Мақалада лактация және жүктіліктің әр кезеңіне ДЗ әсері, тератогенді әсеріне байланысты жіктелуі, түрлі фармакологиялық топтағы ДЗ-дың жүкті әйел мен ұрық ағзасына жанама әсері туралы әдебиеттерден шолу жасалынды. Қазіргі таңда аналары жүктілік кезінде және дейін ем алған жаңа туылған нәрестелердің 1/3 жанама реакциялар анықталған. Кез келген фармакологиялық зат ұрыққа зиян әсер етуі мүмкін, сондықтан жүкті әйелдердің фармакотерапиясы қатаң және нақты негізделген болуы қажет.
Жүктілік және лактация кезіндегі фармакотерапия.
Қазіргі кезде дәрігерлердің қарамағындағы дәрілік заттардың саны он мыңдаған, тіпті жүз мыңдаған. Біздің мемлекетімізде Мемлекеттік реестрге тіркеліп енгізілген ДЗ саны - 13 мыңға жуық, РФ мен Ұлыбританияда 50 мыңнан артық, ал әр түрлі мемлекеттердегі ДЗ мен олардың комбинацияларының жалпы саны 200 мыңнан асады. ДЗ саны әсіресе соңғы жылдары тез артты. 20-30 жыл бұрын қазіргі қолданыстағы ДЗ 60-80% белгісіз болды және қолданылмады. Сонымен қатар фармакотерапияға тіркелген жанама әсерлердің саны да көбеюде.
Жүктілік кезінде ДЗ қолданудың ерекшеліктеріне зор мән берілуі қажет .
Дәрілік заттар және жүктілік.
Қазіргі таңда аналары жүктілік кезінде және дейін ем алған жаңа туылған нәрестелердің 1/3 жанама реакциялар анықталған. Кезкелген фармакологиялық зат ұрыққа зиян әсер етуі мүмкін, сондықтан жүкті әйелдердің фармакотерапиясы қатаң және нақты негізделген болуы қажет.
Өткен ғасырдың 40- жылдарына дейін туа пайда болған аномалиялар тұқым қуалайтын патология деп есептелінді. 1941 жылы Норман Грегг жүктіліктің І триместрінде қызамықпен ауырса, жаңа туылған нәрестеде әр түрлі аномалиялар анықталатындығын дәлелдеді. Бұл ақпарат эмбрионның дамуына сыртқы орта факторларының әсері бар екендігін аңғартты. 1961 жылы W. Lenz седативті дәрі талидамидті жүктілік кезінде қабылдау мен ұрықта аяқ- қолдарының даму аномалиясының туындауы арасындағы байланысты анықтады. Осылайша ДЗ ұрықжолдастан өту мүмкіндігі және олардың тіндер мен мүшелердің дамуына тератогенді әсері анықталды.
Зерттеу жүргізілу уақытында жүкті не жүкті болуы ықтимал әйелдер қатысатын клиникалық зерттеулер арнайы этикалық комитеттің бақылауында болуы қажет. Қатаң бақылау қажеттілігі зерттеуге қатысатын, бірақ өз келісімін бере алмайтын, сондықтанда оның денсаулығына мүмкін зиян келтіруден барынша қорғанысты қажет ететін үшінші жақтың болуымен түсіндіріледі. Зерттеу мақсаты ұрық пен әйел денсаулығына қажеттілікпен сәцкес келсе, ал олардың денсаулығына қауіп минимальді болғанда ғана жүкті әйел зерттеу субъектісі болып есептеледі. РФ « Дәрілік заттар жайлы » заңының 40 бап, 7 тармағында жүкті әйелдерге ДЗ клиникалық зерттеулерін жүргізуге тыйым салынады деп айтылған. Белгілі қайғылы талидомид оқиғасы АҚШ аймағында тіркелмеді. Тағамдық өнімдерді бақылау ұйымының сарапшысы (Federal Drug Administration) Фрэнсис О.Келси ДЗ жүйке жүйесіне әсері зерттелген клиника алды зерттеулердің қорытындысын жеткіліксіз деп санады, нәтижесінде АҚШ талидомид әсерінен дамыған туа пайда болған аномалиялар тіркелмеді.
ДДҰ ақпараты бойынша тағайындалған және тағайындаусыз фармакологиялық заттарды, алкоголь, табак секілді әлеуметтік фармакологиялық заттарды не заңсыз заттарды (наркотикткр, галлюциногендер) жүктілік кезінде әйелдердің 90 % қабылдайды. Әр түрлі мемлекеттерде жүргізілген зерттеулер бұл ақпаратты дәлелдейді. 5564 бразилиялық әйелдердің арасында жүргізілген сауалнама нәтижесіне сәйкес олардың 4614 (83.8 %) жүктілік кезінде ДЗ қабылдаған [1]. АҚШ-та әйелдердің 62 % жүктілік кезінде кем дегенде бір ДЗ, 25 % опиоидты заттарды және 13 % - психотропты заттарды қабылдайды. Әйелдердің 15 % жуығы жүктіліктің алғащқы 6 айында ДЗ қабылдайды, соның ішінде 75 % - 3-10 дәрілік затқа дейін [2].Дәрігер қабылдауында болған жүкті әйелдердің 38 % ДЗ тағайындалады [3].
Жүктілік кезінде көбіне арнайы жүктілерге арналған дәрумендер тағайындалады, олардың соңынан полидәрумендер, микробқа қарсы заттар, анальгетиктер, дерматологиялық заттар және демікпеге қарсы заттар жүреді.1994 жылы АҚШ-та National Disease and Therapeutic IndexTM Survey жүргізген зерттеу нәтижесіне сәйкес жүктілік дәрежесіне байланыссыз 15-44 жас аралығындағы әйелдерге жасалған тағайындаулар бойынша 3-орын - психотропты заттар, 6-орын - контрацептивтер алады [4]. Данияда 34 334 тағайындауға жүргізілген зерттеу бойынша жүктілерге тағайындалған ДЗ 26,6 % потенциалды қауіпті топқа, 28,7 % - классификацияланбаған, жүктілік кезіндегі қаупі анықталмаған топқа жататындығы анықталды [5].
Жүктілік мерзімінде эмбрион мен ұрықтың ДЗ-дың әсеріне өте сезімтал 3 қауіпті кезеңін ажыратады:
- қауіпті кезең ( жүктіліктің 2-аптасы, эмбрионда зат алмасу күшейетін кезең) - эмбрионның өліміне алып келетін ДЗ-тың тератогенді әсерінің жоғары болуы.
- қауіпті кезең (жүктіліктің 3-8-аптасы - органогенез кезеңі ) - ұрықтың өліміне, аномалиялар дамуына алып келетін ДЗ токсикалық және тератогенді әсері.
- қауіпті кезең (18-22-апта) - бас миының белсенділігі, шеткі жүйке жүйесі, эндокринді бездер функциясы, гемопоэз өзгерістері; андрогендер әсерінен әйел жынысты ұрықтарда сыртқы жыныс мүшелерінің аномалиясы дамуы мүмкін. Анасы мен ұрықта фармакотерапияға жанама әсерлердің дамуының жоғарғы жиілігі жүктіліктің соңғы триместріндегі ДЗ фармакокинетикалық ерекшеліктеріне байланысты:
- Жүктілерде байқалатын гипоальбуминемия қанда бос белсенді ДЗ фракциясының жоғарлауын тудырады. Көптеген ДЗ жоғарғы концентрациясы жалпы айналымдағы сұйықтық көлемінің ұлғаюына байланысты төмендейді, ол өз кезегінде ДЗ таралуына әсер етеді. (в среднем на 8 л)
- Жүктілік кезінде бүйрек қан айналымы 2 есе, шумақтық фильтрация жылдамдығы 70 % артады. Сондықтанда зәрмен шығарылатын ДЗ жартылай шығу кезеңі жүктілік кезінде төмендейді. рН (> 7,0) жоғарылауы ДЗ ионизация дәрежесінің бұзылысы және олардың бүйрек өзекшелері арқылы реабсорбциясының бұзылуына алып келеді.
- ДЗ метаболизмі жүктілік мерзіміне және бауыр
ферменттерінің белсенділігіне әсер ететін стероидты гормондардың деңгейіне байланысты өзгереді. Прогестерон мен оның метобалиттерінің жоғарғы деңгейіне байланысты жүктіліктің ортасында зат алмасудың тежелуі байқалады. Керісінше, жүктіліктің соңғы кезеңінде 6-b-
гидроксикортизол деңгейінің жоғарылауына байланысты бауырдағы микросомальді тотығу жүйесінің белсендірілуі мүмкін. Әсіресе жүкті әйелдердегі токсикоз кезінде 6-b- гидроксикортизол деңгейі жоғары болады. Жүктіліктің әр түрлі мерзімінде метоболизм өзгеріссіз болуы, жоғарылауы не төмендеуі мүмкін.
- Асқазан перистальтикасының әлсіреуі және асқазан секреция көлемінің төмендеуі ішке қабылдаған ДЗ сіңірілуінің баяулауына және қандағы жоғарғы концентрациясының төмендеуіне алып келеді. Көлемі ұлғайған жатыр жамбас көктамырлары мен төменгі қуыс венасына қысым жасап, тік ішектегі қан ағысының іркілісін тудырады және тік ішекке енгізуге арналған ДЗ сіңірілуін бұзылуы мүмкін. Жүктілік кезінде теріасты май қабатының қалыңдауы ДЗ теріастылық енгізгенде, олардың сіңірілуін бұзады.
- Жүктілік кезінде жүрек-қантамыр жүйесінде айқын өзгерістер байқалады: тамырлық қарсыластық,
айналымдағы қан көлемі, жүрек лақтырыс көлемі. Прогестерон әсерінен артериолалар кеңейеді. Плацентарлы қарсыластығы төмен қосымша «қан айналымының» пайда болуы тамырлық қарсыластықты төмендетеді. Плазма көлемі мен эритроцитарлы масса есебінен айналымдағы қан көлемі артады. Жүректің жиырылу жиілігі, жүрек лақтырысы жоғарылайды, жергілікті қан айналымы өзгереді. Осының барлығы ДЗ таралуына әсер етеді. Жүрек лақтырысының ( 30-50 %) жоғарылауы ДЗ қандағы емдік концентрациясына жету үшін оның мөлшерін арттыруды қажет етеді.
Көптеген мемлекеттерде ДЗ ұрыққы мүмкін болатын қауіпін болжау үшін жүктілік кезіндегі қауіп топтарының жіктемесін пайдаланады. Алғашқы жіктеме (FASS) 1978 жылы Швецияда енгізілген, кейінгісі әлемде кең таралған FDA жіктемесі (1979). Олардың негізінде 1989 жылы австралиялық жіктеме құрастырылдым (ADEC). FDA (Federal Drug Administration) ұсынысы бойынша тератогендік әсеріне байланысты ДЗ келесі топтарға бөледі:
- A тобы: бұл топқа жататын ДЗ жүктіліктің бүкіл мерзімінде ұрыққы зиянсыз ( калий хлориді, темір дәрілері, полидәрумендер, трийодтиронин);
- В тобы: тәжірибелік зерттеулер кезінде тератогендік әсері анықталмаған не жануарларда байқалған асқынулар аналары жүктілік кезінде осы топтын ДЗ қабылдаған нәрестелерде тератогендік әсер анықталмаған (инсулин, аспирин, метронидазол);
- С тобы: жануарларға жүргізілген зерттеулерде ДЗ тератогенді және эмбриотоксикалық әсері анықталған, бақыланатын зерттеулер жүргізілмеген не ДЗ әсері зерттелмеген (изониазид, фторхинолондар, гентамицин, паркинсонға қарсы ДЗ, антидепрессанттар);
- D тобы: ДЗ қолдану ұрыққа белгілі бір қауіп тудырады, бірақ оларды қолданудың пайдасы мүмкін болатын жанама әсерлерден артық (диазепам, доксициклин, канамицин, диклофенак);
- X тобы: бұл топтың ДЗ тератогенді әсері дәлелденген. Жүктілік кезінде және дейін қолдануға болмайды (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин).
Тетрациклиннің көп мөлшерін парентральді енгізгенде, әсіресе жүктіліктің соңғы кезеңінде, ұрықта жедел дистрофиялық бауырдың сарғаюы дамуы мүмкін. Жүктіліктің соңғы кезеңінде тетрациклиннің аз мөлшерін қабылдаудың өзі нәресте тістерінің сары түске боялуын, гипоплазиясын, сондай-ақ бассүйек дамуының тежелуін туындатуы мүмкін. Стрептомицин ұрықжолдастан тез өтіп (ұрық қанындағы концентрациясы жүкті әйел қанындағы концентрациясының 50 % құрайды), нейротоксикалық (ототоксикалық) әсер көрсетеді. Жүктіліктің соңғы триместрінде сульфаниламидтерді тағайындауға болмайды
(әсіресе ұзақ әсер ететін), олар плазма ақуыздарымен байланысып, билирубинді ығыстырады, бұл жағдай сарғыштанудың себебі болуы мүмкін. Ко-тримоксазол фолий қышқылының алмасуын анасында да, ұрықта да бұзуы мүмкін.
Наркотикалық емес анальгетиктер.
Жүктілік мерзімінде анальгетиктерді қолдану қажеттілігі болғанда, олардың мөлшерін (қысқа уақытқа) пайдалану ұсынылады. Салыстырмалы қауіпсіз деп парацетамол және ацетилсалицил қышқылының аз мөлшері саналады. Жүктіліктің соңғы кезеңінде наркотикалық емес анальгетиктерді қолданса, простагландиндердің тежелуі әсерінен жүкті әйел мен ұрықта мерзімінен асқан жүктілік, жүкті әйел мен ұрықта қан кетулер, өкпе гипертензиясының дамуымен жүретін боталл өзегінің ерте бітелуі секілді асқынулар болуы мүмкін ( әсіресе индометацин мен вольтаренді қолданғанда жиі).
Нейролептик аминазинді жүктілер токсикозын емдеу үшін қолданады. Ол ұрықжолдас арқылы өтіп, тератогенді әсер мен ретинопатия дамуы мүмкін.
Антигипертензивті заттар.
Жүктілік кезінде пропранололды тағайындаса, оның әсерінен жатыр тонусы жоғарлауы, жүрек лақтырысы төмендеуі, ұрықта және ұрықжолдаста гипотрофия дамуы мүмкін. ДЗ ұрықжолдас арқылы өзгермеген түрде өтеді ұрықта гипоксия, гипергликемия, гипербилирубинемия мен брадикардия тудырады. Сондай-ақ гипоксияға жауап ретінде дамыған компенсаторлы тахикардияны төмендетеді. Босану процесінен кейін жаңа туылған нәрестеде тыныс тежелуі мүмкін.
Босану алды кезеңінде магний сульфатын көктамырға не бұлшықетке енгізсе, қаңқа бұлшықеттерінің тонусы төмендеуі және жаңа туылған нәрестеде айқын тежелу байқалады. Тиазидті диуретиктерді қолданғанда, тромбоцитопения және электролиттік тепе-теңдік бұзылысы дамуы мүмкін.
ААФ ингибиторларын қолданғанда ұрықта әр түрлі бұзылыстар дамиды: бүйрек жетіспеушілігі, неонатальді гипотония, ашық артериалды өзек, респираторлы дисстресс синдромы,өкпе гипоплазиясы, құрсақішілік өлім. Сонымен қатар нәресте бет сүйегінің оссификация бұзылысы дамуы ықтимал. Кальций антагонисті нифедипин тахикардия, бас ауруы, құйылулар секілді жанама әсерлер шақырады.
Гормональді дәрілік заттар.
Жүктілігінің 8-17-апталарында диэтилстильбэстерол қабылдаған әйелдердің қыздарында қыныптың аденокарциномасының даму қаупі жоғары. Сондай-ақ сыртқы жыныс мүшелерінің анатомиялық және физиологиялық аномалиялары: жатыр мойнындағы көлденең қатпарлар, Т-тәрізді жатыр, жатыр гипоплазиясы, аналық без дисфункциясының даму қаупі де жоғарылайды. Жүрек және аяқ-қолдардың даму бұзылысы мен ұлдарда жалған гермафродитизм даму мүмкіндігі болуына байланысты эстрогендер мен прогестиндерді жүктіліктің алғашқы 4 айында қолданбаған жөн. Гормональді контрацептивтердің тератогенді әсері VACTERL синдромымен сипатталады (вертебральді, тік ішектік, кардиальді, кеңірдектік, эзофагеальді, ренальді аномалиялар және аяқ-қолдардың қалыптасу аномалиялары).
Адренокортикотропты гормонның тератогенді әсері қатты таңдай жырығымен сипатталады. Жүкті әйелдерде глюкокортикостероидтарды қатаң бақылаумен тағайындау керек, себебі бүйрек үсті безінің гипоплазиясы дамуы мүмкін.
Наркотикалық анальгетиктер, тыныштандырғыш және жансыздандыруға арналған дәрілік заттар.
Эфир, хлороформ, азот тотығы ұрықжолдас арқылы өтіп, ұрықтың тыныс алу орталығын тежейді, сондықтанда бұл ДЗ босану не кесір тілігі кезінде жансыздандыру мақсатында қолданбаған жөн.
Морфин, барбитураттар да ұрықжолдас арқылы тез өтіп, тыныс алу орталығын тежейді ( ұрықтың ОЖЖ олардың концентрациясы жүкті әйелдікіне қарағанда жоғарырақ).
Бұл ДЗ жүкті әйел көп қолданса, жаңа туылған нәрестеде отмена синдромы дамуы мүмкін. Ұйқысыздық кезінде жүкті әйелдерге транквилизаторлар тағайындауға болады, бірақ жүктіліктің соңғы апталарында қабылдауды тоқтату керек, себебі жаңа туылған нәрестеде тыныс тежелуі мүмкін.
Тиреостатиктерді, әсіресе жүктіліктің 4-айынан бастап, қабылдау туа пайда болған гипотиреоидизмнің дамуына алып келуі мүмкін. Жүктіліктің 4-айынан бастап ұрықтың өз қалқанша безі қызметін бастайды.
Антикоагулянттар.
Гепарин ұрықжолдас арқылы өтпейді және қажет болған жағдайда жүкті әйелдерде қолданылады. Тікелей емес антикогулянттар өзгермеген түрде ұрықжолдас арқылы өтіп, жүкті әйелде геморрагиялық синдром белгілері болмаса да, ұрықта қан құйылу дамуы мүмкін. Жүктіліктің І триместрінде тікелей емес антикогулянттар эмбриотоксикалық және тератогенді әсер көрсетеді ( мұрын гипоплазиясы, қолдардың қысқаруы, көз атрофиясы, катаракта). Жүкті әйелдердің аспиринді қабылдауының нәтижесінде дамыған жаңа туылған нәрестелердегі гемостаз бұзылысы петехиалды бөртпелер, гематурия, субконьюктивиалды қан құйылулурмен сипатталады. Осыған байланысты ауру сезімін басу үшін жүкті әйелдерде парацетамолды пайдалану ұсынылады.
Гипо және гипервитаминоздар ұрық дамуының бұзылыстарына алып келуі мүмкін. В2 дәруменінің жетіспеушілігі кезінде - аяқ-қолдардың даму аномалиялары, қатты таңдай жырығы, А дәруменінің жетіспеушілігі - қатты таңдай жырығы мен анэнцефалия (көп мөлшері тератогенді әсер тудырады), фолий қыщқылының жетіспеушілігі - көру мүшелері (микро- және анофтальмия, катаракта) мен жүрек-қантамыр жүйесінің даму аномалиялары, С дәруменінің жетіспеушілігі (көп мөлшері
де) - жүктіліктің үзілуі. Сонымен қатар С дәруменінің гиповитаминозы кезінде қантамырлардың өткізгіштігі күрт артып, тіндік тыныс алуды бұзады. Е дәруменінің гиповитаминозы эмбрион дамуының бұзылысына, жиі өліміне алып келеді. Жаңа туылған нәрестелерде көз, ми, қаңқа сүйектерінің аномалиялары анықталады.
Дәрілік заттар және емшекпен емізу кезеңі.
Көптеген ДЗ ана сүтімен шығарылады және жаңа туылған нәрестеге әсер етеді. ДЗ ана сүтіне енуіне әсер ететін факторлар: сүт бездеріндегі қан айналымы, ДЗ метаболизмі, олардың молекулярлы массасы, ионизация дәрежесі, суда және майда ерігіштігі, сүт және плазма ақуыздарымен байланысу дәрежесі, ана қаны мен сүттегі рН ацырмашылығы. Сондай-ақ нәресте қанындағы ДЗ концентрациясы емізудің уақытына, жиілігіне, ұзақтығына, пайдаланылатын сүт көлеміне, нәресте ағзасының ДЗ-ты биотрансформациялау қабілетіне тәуелді. Нәресте ағзасында ферменттік жүйенің жетілмегендігіне байланысты ДЗ жартылай шығарылу кезеңі ұзағырақ болады.
Емшекпен емізу кезінде қолдануға болмайтын ДЗ: ципрофлоксацин (артропатия), хлорамфеникол (сүйек кемігінің тежелуі), радиоактивті йод (қалқанша безінің деструкциясы), алтын препараттары (бөртпе, нефрит, гепатит), циклофосфамид (нейтропения), құрамында йод бар ДЗ және амиодарон (қалқанша безінің зақымдалуы), андрогендер, эрготомин (құсу, диарея), іш айдайтын ДЗ (диарея).
Кейбір ДЗ лактация кезеңін тежейді (бромкриптин, тиазидовые диуретики, комбинированные оральные контрацептив), ол ДЗ емізіп жүрген әйелдердің қолданбағаны жөн.
ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
- Mengue S.S., Schenkel E.P., Duncan B.B., Schmidt M.I. Drug use by pregnant women in six Brazilian cities // Rev Saude Publica. - 2011. - №35. - Р. 415-420.
- Brucker M.C. Top ten pharmacologic considerations in pregnancy. Program and abstracts of the 5th Annual Conference of the National Association of Nurse Practitioners in Women's Health. - Scottsdale, Arizona: 2002. - №2. - 354 р.
- National Center for Health Statistics, CDC. 2007 National Ambulatory Medical Care Survey (public use data files).
- Weiss S.R., McFarland B.E., Corelle C. et al. Patterns of drug use in pregnancy [abstract] // Pharmacoepidemiol Drug Saf. -2009. - №6. - Suppl. 2. - Р. 69.
- Weiss S.R. Prescription Medication Use in Pregnancy // Medscape Pharmacotherapy. - 2011. - №2. - Р. 2.
- Olesen C., Sorensen H.T., de Jong-van den Berg L. et al. Prescribing during pregnancy and lactation with reference to the Swedisр classification system. A population-based study among Danish women. The Euromap Group // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2009. - №78. - Р. 686-692.