Нафтол қосылыстарын синтездеу әдістері мен биологиялық белсенділігіне шолу

Жаңа биологиялық белсенді субстанцияларды фармацевтикалық әзірлеу фармацевтикалық химияда көкейкесті мәселе болып табылады. Ондай субстанциялар көбінесе жаңа қосылыстарды синтездеу арқылы алынады. Синтез нысанасы ретінде, негізінен, биологиялық белсендігі анықталған қосылыстар қолданылады. Солардың ішінде нафтол қосылысын атап кеткен жөн, себебі оның туындылары көп таралған әрі көпшілігінің биологиялық белсенділігі мәлім. Молекуласының құрылысы мен функционалдық топтарына байланысты олар ауыл шаруашылығында инсектицид, фунгицид, гербицид, өсімдік өсуін реттегіштер ретінде, ал медицинада инфекцияларға қарсы препараттар, әр түрлі ферменттердің ингибиторлары (антидепрессанттар) ретінде және т.б. қолданылады. Сондықтан, жаңа биологиялық белсенді субстанцияларды нафтол туындылары қатарынан іздеу маңызды шара болып табылады.

Нафтол тобы мен нафтил сақинасы көптеген препараттардың құрамында кездеседі: пропранолол (анаприлин), нафазолин, дулоксетин, напроксен, нафтамон, толнафтат, тербинафин, нафтифин, набуметон және рифампицин қатарындағы антибиотиктер және т.б. [1-3]. Нафтолдарды алкилдеу әшейінде спирттар, олефиндар және алкилгалогенидтармен жүзеге асырылады. Олефиндар нафтолды сұйық фазада катализаторлар қатысында оңай алкилдейді. Катализаторлар ретінде негізінен негіздер, қышқылдар, металл галогенидтері, катионалмастырғыш шайырлар, алюмосиликаттар қолданылады.

Бұл жұмыста 2-нафтолдың а-пиненнан экзо-циклдық қос байланысымен өзгешеленетін бициклды монотерпен (1S)-(- )-ß-пиненмен алкилденуі жүзеге асырылған [4]. Жұмысты бастамастан бұрын, реакцияны жүргізудің оңтайлы жағдайлары мен алкилдеу өнімдерін анықтау үшін фенолдың (1S)-(-)-ß-пиненмен байланысуы жасалған. Мұнда катализатор ретінде алюминий феноляттары қолданылған, ал температура 100 және 160 ⁰С болған. Нәтижесінде мақсатты қосылыстар орташа шығыммен алынған [5-7]. а-Нафтолдың ең бір атақты туындыларына нафтилоксиалканкарбон қышқылдары мен олардың туындыларын жатқызуға болады. Нафтилоксиацетил- аминқышқылдарының да жоғары биологиялық белсенділігі байқалған [8]. Бұл қосылыстардың биологиялық белсенділігі тек қышқылдың құрылысына ғана емес, құрамдас амин қышқылының құрылысына да тәуелді. Ол өсімдік ферменттерінің әсерінен қышқылдардың ыдырау жылдамдығының ерекшелігіне байланысты болуы тиіс. Ескере кететін жай, нафтилоксиацетил аминқышқылдары тек қана ағзаларда емес, өсімдіктерде де түзілуі мүмкін [911].

[12] жұмыста авторлар гетероциклды гетерометилкетондар қатарында төменде келтірілген сызбанұсқа бойынша біраз қосылыстар синтездеген. 1-нафтилоксиацетил-Вал-Асп қаңқасы негізіндегі гетероциклдық метилкетондарды көптеген апаптоз және цитокин өнуіне, ағзадағы қабыну процесстерін реттеуде критикалық рөл ойнайтын ферменттер, каспаз түрлерін ингибирлеу белсенділігін анықтаған. Нәтижесінде, 5 қосылыстың оксазолды және үшфторметилпиримидинді туындылары (R) каспаз-3-ке қатысты жақсы селективтілік көрсетті.

[13] жұмыста авторлар потенциалды антивирустық препараттар алу мақсатында, Human cytomegalovirus (HCMV) вирусына қарсы құрамында фенилокси, бензилокси, бензил, фениламин, бензиламин, сульфонафтил және нафтилокси радикалдары бар әр түрлі азетидиндік өнімдер алды.

келтірілген:

Әр түрлі анилидтер, амидтер және соған ұқсас туындыларының белсенділігі сәйкес қышқылдардың белсенділігіне ұқсас, бірақ, кейбір жағдайларда олардың әсері анағұрлым селективті [14]. Осы уақытқа дейін нафтилоксикарбон қышқылдарының көптеген анилидтері мен амидтері синтезделіп, олардың биологиялық белсенділігі егжей-тегжейлі зерттелсе де, олар үлкен масштабта кең қолданыс таппады [15].

Hафтолдардьщ гетероциклдық туындыларын синтездеу ерекше қызық бағытқа жатады. Осы қатардағы кең таралған қосылысқа дулоксетинді 9 жатқызуға болады [16]. Дулоксетин - серотонин мен норэпинерфинді (норадреналин) кері ұстаудың селективті ингибиторы болып табылады. Дулоксетин мен оның аралық өнімдерін алу жолдары [17] жұмыстарында келтірілген. Сондағы негізгі қолданылған реакция келесі сызбанұсқада

2-(Трифторметил)-1H-бензимидазолды жүйесін жаңа нафтилокси)-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол биологиялық қасиеті бар агент ретіндегі потенциалын туындысы белгілі қосылыс ABZ-ға теңдес паразиттерге анықтау мақсатында, авторлар осы қосылыстың төрт қарсы қасиет көрсетті [20]. Оны алу үшін, 4,5-дихлор-2- сериясын синтездеп, белсендігін тексерген [18-19]. Бұл нитроанилин 10 белгілі жағдайларда 1-нафтолмен қосылыстар пробиркада Giardia intestinalis, Entamoeba электрофилдік орынбасу реакциясына түсті, ал алынған histolytica, Trichomonas vaginalis протозойлы паразиттерге эфир сутекпен каталтикалық тотықсыздандырылды.

және T. Spiralis ішек құрттарына қарсы сынаған. Осы Алынған 1,2-фенилендиаминді лезде үшфторсірке қосылыстардың RCB20 15 деп аталған 6-хлор-5-(1- қышқылымен конденсациялап, RCB20 15 қосылысын алған.

[21] жұмыста авторлар TCBZ (6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси)- 2-метилтиобензимидазол) қосылысының аналогы, 5-хлор-2- метилтио-6-(1-нафтилокси)-1H-бензимидазолды синтездеп, Fasciola hepatica қарсы антифасциолездік қасиетін пробиркада және қалыпты жағдайларда анықтаған. In vitro анализі нәтижесінде 6 қосылыс 29.34-9.68 мМ (77,5%) концентрацияда 1-4 күндік ерте, әлі жетілмеген трематодтарды өлтірген. In vivo анализдері барсында 6 қосылыс 15 мг/кг дозада 10-апталық трематодтарға қарсы 86,90% тиімділік көрсеткен.

[22] жұмыс авторлары нуклеиндік негіздер негізінде дәрілік заттардың жаңа класын синтездеп, олар арқылы ЖҚТБ мен оппортунистік цитомегаловирусты инфекцияларды емдеу мүмкіндігін қарастырған.

Нафтолдардың физиологиялық белсенділігі жоғары азотты туындылары көпшілікке мәлім [23]. Осы кластың маңызды өкілдерінің бірі – β1 және β2 адренэнергиялық рецепторлары сияқты әсер ететін ß-блокатор, анаприлин 16. Ол жүрек соғысының жиілігі мен күшін, импульстардың миокард ß-рецепторларына әсерін кеміту арқылы азайтып, мембранотұрақтандырғыш қасиет көрсетеді.

Кетахоламиндердің оң хроно- және ионотропты эффектісін тежейді [24].

Сонымен, осы мақалада нафтол туындыларын синтездеу әдістері жайлы мәліметтер мен олардың 

сан алуан биологиялық белсенділігі қарастырылған.

ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ

1. Курманкулов Н.Б., Батырбекова А.Б., Ержанов К.Б. Синтез пропаргилнафтиламинов и их превращения // Труды Межд. конф. «Состояние и перспективы развития органической химии в Республике Казахстан», посвященной 90-летию член-корр. АН КазССР И.Н.Азербаева. – Алматы-Шымкент, 2002. – С. 175-177.
2. Визер С.А. Новые направления реакций и трансформации ацетиленовых аминов и аминокарбонильных соединений: автореф. ... докт. хим. наук: 02.00.03. – Алматы, Институт химических наук им. А.Б. Бектурова, 2005. – 43 с.
3. Омирзак М.Т., Омырзаков М.Т., Курманкулов Н.Б., Ержанов К.Б., Еркасов Р.Ш. Синтез и биологическая активность производных а-нафтола / / Химический журнал Казахстана. - 2012. -№2. - С.142-150.
4. Шумова О.А. Алкилирование фенола ß-пиненом в присутствии фенолята алюминия // Тезисы докладов V Всеросийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире». - Санкт-Петербург, 2011. - С. 276-278.
5. Шумова О.А., Чукчиева И.Ю. Алкилирование нафтолов камфеном и исследование их антиоксидантной активности // Материалы XIV Всероссийской молодежной конференции по органической химии. – Екатеринбург, 2011. - С. 410-412.
6. Шумова О.А. Чукчиева И.Ю. Синтез оптически активных терпенофенолов // Тезисы докладов Всеросийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов». – Сыктывкар, 2011. - 59 c.
7. Kishore V., Kumar S., Parmar S.S., Stenberg V. I. Anti-inflammatory and Antiproteolytic properties of naphthylthiosemicarbazides and cyclized oxadiazoles // Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology. - 1975. – № 11. – Р. 581-594.
8. Narayana B., Vijaya R.K., Ashalatha B.V., Suchetha K.N. Synthesis of Some New 2-(6-Methoxy-2-Naphthyl)-5-Aryl-1,3,4-Oxadiazoles as Possible Non-steroidal Anti-inflammatory and Analgesic Agents // Archive der Pharmazie – Chemistry in Life Sciences. - 2005. – Vol. 338, № 8. – Р. 373-377.
9. Diederich F. Catalytic cyclophanes / / Nature. - 1994. - № 369. - P. 201-206.
10. Байзакова К.К., Пралиев К.Д., Шин С.Н., Ю В.К., Ихсанова З.А. Биологическая активность и токсичность соединений пиперидинового ряда // Материалы научно-практической конференции «Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)». - Ростов-на-Дону: Изд-во ЮНЦ РАН, 2006. – 15 c.
11. Brandsma L., Verkruijsse H.D. Synthesis of acetylenes, allenes and cumulenes. // A laboratory manual. – Elsevier, 1981. - Vol 8. – Р. 276.
12. Brett R.U., Teresa A., Ning C., Jose-Luis D., Xin G., Julia H., Vincent J.K. and eth. Structure–activity relationships within a series of caspase inhibitors. Heterocyclic warheads // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2005. - Vol. 15, Issue 15, Part 2. - P. 3632-3636.
13. Pérez-Faginas P.M., Aranda T.M., López T.G., Graciela R.S., Balzarini A.J., Muñiz R.G. Synthesis and SAR studies on azetidine-containing dipeptides as HCMV inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2011. - Vol. 19, Issue 3. - Р. 1155-1161.
14. Абдулганеева С.А., Ержанов К.Б., Манчук З.Н., Лелюх М.И., Танатарова К.Т. Улучшенный метод N-пропаргилирования галогенанилинов // Известия НАН РК. Сер. хим. – 1995. – № 6, – С. 43-49.
15. Пат. 6273 РК. Способ получения N,N-дипропаргилгалогенанилинов / Визер С.А., Ержанов К.Б.; oпубл. 14.07.2000.
16. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.
17. Dunner D.L., et al. Duloxetine in treatment of anxiety symptoms associated with depression // Depression and Anxiety. – 2003. – Vol. 18, №2. – Р. 53–61.4
18. Vázquez G.N., Cedillo R., Campos A.H., Yépez L., Luis F.H., Valdez J., Morales R., Cortés R., Hernández M., Castillo R. Synthesis and antiparasitic activity of 2-(Trifluoromethyl)benzimidazole derivatives // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2001. – Vol. 11, № 2. - Р. 187-190.
19. Vázquez G.N., Yépez L., Campos A.H., Tapia A., Luis F.H., Cedillo R., González J., Fernández A.M., Grueiro M.M., Castillo R. Synthesis and antiparasitic activity of albendazole and mebendazole analogues // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2003. – Vol. 11, № 21. - Р. 46164622.
20. Aguirre Y.R., Mulia L.Y., Castillo I., Vallejo F.L. и др. Studies on 6-chloro-5-(1-naphthyloxy)-2-(trifluoromethyl)-1< i> H</i>- benzimidazole/2-hydroxypropyl-ß-cyclodextrin association: Characterization, molecular modeling studies, and in vivo anthelminthic activity // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2011. – Vol. 19, № 2. - Р. 789-797.
21. Hanna R.E.B., Edgar H.W.J., McConnell S., Toner E., McConville M., Brennan G.P., Devine C., Flanagan A., Halferty L., Meaney M., Shaw L., Moffett D., McCoy M., Fairweather I. Fasciola hepatica: Histological changes in the reproductive structures of triclabendazole (TCBZ)- sensitive and TCBZ-resistant flukes after treatment in vivo with TCBZ and the related benzimidazole derivative, Compound Alpha // Veterinary Parasitology. - 2010. - Vol. 168, Issues 3-4, № 25. - P. 240-254.
22. Навроцкий М.Б., Кубеков К.В., Брель А.К., Озеров А.А. Конденсация 1,2,5-триметилпиперидона-4 с п-диэтинилбензолом // Вестник Волгогр. гос. мед. универс. - 2002. - Т. 58. Вып. 8. - С. 27-30.
23. Thirunarayanan G. Synthesis, characterization and spectral correlations in substituted styryl 6-methyl-2-naphthyl ketones // Indian J. Chem. - 2007. - 46B. - Р. 1511-1517.
24. Dimmock J.R., Arora V.K., Quail J.W., Pugazhenthi U., Allen T.M., Kao G.Y., De Clercq E. Cytotoxic evaluation of some 3,5-diarylidene-4- piperidones and various related quaternary ammonium compounds and analogs // J. of pharm. scienс. - 1994. - Vol. 83, № 8. - P. 1124 - 1130.