Голимумаб препаратын ревматоидты артритпен ауыратын науқастардағы қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі

Ревматоидты артритпен ауыратын науқастарда голимумабтың тиімділігі мен қауіпсіздігіне ашық, бақыланбайтын келешекті зерттеу жургізіледі. 24 апта бойы науқастардың голимумабпен емдеудегі тиімділігі мен қауіпсіздігіне талданған алдын-ала нәтиже. Зерттеуге ревматоидты артритпен ауыратын 11 науқас тіркелген. Диагноз ACR 1987 ж. өлшем мен анық ревматоидты артрит қойылды және ACR/EULAR (2010) өлшемімен ерте ревматоидты артрит анықталып қойылды. РА белсенділік индексі DAS 28 бойынша голимумабпен емді тағайындаудан бастап емнің басында, 4,12 және 24 апталарында анықталды. РА науқастарды жүргізу тактикасы 2013 жылғы ревматоидты артрит емінің EULAR ұсынысымен сәйкес жүргізілді. Голимумаб 50 мг.мөлшерде айына 1 реттағайындалды.

РА созылмалы аутоиммунды қабыну аурулар тобына жатады және цитокиндердің бірен саран артық өнімділігімен байланысты деп саналады , мысалға ісік некроз факторы альфа сияқты (ІНФ-альфа) [1,2,3]. Препараттар әзірлеуі, ІНФ-альфа активтілігін ингибирлеу қабілеттілігі , ревматоидты артритте және басқада иммунды қабыну ауру топтарына тиімді ем жүргізуге қол жеткізді[3,4,5]. Голимумаб жаңа препарат, құрамында ІНФ- альфадагы адами моноклоналды антидене бар, ІНФ- альфаның биологиялық активтілігін жоғары аффинді және еритін және трансмембранна ІНФ-альфаның айрықша байланысу арқылы ингибирлейді [6,7,8,9]. Клиникалыққа дейінгі зерттеуде адами ІНФ-альфа бейтараптануы инфликсимабпен салыстырғанда голимумабтың төмен консентрациясына қол жетуі мүмкін[6,7,8,9,10,11].

Зерттеу мақсаты: ревматоидты артритпен ауыратын науқастарда голимумабтың қауіпсізділігі , көтере алушылығы және тиімділігі анықталынады.

Материал мен әдістер.

Ревматоидты артритпен ауыратын науқастарға голимумабтың қауіпсіздігімен тиімділігін зерттеу мақсатында ашық ,бақыланбайтын перспективті зерттеу жүргізілді. 24 апта ішінде осы науқастардың голимумабпен емдеу тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы алдын-ала қорытындылар талданды. Науқастардың клиникалық мінездемесі төмендегі келесі кестелерде ұсынылған.

Кесте 1 - Ревматоидты артритпен науқастардың клиникалық мінездемесі

Зерттеуге анықталған ревматоидты артритпен ауыратын науқастар қатысты, барлығы 11 науқас. Орташа сырқат уақыты 6,5 жыл. Барлық науқастар айел жынысты болды, орташа жасы 39-дан 47-і жас аралығындағы топ. Барлық науқастар еңбекке қабілетті жаста және физикалыеңбектенеді,егер жұмыссыз болса онда үйде үй шаруашылығы мен айналысатын науқастар, барлығы қала тұрғындары. Көпшілік науқастар ревматоидты фактор бойынша серопозитивті және АЦЦП-оң (ертеревматоидты артрит маркері). Рентгенді көзгерістер ауру ұзақтығына сәйкес. 7 науқаста II рентгендік стадия, 4 науқаста III рентгендік стадия, яғни бұл науқастардың бәрінде буынаралық бетінде эрозиялар бар. Барлық науқастарда зерттеу алдында жоғарғы қабыну активтілігі жоғары СРБ ретінде көрінді, индекс активтілігі- орташа DAS28 - 5,42. Және де қан сарысуында жоғары ревматоидты фактор бақыланды және ВАШ.

Анықталған ревматоидты артрит диагнозы ACR 1987ж. критерийлері бойынша және ерте ревматоидты артрит ACR/EULAR (2010) критерийлері бойынша қойылды.

Ревматоидты артрит сырқаты тереңдетілген иммунологиялық тестер - ревматоидты фактор, СРБ- нысандық анықтау, антиденециклді цитруллин денгенпептидке (АЦЦП) әдістері арқылы, рентгенологиялық және МРТ-зерттеулер көмегімен анықталынды. РА активтілік индексі DAS28 бойынша голимумаб терапиясын тағайындаудың басында, 4, 12 және 24 апталарында анықталынды. РА науқастардың емдеу тактикасы 2013 ж. EULAR ұсыныстарына сүйене отырып жүргізілді. Голимумаб 50 мг.дозада айына 1 реттері астына бір реттік инжектор көмегімен РА-тың екінші және үшінші фазаларында тағайындалды, 6 айдан кем емес синтетикалық қабынуга қарсы препараттармен базисті терапияның тиімсізділігінен кейін және РА активтілігі сақталған жағдайда тағайындалды. Голимумаб препаратын тағайындау алдында халықаралық хаттамаға сүйене отырып барлық зерттеуге алынған науқастарға скринингтар туберкулезге қарсы (фтизиатр консультациясы мен кеуде клеткасына шолу ренгенографиясы жүргізілді), вирусты гепатиттер В,С ( ИФА және ПЦР әдістерімен маркерларды анықтау), ВИЧ, онколог консультация жүргізілді.

Комбинирленген базисті терапиянын негізгі компоненті тиіст імөлшердегі метотрексат болды. Бір науқас голимумабпен емді бастамас бұрын 3 генді-инженерлі- биологиялық препараттарды (инфликсимаб, ритуксимаб, тоцилизумаб) ремиссия жетістігінсіз қабылдаған.

Барлық науқастарға голимумабтан қосымша метотрексат теріастына аптасына 10 мг орташа мөлшерде және аптасына 5 мг фолий қышқылымен бірге қабылдау тағайындалды. Комбинирленген терапия мақсатында глюкокортикостероидтар қолданылды ( метипред 8 мг.), сульфасалазин 2 г. тәулігіне, лефлюномид 20 мг. тәулігіне. Голимумабпен емді бастамас бұрын және емнен 4 аптадан кейін (1ай), 12 аптадан кейін (3 ай) , 24 аптадан кейін ( 6 ай) DAS-28индексí, РФ, СРБ, АЦЦП, ВАШ анықталынды .Голимумабпен монотерапияны ешкім қабылдамады. Науқастарда ауру буын саны (ЧБС), ісінген буын саны(ЧПС), ВАШ балдық көрсеткішпен, эритроциттердің тұну жылдамдығы (ЭТЖ) және ВАШ бойынша милимметрмен жалпы денсаулық жағдайы бағалануы (ООСЗ) тіркелінді. Науқастарға қажеттілігіне байланысты стероидтты емес қабынуға қарсы препараттарын қолдануға рұхсат етілді. Қажеттілігіне байланысты дипроспанмен буын ішіне инъекция жүргізілді.

Кесте 2 - Зерттеу нәтижелері. Ревматоидты артрит тобындағы зерттеу нәтижелері

№2 кестеде көрсетілген мәліметтерде барлық науқастарда емнен 4 аптадан кейін DAS 28 индексінің төмендегені ,ал 24 аптаның соңында 6,42±1,99 ден 2,02±0,34 (p< 0,001) дейін төмендеуін көрсетеді, яғни бұл статистикалық сенімділікті көрсетеді. Барлық науқастар бір аптадан кейін буындағы ару езімінің азаюын байқады және де танертеңгі құрысудың ұзақтығының айтарлықтай төмендеуі байқалды, РФ 196,7 ±23,1 ден 53,19 ±5,09 дейін (p< 0,001)төмендеді, СРБ зерттеудің 24 аптасында шынайы төмендеді, төртінші аптанын соңына қарай екі есе 87,64 ± 5,99 ден 42,06 ± 1,8 дейін төмендеді, ал зерттеудің 24 аптасында оның көрсеткіші 5,3 ±0,7 (p< 0,001) көрсетті. Жалпы денсаулық жағдайын бағалау ауру сезімінің төмендеуін жақсы көрсетеді, өмір сүру сапасы жақсарды динамикада ВАШ бойынша 87 мм, емнің басында 20мм.

Осылайша РА тобында DAS 28 индексі бойынша емнің төртінші аптасында барлық 11 науқаста жақсару байқалды. Бір науқаста латентті пиелонефриттің өршуі байқалды дене температурасының көтерілуі,қалтырау,дизурия және зәр анализіндегі зәрлік синдроммен көрінді, бірақ емді тоқтатпадық. 12 апта емнен кейін науқастарда DAS 28 индексі бойынша 50% жақсару көрінді, 24 аптаның соңында DAS 28 индексі бойынша жақсару 80% науқаста байқалды. Ревматоидты артритпен науқастар тобында голимумаб өзінің жоғарғы активтілігін, тағайындаудың 4 аптасынан кейіннің өзінде жоғары активтілігін және 24 аптадан кейін де сақталғанын көрсетті. Бұл топтағы науқастарда жанама әсер көтере алмаушылық, жергілікті реакция ,инфекциялық аурулардың жиілігінің жоғарлауы, лимфоманың дамуы, тері қатерлі ісігінің және басқада қатерлі ісік аурулары дамуы байқалмады.

Талқылау.

Зерттеу ревматоидты артритпен ауыратын науқастардың емінде голимумабты айына бір рет тері астына 50 мг мөлшерде қолданылуы жоғары тиімділікті көрсетті, кейбір науқастардың зерттеу алдында DMARDS-терапияның бірінші қатардағы синтетикалық базисті препараттар (метотрексат,лефлюномид,сульфасалазин) қолдануына қарамастан және де басқалары бұдан бұрынғы емінде басқа да биологиялық препараттар, көбінесе ІНФа ингибиторын қолданулары тиімділігі жеткіліксіз болған.

Голимумаб DAS 28 критерийі бойынша ревматоидты артриттің активтілік белгілерін шынайы түрде төмендетті, ревматоидты артиртпен науқастарға өмір сүру сапасына байланысты сауалнама жүргізгенде буындардың физикалық функциясы жақсарғанын, шаршау сезімі азайған және еңбекке қабілеттігі жоғарлағанын көрсетті. Зерттеу қорытындыларында голимумабпен емнің бірінші аптасының тағайындауынан кейін әсердің бірден даму дәлелденді, бұл сондай-ақ тиімділікті тағы бір рет дәлелдейді. Айына бір рет дозаны 100 мг. Көтеру бірде-бір науқасқа қажет болмады.

Голимумабты барлық науқастар жақсы көтерді. Жанама әсерлерге байланысты препаратты тоқтату болмады, ауыр инфекциялардың санының жоғарлауы, туберкулездің, онкологиялық аурулардың дамуы байқалмады. Голимумабтың қауіпсіздік профилі басқа да ІНФ α ингибиторының қауіпсіздік прфиліне сәйкес келді және голимумабты қолданғаннан кейін күтпеген қолайсыз жағдайлардың дамуы болмады. Зерттеуге қатысқан науқастардың сөздері бойынша , әсіресе голимумабпен емді бастамас бұрын басқа биолгиялық препараттарды көктамырға инфузия ретінде қолданған науқастар, медициалық персаналдың көмегінсіз өздері дербес препаратты қолдануын ыңғайлылығын атап өтті, қантты диабеттегі инсулинді қолданылуының ұқсастығы; дозалық инжектерлік ыңғайлы формада. Ревматоидты артритпен науқастарға маңызды факторының бірі болып қолжетімділігі болып табылады,кепілді көлемді тегін медициналық көмек мемлекеттік программасы бойынша голимумаб тегін таратылады. Біздің зерттеу жұмыстарымыздың нәтижелері әкімшілік тұлғалардың назарын аударады деген үміттеміз және голимумабты тағайындаудың нозологиялақ тізімін кеңейтсе және анкилозды спондилортрит қолданысында .

Қорытынды.

1. Голимумаб ревматоидты артритпен науқастарда жоғары дәрежелі активтілікте ингибитор ІНФ α тиімділігі жоғары

ескертпе: * - p< 0,001 болып табылады, алдындағы терапиялары синтетикалық базисті препараттармен және басқада генді-инженерлі- биологиялық препаратты қолданғанда тиімсіз болған.

1. Голимумабтың ай сайындық мөлшері 50 мг тері астына және бірде-бір науқасқа мөлшерді 100 мг дейін көтеру қажет болмады.
2. Голимумаб жақсы көтере алушылыкты және қауіпсізділікті көрсетті, бірде-бір елеулі жанама әсерлер инфекционды және онкологиялық асқынуы болмады.
3. Голимумаб ревматоидты артритпен ауыратын науқастарға қолдануға ұсынады, алдындағы терапиялары синтетикалық базисті препараттар мен басқада генді- инженерлі-биологиялық препараттарды қолданғандағы тиімсізділігі кезінде ұсынылады.

ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ

1. Е.Л. Насонова. Ревматология: клинические рекомендации. - М.:ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 752 с.
2. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой Ревматология: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 720 с.
3. Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., Лучихина Е.Л. Новые классификационные критерии ревматоидного артрита ACR/ EULAR 2010 - шаг вперед к ранней диагностике // Научно - практическая ревматология. - 2011. - С. 10-15.
4. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al. 2010 Rheumatoid Arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology // European Leagure Against Rheumatism collaborative initiative. - 2010.- Р. 69.
5. Herman S, Kronke G, Schett G. Molecular mechanisms of inflammatory bone damage: emerging targets for therapy // Trends Mol Med. -
6. - Р.18.
7. Maini R, St.Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et al, for the ATTRACT Study Group. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor α monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant meth-otrexate: a randomized phase III trial // Lancet. - 1999. - Р.354.
8. Lipsky PE, van der Heijde DM, St.Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al, for the Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // N Engl J. Med. - 2000. - Р.343.
9. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Furst D, Weisman MH, et al, for the Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate // Arthritis Rheum. - 2004. - Р.50.
10. St.Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, Maini RN, Bathon JM, Emery P, et al, for the Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset Study Group. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. - 2004. - Р.50.
11. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor α monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial // Arthritis Rheum. - 2003. - Р.48.
12. Cohen G, Courvoisier N, Cohen JD, Zaltni S, Sany J, Combe B. The efficiency of switching from infliximab to etanercept and vice-versa in patients with rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. - 2005. - Р.23.