токсических эффектов[2,7].

Многие полиморфные ферментные системы детоксикации (прежде всего система микросомального окисления цитохром р - 450 - оксидазы в печени), ферментные системы глутатионредуктазы, глутатионтрансфераз, УДФ- глюкуронилтрансферазы и многие другие созревают постепенно лишь в процессе развития ребенка. С возрастом изменяется и чувствительность тканевых рецепторов к препаратам гормоноподобного действия.

Фармакокинетика ряда лекарств в процессе роста ребенка может отличается чередованием периодов снижения и повышения.

У детей периода новорожденности скорость элиминации теофиллина значительно выше, чем у взрослых, но по мере роста ребенка она снижается примерно к 8 годам жизни и снова возрастает в подростковом возрасте. Такие периоды или фазы известны также для дигоксина, тобрамицина, диазепинов [11].

С возрастом у детей меняется профиль патологии, что определяет преимущественное использование тех или иных классов ЛС. В терапии новорождённых идетей раннего возраста преобладает потребность в антибактериальных,противовирусных препаратах,витаминах,нейролептиках и иммуномодуляторах.В лечении болезней детей дошкольного возраста возрастает потребность в противогельминтных,противоаллергических медикаментах,гормонах,анальгетиках.В школьном возрасте преобладающее значение начинают приобретать психотропные,гормональные препараты,сердечно- сосудистые средства,хотя всё это довольно условно.

У детей в отличие от взрослых возможны отдалённые реакции на фармакотерапию.Примерами могут служить аномалии поведения, задержка развития после длительных курсов лечения антибиотиками, нейролептиками,кортикостероидами в раннем возрасте,а также сенсибилизация организма и развитие аллергических болезней в более старшем возрасте. У девушек и женщин повышена частота рака молочной железы или яичников, если их матери во время беременности принимали эстрогенные препараты(диэтильбэстрол). В последнее время не уделяется внимания изучению безопасности фармакотерапии, проводимой в детском возрасте, отсутствует система контроля за ее осложнениями.

Есть препараты, которые абсолютно противопоказаны детям, но, тем не менее, используются, так как риск может быть существенно меньше пользы. Все это очень сложно и требует взвешенного, строго научного подхода. Следует отметить основную проблему рациональной фармакотерапии в педиатрии - безопасность ЛС для детей и подростков [14,15,16,17].

Для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии у детей требуется фундаментальное понимание возрастных аспектов фармакокинетики и фармакодинамики ЛС [18,19].

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики. В детском возрасте, особенно в ранние периоды жизни, имеются особенности как утилизации лекарств при разных путях введения, так и их биотрансформации. У детей раннего возраста по сравнению со взрослыми более активно всасывание лекарств через кожу, слизистые оболочки носа, в желудке, но медленнее - из кишечника; у них меньше захват ЛС печенью и егобиотрансформация в печени, а значит, и пресистемная элиминация, большее проникновение ЛС из крови через гематоэнцефалический барьер, но более медленная его экскреция почками [20]. Известна особая осторожность в выборе ЛС, его дозы врачами-педиатрами. Педиатры рассчитывают дозу ЛС по отношению к дозе взрослого от ½ до 1/12, из расчета на 1 кг массы тела и из расчета на 1 м² поверхности тела (что более точно соответствует особенностям метаболизма конкретного пациента). Такой подход базируется на большом клиническом опыте и в определенной степени оправдан. Тем не менее, часто педиатры наблюдают токсические проявления ЛС и не достигают желаемого лечебного эффекта при правильно выбранной дозе.

Все пути введения ЛС делят на два вида:

1. без нарушения целостности кожных покровов - через рот (внутрь), ректально,ингаляционно, интраназально, под язык, трансдермально;
2. с нарушением целостности кожных покровов - подкожно, внутримышечно, внутривенно, в полость плевры, брюшины, суставов,интралюмбально, в желудочки мозга.

Наиболее распространенными из них являются внесосудистые пути введения. При этом, всасываясь, ЛС преодолевают химические, физические, механические и биологические барьеры. На скорость и полноту всасывания ЛС могут оказывать влияние различные возрастные особенности ребенка [7,10].

При пероральном применении ЛС изменения рН в различных отделах желудочно-кишечного тракта могут оказывать различное влияние как на стабильность, так и на степень ионизации ЛС, влияя на всасывание. Так, у новорожденных величина внутрижелудочного рН относительно повышена (более 4,0), прежде всего из-за снижения базальной секреции соляной кислоты. Таким образом, пероральное применение кислотонеустойчивых ЛС, таких как пенициллин, приводит к большей биодоступности у новорожденных, чем у детей младшего и более старшего возраста [15]. И, наоборот, для ЛС, которые являются слабыми кислотами,таких как фенобарбитал, могут потребоваться более высокие дозы при их пероральном применении у детей младшего возраста для достижения терапевтического уровня концентрации в плазме крови. Кроме того, на способность к растворению и последующему всасыванию липофильных ЛС влияют возрастные особенности состава желчи. У детей отмечается«незрелость» процессов коньюгации и транспорта солей желчных кислот в просвет кишечника,что приводит к более низкому их содержанию у детей по сравнению со взрослыми [6,20].

Опорожнение желудка и перистальтика кишечника являются основными детерминантами процесса контактирования ЛС с поверхностью слизистой оболочки тонкой кишки. При рождении происходит усиление сокращений антрального отдела желудка, что приводит к ускорению опорожнения желудка в течение первой недели жизни [36]. Двигательная активность кишечника также «созревает» на протяжении раннего периода детства, при этом увеличиваются частота, амплитуда и продолжительность сокращений. К сожалению, проведено ограниченное количество исследований, посвященных влиянию данных изменений на всасывание ЛС у детей. Несколько подобных исследований с дигоксином и фенобарбиталом свидетельствуют о том, что процессы как пассивного, так и активного транспорта полностью«созревают» примерно к 4-му месяцу жизни [21]. ЛС преимущественно всасываются из тонкой кишки, попадание в которую зависит от моторики желудочнокишечного тракта, в частности от времени опорожнения желудка. У детей до 6-8 месяцев скорость опорожнения желудка меньшая, чем таковая у более старших детей.

Замедление опорожнения желудка развивается у детей с травмами, болевым синдромом (в том числе и при головных болях), пилороспазмом, болезнью Крона, целиакией, сахарным диабетом,гиперкальциемией, а также после приема атропина, бензогексония (и других М- и Н- холинолитиков), дифегидромина(и других блокаторов Н-1- гистаминных рецепторов), кодеина,препаратов аллюминия. Напротив, поступление ЛС с большим количеством воды (стаканом),прием метоклопрамида (реглан, церукал), натрия гидрокарбоната, щелочных жидкостей(боржоми) ускоряют опорожнение желудка. рН содержимого кишечника близка к нейтральной,что способствует всасыванию алкалоидов и оснований.

Всасывание из кишечника ЛС угнетено при наследственных синдромах мальабсорбции,воспалительных заболеваниях кишечника, гипоксии, шоке, ухудшении кровоснабжения кишечника после введения сосудосуживающих веществ (эпинефрина, норэпинефрина и их аналогов — допамин, добутрекс), при приеме аминогликозидных (гентамицин, амикацин и др.)и других (тетрациклин, ампициллин и др.) антибиотиков, приводящих к явлениям вторичной мальабсорбции (и не только ЛС, но и пищи). В целом, скорость всасывания большинства ЛС замедлена у новорожденных по сравнению с детьми более старшего возраста. Отсюда следуетважный для практики вывод - время достижения максимальной концентрации ЛС наиболее длительное у детей самого раннего возраста [14,15].

Ряд других возрастных особенностей детей могут значительно влиять на всасывание ЛС.Хотя площадь поверхности кишечника снижена в первые месяцы жизни, средняя длина кишечника в процентном отношении к значениям у взрослых превышает другие антропометрические показатели. Образование ворсинок начинается в 8 недели гестационного срока и созревает к 20-й неделе, поэтому маловероятно, что сокращение площади поверхности тонкой кишки вносит вклад в сниженное всасывание.

Возрастные различия активности ферментов слизистой кишечника, участвующих в метаболизме ЛС, а также специфических транспортеров, которые могут значительно изменить биодоступность ЛС, изучены недостаточно [21]. Тем не менее, на практике следует учитывать то обстоятельство, что при прохождении через стенку кишечника, а затем при первом прохождении через печень и легкие ЛС могут подвергаться пресистемной элиминации (весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в системный кровоток, называется пресистемной элиминацией), т. е. как бы исчезать из организма до попадания в артериальный кровоток. Это происходит под влиянием ферментных систем кишечника и легких, схожих с ферментами печени, но функционирующих с меньшей активностью. Поэтому уже в стенке кишечника некоторые вещества (сальбутамол, анаприлин,ксенобиотики и пр.) подвергаются биотрансформации и утрачивают свою активность. У детей первых месяцев жизни активность этих ферментов в стенке кишечника еще невелика, что способствует всасыванию этих лекарств [2,6].

Возрастные изменения также могут влиять на характер всасывания ЛС при других путях введения. Усиленное всасывание ЛС через кожу у новорожденных может частично объясняться наличием более тонкого рогового слоя, а также более высокой степенью кожной перфузии и гидратации эпидермиса (по сравнению со взрослыми). Таким образом, системное действие ЛС при их местном применении у детей выражено больше, чем у взрослых. Сниженный кровоток в мышцах и недостаточная сократительная способность мышц, в которые осуществляются инъекции ЛС, могут уменьшать у новорожденных скорость всасывания препаратов при их внутримышечном применении [7,21].

Возрастные изменения состава организма модифицируют «физиологические пространства», в которые может попадать ЛС. Сравнительно большие по размеру внеклеточные пространства и большее количество межклеточной жидкости у новорожденных и детей младшего возраста по сравнению со взрослыми приводят к более низким концентрациям ЛС в плазме крови, когда используется режим дозирования ЛС на 1 кг массы тела. Следует отметить,что влияние возраста на объем распределения липофильных ЛС незначительно.ЛС, попавшее после всасывания в кровь, может находиться в свободном или связанном с белками плазмы состоянии. Связанная с белками форма является своеобразным депо, из которого вещество постепенно отщепляется, поддерживая концентрацию свободной фракции,которая способна проникать в ткани и давать фармакологический эффект. Поэтому такое большое значение имеет величина (или процент) связанной фракции вещества в крови, уразных ЛС она колеблется от 1 до 99¿. ЛС связываются в основном с альбуминами, при этом не с одним местом связывания на их поверхности, а с двумя. С одним местом вещество может быть связано прочно, а с другим — рыхло. При рыхлом связывании одно ЛС может быть вытеснено другим, которое с этим или с соседним местом связывается прочно [2,19].

ЛС могут связываться и с поверхностью форменных элементов крови, в частности, споверхностью эритроцитов и проникать в них. Окисляющие вещества (викасол, сульфаниламиды, нитрофураны и пр.) могут способствовать перекисному окислению липидов мембран,вызывая гемолиз, а также увеличивать образование в них метгемоглобина. Наибольшее значение это имеет для детей первых 6 месяцев жизни, особенно для недоношенных новорожденных,в эритроцитах которых еще есть легко окисляемый фетальный гемоглобин, а активность восстанавливающих ферментов (метгемоглобинредуктазы, глутатионредуктазы, глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы) еще недостаточна. В результате у недоношенных новорожденных аскорбиновая кислота в дозе 50 мг/кг вызывает прооксидантный эффект, проявляющийся в появлении телец Гейнца и в гемолизе эритроцитов [11].

Незрелость системы метаболизма (биотрансформации) ЛС может отвечать за возникновение нежелательных лекарственных реакций особенно у детей раннего возраста. При этом наиболее ярким примером является развитие сосудистого коллапса, ассоциированного с«серым» синдромом у новорожденных, при применении хлорамфеникола. Возрастные особенности системы биотрансформации ЛС обуславливают необходимость тщательного подбора режимов дозирования широко используемых у новорожденных и детей раннего возраста ЛС,таких как метилксантины, пенициллины, цефалоспорины 3 поколения, каптоприл, морфин.Возрастные особенности ферментов 1 фазы биотрансформации значительно отличаются от особенностей ферментов 2 фазы [21,22].

Вышеуказанное диктует необходимость исследования биотрансформации каждого ЛС в разные возрастные периоды и в разных тканях организма. Подобных наблюдений пока очень мало. При поражении печени, естественно, замедляется биотрансформация, задерживаются ЛС в организме. Есть ряд лекарств, угнетающих метаболизм других ЛС в печени, удлиняя их пребывание в организме, повышая их концентрацию в крови и тканях. Например, хлорамфеникол по названной причине усиливает эффекты антидиабетических сульфаниламидов,антикоагулянтов типа неодикумарина и может вызывать опасные для жизни гипогликемию и геморрагию соответственно. Эритромицин тормозит метаболизм теофиллина, повышая этим его токсичность. Циметидин тормозит метаболизм ряда ЛС.

Вместе с тем есть ЛС, способствующие образованию и повышению активности метаболизирующих ферментов печени. К ним относятся фенобарбитал, дифенин, зиксорин, рифампицин. Некоторые из этих веществ используют для ускорения метаболизма билирубина и борьбы с гипербилирубинемией новорожденных. Однако упомянутые ЛС ускоряют метаболизм и других, как эндогенных, так и экзогенных веществ, иногда это опасно для ребенка. Так,ускоряя метаболизм андрогенов у плода (при профилактическом применении) или у новорожденного (при лечении гипербилирубинемии), фенобарбитал снижает их концентрацию в плазме крови мальчиков, что отрицательно сказывается на последующем развитии гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы юношей, задерживая или даже нарушая процесс полового созревания и половой функции [6,13,23].

Скорость клубочковой фильтрации у доношенных новорожденных составляет 2-4мл/мин на 1,73 м², но может быть очень низкой - всего 0,6-0,8 мл/мин на 1,73 м² у недоношенных. При этом скорость клубочковой фильтрации быстро увеличивается в течение первых 2 недель жизни и затем постоянно увеличивается, достигая к первому году жизни уровня у взрослых [21].

Канальцевая секреция также является незрелой при рождении и достигает значений у взрослых в течение первого года жизни. В настоящее время стало известно, что канальцевую секрецию осуществляют специализированные транспортеры - транспортеры органических анионов (ОАТР-С, ОАТ-, ОАТ-3 и т.д.) и катионов (ОСТ-1), а также гликопротеин-Р. Однако отсутствуют данные о том, как происходит созревание данных транспортеров. Описанные выше онтогенетические изменения функций почек могут в значительной степени изменять выведение ЛС и, таким образом, являться одним из определяющих факторов выбора режима дозирования у детей с учетом возраста пациентов [46]. Известно, что применение аминогликозидов у детей без учета возрастных изменений функций почек может приводить к тяжелым нежелательным лекарственным реакциям. Таким образом, при назначении ЛС, выводимых преимущественно почками, педиатры должны подбирать индивидуальные схемы лечения с учетом возраста, принимая во внимание возрастные и связанные с лечением изменения функции почек [6,23].

Хотя общепризнано, что фармакодинамика ряда ЛС имеет существенные различия у детей и взрослых, проведено небольшое количество исследований, посвященных данному вопросу. Таким образом, при оценке фармакодинамики у детей необходимо в обязательномпорядке принимать во внимание возрастные влияния на эффективность и безопасность конкретного лекарственного средства.

Современные пробелы в наших знаниях (например, отсутствие полных данных о возрастной динамике экспрессии ферментов биотрансформации и транспортеров ЛС) делают не совсем обоснованным клиническое мышление и тактику врача по использованию простых лекарственных «антропометрических» подходов к выбору режима дозирования ЛС у детей,особенно в младшей возрастной группе. Однако такие подходы могут иметь важное клиническое значение у детей старше 8 лет и у подростков, у которых функции органов приближены к таковым у взрослых [24].

Академик РАМН В.Г.Кукес с соавт. [2], характеризуя особенности применения ЛС у детей, подчеркивают, что значительный прогресс в педиатрической клинической фармакологии за последние 10 лет был достигнут благодаря пониманию влияния возрастных изменений на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС. Совершенствованию фармакотерапии у детей будет также способствовать возрастающий объем клинических исследований с участием детей,что стало возможным с принятием в последние годы нескольких регламентирующих документов [6,25]. Изучение онтогенеза ферментов биотрансформации, транспортеров ЛС, а также молекул-мишеней (рецепторов, ферментов, ионных каналов и др.) позволит пролить свет на особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у детей [4,26], что непременно будет способствовать дальнейшему совершенствованию и персонализации фармакотерапии у детей и подростков.

Дозирование лекарственных препаратов у детей.

Несомненно, наиболее точная дозировка лекарств основана на фармококинетике и фармакодинамике применяемого препарата в конкретном возрасте. Однако практически за основу расчетов принимается масса тела, хотя эффект лекарственных препаратов с ней не коррелирует. Очень условной может быть принята корреляция лекарственной дозы с поверхностью тела ребёнка, которая в свою очередь коррелирует с интенсивностью процессов обмена.

Клинические протоколы - систематически разработанные документы, содержащие информацию по диагностике, профилактике и лечению заболеваний и помогающие врачам принимать правильные клинические решения, в том числе решения, касающиеся выбора ЛС.Внедрение в практику педиатров клинических протоколов в рамках доказательной медицины,имеет ключевое значение для рационального назначения лекарственных средств детям.Клинические протоколы должны разрабатываться по уровням оказания медицинской помощи(первичная, специализированная, высокоспециализированная) и охватывать приоритетные заболевания и синдромы, наиболее распространённые в детском возрасте, имеющие наибольшую долю в структуре смертности, ведущие к наибольшей инвалидизации. Клинические протоколы разрабатываются ведущими специалистами, тщательно обсуждаются, рецензируются с самым непосредственным участием специалистов по клинической фармакологии [13,14].

Зачастую единственным источником информации о ЛС для практикующих врачей является информация, предоставляемая фармацевтическими компаниями. Обеспечение врачей независимой информацией как о пользе, так и о потенциальном вреде ЛС играет ключевую роль в обеспечении рационального назначения ЛС. Источником независимой информации для рационального применения ЛС и должны быть национальные педиатрические формуляры ЛС.

Педиатрический формуляр должен содержать информацию о доступных в стране, разрешённых для применения у детей и специально отобранных на основании научной методологии ЛС,рекомендованных экспертами для лечения наиболее распространённых детских заболеваний.Педиатрический формуляр должен стать национальным стандартом отбора и рационального использования ЛС в педиатрической практике на основе консенсуса ведущих специалистов. 29 апреля 2010 года ВОЗ и ЮНИСЕФ выпустили новое руководство, с перечнем лекарственных детских форм, призванное помочь врачам в назначении лекарств, с целью оптимизации фармакотерапии у детей и подростков с учетом многих принципиальных положений,затронутых в данном обзоре [13].

Клиническая фармакология как особый и крайне важный раздел медицины, не должна рассматриваться как миниатюрная копия фармакотерапии взрослых, ограничивающаяся лишь дроблением лекарственных доз. Необходимо создание Кодекса педиатрической биоэтики, для обоснования новейших методов фармакотерапии в педиатрии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов А.А., Таточенко В.К., Намазова Л.С. и др. // Педиатрическая фармакология, 2006.-№ 2.- С. 6 - 8.
2. Клиническая фармакология / под ред. В.Г.Кукеса.- 4-е изд.- М.: ГЭОТАР-Медиа,2008.-1056с
3. Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. М.: 1965.
4. Чекалин А.Ф.,Борисов В.И. // Педиатрия, 2005.-№ 3.- С.63 - 66.
5. Halpern S.A. American pediatrics: the social dynamic of professionalism. 1880-1980. Berkeley: University of California Press, 1988.- P. 52.
6. Кукес В.Г., Володин Н.Н., Сычев Д.А., Коман И.Э. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, 2006.-№ 1.- С. 16 - 23.
7. Гусель В.А., Маркова .В. Справочник педиатра по клинической фармакологии.- Ленинград, 1989.- 320 с.
8. Shirkey H. // Journal of Pediatrics.- 1968.- Vol.72.- P. 119 - 120.
9. Лозинский Е.Ю., Елисеева Е.В., Шмыкова И.И., Галанова Ю.Д, // Русский медицинский журнал, 2005.- № 3.- С. 14 - 18.
10. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология: Руководство для врачей.- 2 изд.- Л.: Медицина, 1987.- 496 с.
11. Шабалов Н.П. Педиатрия: 5 глава - Клиническая фармакология в педиатрии.- СПб, 2003.- С. 833 - 854.
12. Российский национальный педиатрический формуляр / под ред.А.А.Баранова. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 912 с.
13. WHO: Model Formulary for Children 2010.
14. Клинический справочник по лекарственной терапии новорожденных детей (Neofax-Неофакс, 22-е издание), М., 2009.
15. Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных. СПб, 1993.
16. Пальцев М.А., Кукес В.Г., Герасимов В.Б. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, 2006.- № 3.- С. 4 - 8.
17. Руководство по надлежащему назначению лекарственных средств. Практическое пособие / ВОЗ.- Женева, 1997.- 112 с.
18. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Педиатрическая фармакология, 2007.-№2.- С. 15 - 21.
19. Сычев Д.А., Цой А.Н., Кукес В.Г., Коман И.Э. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, 2004.- № 1.- С. 5 - 12.
20. Шабалов Н.П. Педиатрия: 5 глава - Клиническая фармакология в педиатрии.-СПб, 2003.- С. 833 - 854.
21. Hines R.N., McCarver D.G. // J PharmacolExpTher 2002; 300: 355 - 360.
22. McCarver D.G., Hines R.N. // J PharmacolExpTher 2002; 300: 361 - 366.
23. Лозинский Е.Ю., Елисеева Е.В., Шмыкова И.И., Галанова Ю.Д, // Русский медицинский журнал, 2005.-№ 3.- С. 14 - 18.
24. Alcorn J., McNamara P.J. // ClinPharmacokinet 2002; 41: 1077 - 1094.
25. Riordan F.A. // BMJ, 2000; 320 (7243): 1210 - 1211.
26. Протоколы диагностики и лечения МЗ РК 2014г
27. Вельтищев Ю.Е., Запруднов А.М., Школьникова М.А. Проблемы клинической фармакологии детского возраста. - М: 1997. С. 7— 14.