Кейбір ароматты оксипропаргил аминдердің антилейшманиялық қасиеті

Лейшманиоз әр түрлі лейшмания қоздырғыштары себебінен туындаған созылмалы жұқпалы ауру. Бұл аурудың жаппай таралуы негізінен тропикалық және субтропикалық аймақтармен шектеледі. Лейшманиоз емделетін ару, алайда, науқастар ем ретінде қолданылған дәрі-дәрмектердің жанама әсерлеріне шағымданады. Сондықтан, осы зерттеуде жаңа, қауіпсіз паразиттерге қарсы қосылыстар іздеу үшін, он екі ароматты пропаргил аминдер синтезделіп, лейшмания қоздырғыштарына қарсы сыналған. Нәтижесінде, 4 және 9 қосылыстары пентамидин шамалас белсенділік көрсетті.

Тақырыптың өзектілігі. Лейшмания және малярия сияқты паразиттік ауруларға жыл сайын бірнеше жүз миллиондаған адамдар шалдығады. Ал олармен емдеу үшін қолданатын дәрілердің жанама қасиеттері науқастардың денсаулығына қатерлі әсер етеді әрі аталмыш қоздырғыштар дәрілерге резистентті болуда. Сондықтан, жаңа биологиялық белсенді қосылыстарды синтездеп, олардың құрылысы мен қасиетінің арасындағы байланысты анықтау өзекті.

Кіріспе. Инфекциялық аурулардың кең таралуы мен микроағзалардың қолданыстағы дәрілерге резистенттігінің пайда болуы әр түрлі қосылыстар қатарынан биологиялық белсенді агенттерді іздестіруді көкейкесті мәселе етеді. Арилокси- тобы туындыларының кең ауқымды фармакологиялық белсенділігі көпшілікке мәлім. Олардың фунгицидтік, антипаразиттік, антирепродуктивтік, тіпті радиопротекторлық белсенділіктері анықталған. Ароматты оксипропин туындыларына деген қызығушылық олардың биологиялық белсенділігіне негізделген. Осы бағыттағы синтездеу жолдарын іздестіру, жаңа жоғары белсенді дәрілік препараттарды алу технологияларына өз үлесін қосады.Сондықтан ароматты пропаргил аминдер қатарында отандық жаңа субстанцияларды әзірлеу Қазақстан республикасының саясатына жауап береді, әрі ұлттық және халықаралық көлемде мәнді болып табылады[1].

Материалдар мен әдістер. Синтезға қажет реактивтер А.Б. Бектұров атындағы «Химия ғылымдары институты» АҚ қоймасынан алынып, синтез жұмыстары институттың «Физиологиялық белсенді қосылыстар химиясы» лабораториясында жасалды. Реакция барысы, қосылыстардың тазалығы және Rf мәндері «Silufol UV-254» маркілі және GF254 силикагель пластинкаларында анықталды. ИҚ спектрлер «Nicolet 5700 FT-IR» спектрометірінде KBr таблеткаларында және KBr пластинкалары арасында түсірілді. Синтезделген қосылыстардың ЯМР ¹³С және ¹Н спектрлері сутек ядроларында жұмыс жиелігі 400 МГц. болатын JEOL фирмасының «JNM-ECA400» спектрометірінде түсірілген. Биологиялық зерттеулер АҚШ, Миссиссипи университетінің «Табиғи қосылыстардың Ұлттық орталығы» атты зерттеу орнының лабораториясында жасалған.

Синтез әдтемесі. Синтез негізінен екі бағытта, Манних және Фаворский реакциялары арқылы жүргізілді. Мақсатты өнімдердің синтез әдістері мен құрылысын дәлелдеу мына жұмыста толық жазылған [2]. Төмендегі суретте аталмыш реакциялар арқылы нафтоксипропаргил және нафтоксибутинил аминдерді алудың сызбанұсқасы келтірілген.

Қосылыстардың антилейшманиялық қасиетін анықтау әдісі. Синтез өнімдер visceral leishmaniasis тудыратын Leishmania donovani қарапайымдысын ингибирлеу қабілетін анықтау мақсатында скринингтан өтті. ЛЕМ зерттеуге сәйкес, барлық үлгілер (2 және 20 мг/мл) 40, 8.0 және 1.6 мкг/мл концентрацияда тестіленіп, олардың IC50 және IC90 (сынамаға қатысты қарапайымдылардың 90% ингибирлейтін концентрация) мәндері анықталды. Барлық IC50 және IC90 мәндері XLFit қисықтарын санау программасы арқылы есептелді. Бақылау үлгілері ретінде пентамидин (ПЕНТ) мен амфотерицин B қолданылды (АМФБ)[3].

Нәтижелер. Синтезделген 12 қосылыстың биологиялық белсендігі төмендегі кестеде келтірілген.

Нәтижелерді талқылау. Алынған қосылыстар арасынан ең жоғары белсенділікті 4 және 9 үлгілер көрсетті. Олардың L donovani паразитіне қатысты ІС50 және ІС90 мәндері сәйкесінше 0.72, 2, және 0.86, 1.75 мкг/мл болды. Бұл мәндер белгілі дәрі пентамидиннің әсерімен (1.51 және 3.99 мкг/мл) шамалас келді. Жоғарыдағы нәтижелерден байқайтынымыз, құрамында галоген атомдары бар туындылардың белсенділігі галоген алмаспаған туындыларға қарағанда артық болды. Сонымен қатар,құрамында пиперидин сақинасы бар қосылыстың белсенділігі морфолин сақинасы бар туындыға қарағанда басым екені анықталды. Нафтоксипропинил аминдер мен нафтоксибутинил аминдердің антилейшманиялық белсенділігін салыстыратын болсақ, айтарлықтай айырмашылық байқалмады. Ал феноксибутинил пиперидин мен нафтоксибутинил пиперидиннің белсенділігін салыстырсақ, құрамында нафтол сақинасы бар туындының әсері басым болды.

Қорытынды. Осы зерттеулерді қорытындылай келгенде, антилейшманиялық қасиетке нафтол тобының әсері басым екені анықталды. Ал құрамында амин тобы ретінде дифенил триазол орынбасары бар қосылыстың белсенділігі пиперидин және морфолин сақинасы бар аналогтарынан әлсіз болды. Сөйтіп, бір-біріне құрылысы ұқсас қосылыстардың антилейшманиялық белсенділігін талдау нәтижесінде, аталмыш қасиетке үлгі құрамындағы нафтол тобы мен пиперидин тобының әсері басым екені анықталды. Қорытындылай келгенде, синтезделген қосылыстар қатарынан паразиттерге қарсы белсенді қосылыстарды іздеу орынды.

ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ

1. Ержанов К.Б., Курманкулов Н.Б., Визер С.А., и др. Перспективы применения результатов фундаментальных исследований в области химии ацетилена в тонком органическом синтезе фармацевтических, пестицидных препаратов и флотореагентов // Сб. трудов III Межд. научно-практ. конф. "Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности". - СПб.: 2007. - Т. 8. - С. 70-71.
2. Омырзаков М.Т. Күкіртті нафтоксипропаргил аминдер негізінде антибактериялық дәрілік қалыптар жасау: дис. ... д-р фарм. наук: 6D074800. - Алматы: 2014. - C. 60-82.
3. Mikus J., Steverding D., Simple colorimetric method to screen drug cy-totoxicity against Leishmania using the dye Alamar Blue. - Parasitology International, 2000. - Vol. 48. - P. 265-269.