Қазіргі таңда медицинада генетика мәселелеріне көп көңіл бөлінуде. Жаңа ДНҚ-технологиялардың пайда болуы адамның геномын терең зерттеп, олардың өзара ерекшеліктерін, көптеген ауруларға деген тұлғалық бейімділіктерін анықтауға мүмкіндік береді. Әрбір адамның «бейімділік гендерін» танып білу оның тұқым қуалайтын, мультифакторлы, обырлық және басқа да қауіпті ауруларға шалдығу қаупін болжауға мүмкіндік береді, соған сәйкес жеке тұлғалық геномның сипаттамасына қарай ем тағайындауға жағдай жасайды. Мақалада медицина саласында «бейімділік гендерін» зерттеудің маңыздылығы қарастырылған.
Зерттеу мақсаты: Бейімділік гендерін аныктаудың маңыздылығын көрсету арқылы генетика саласында осы бағыттағы зерттеулерді дамыту.
Зерттеу әдістері: Қазақстанда Ұлттық биотехнологиялар орталығының зертханасында ауруларға генетикалық бейімділікті зерттеу жүргізілуде, солардың ішінде сүт безінің обыры, колоректальды обыр, остеопороз,жүрек - қантамыр ауруларына көп көңіл бөлініп отыр. Жаңа зерттеулер M.tuberculosis-ке дәрілік төзімділікті, варфарин фармакогеномикасын анықтауға бағытталған.
Соңғы жылдары бейімділік гендерінің маңыздылығы ғалымдар арасында қызығушылыққа ие тақырыптардың біріне айналып отыр. Бұл мәселелер екі жобада қаралады, бірі Л.Ковалли-Сфорстың басшылығымен «Адам генінің көптүрлілігі » тақырыбында болса, бірі АҚШ-тағы сыртқы орта гигиенасы Ұлттық институттың төрағасы К.Олденнің басшылығымен құрылған «Сыртқы орта және адам геномы» атты жобасы.
Бірінші жобаның зерттеулері адам пайда болуының фундаментальды ғылыми мәселелері, нәсілдер мен этникалық топтар түзілуі, антропология, тарихи лингвистика мәселелеріне бағытталған. Ал, К.Олденнің жобасының мақсаты қолданбалы сипатқа ие, ол жеке адамдардың сыртқы қолайсыз факторларға,сонымен қатар дәрілік заттарға (фармакогенетика) деген сезімталдығы мен төзімділігі (экогенетика) туралы көрініске ие. Осы зерттеулер барысында «бейімділік гендері» ( “predisposing genes”) бар екендігі жөнінде түсінік пайда болды. «Бейімділік гендері» дегеніміз не? Оларды зерттеудің неге керегі бар? Бұндай зерттеулер адамдар мен адамзатқа не береді?
Сонымен, «бейімділік гендері» дегеніміз не? Бұл тұрғыда «Адам геномы» атты Халықаралық бағдарламаның жетекшісі Ф.Коллинс былай дейді: « Әр адам генетикалық тұрғыда кемшіліксіз емес. Соңғы жылдардағы генетикалық тесттер нәтижесінде әр адамда қандай да бір ауруға бейімдейтін мутация бар екендігі анықталды». Яғни, «бейімділік гендері» - бұл туа сала және туғаннан кейін де болатын мутантты аллелдер, алайда олар қолайсыз жағдай туғанда қандай да бір аурудың дамуына әсер етеді. Қоздырушы факторлардың табиғатына байланысты оларды «сыртқы орта гендеріне» немесе қолайсыз факторлар жиынтығы нәтижесінде паталогиялық үрдіс тудыратын триггерлік-гендерге жатқызады. Моногенді аурулардың дамуына құрылым генде мутацияның болуы жеткілікті болса, бұл ауруларға,яғни мультифакториальды түріне генетикалық факторлармен қоса, экзогенді факторлардың болуы маңызды.
«Сыртқы орта гендері»
Адам ағзасында ксенобиотиктердің детоксикациясы арнайы ферментті жүйе мен «дәрілік-метаболиздеуші знзимдер» атауына ие болған рецепторлар арқасында жүретіні белгілі. Детоксикация урдісі 2сатыдан тұрады. Алғашқыда ағзаға түскен бөтен қосындылар (канцерогендер, дәрілер, өндіріс улары,т.б.) цитохром Р450 тобының ферменттері немесе микросомальды эпоксид- гидролазалар (mEPOX) көмегімен қысқа ғұмырлы электрофильды аралық метаболиттерге айналады,бұлардың генотоксикалық қасиеті бар (1сатысы). Кейін бұл аралық метаболиттер глутатионтрансфераза (GSTM), УДФ-глюкуронсульфотрансферазалар (UDF), N- ацетилтрансферазалар (NAT) тобындағы ферменттер көмегімен токсикалық емес суда еритін өнімдерге айналады да, ағзадан шығарылады (2сатысы). Қазіргі таңда 200ден астам «сыртқы орта гендері» белгілі. Генетикалық зерттеулер бұл гендердің аллелдерінің полиморфизмі популяция мен этника арасында түрлі болатынын дәлелдеп отыр, осыған байланысты оларда өмір сүру салттары, тамақтануы ерекшеленеді. Детоксикацияға қатысатын ферменттер тобында мутантты изоформалар анықталды, олардың қызметі қалыпты аллелдерге қарағанда бұзылған болуы мүмкін. Кейіннен анықталғаны бойынша, бұл қызметі толық емес аллелдер сыртқы қолайсыз факторлар себебінен дамыған аурулары бар адамдар арасында жиірек кездеседі екен. Осындай аллелдері бар гендерді «бейімділік гендері» ретінде қарастыруға болады. Мысалы, глутатион- S-трансферазасының толық емес (нөлдік) аллелі бар генотип өкпе рагы, созылмалы обструктивті бронхит және қуықтың рагы бар адамдарға тән болып шықты. Осындай генотиптегі адамдарда алкоголизм фонында бауыр циррозы жиі дамиды. GSTPi генінің бұзылған аллелі бар гомозиготты жеке адамдардың түрлі ісіктерге, соның ішінде тері обырына , тіпті Паркинсон ауруына бейімді екендігі анықталды.
Соңғы кезде GSTM1 генінің эндометриоз дамуында үлесі бар екендігі анықталды. Маймылдарға жүргізілген тәжірибелерде оларға диоксиннің субтоксикалық дозасын енгізіп, эндометриоз моделі алынды. Бұл бізді Ресейдің солтүстік-батыс аймағындағы адамдар мен эндоменриозы бар науқастардағы ксенобиотиктердің детоксикациясына қатысатын бірнеше гендердің аллелді полиморфизмін зерттеуге ынталандырды. Оверн университеті мамандарымен біріге жасалған зерттеуде анықталғаны - 1саты гендерінің популяциялық аллелдік жиілігі (P4501A1 және mEPHX) науқастарда, Ресей және Франция халқында айырмашылықтар табылмады. Глутатион-S-трансфераза генінің нөлдік аллелі Франциядағы эндометриозы бар науқастардың 80%-да және Ресейде 56%-да табылды. Глутатион^-трансферазасының дефициті, NAT-2 әлсіз аллелі бар науқастардың иммуномодулдеуші емге сезімтал еместігі анықталды, ал қалған топта ем тиімді жүріп жатқан еді. Осы зерттеулер бір жағынан эндометриоздың этиологиясында сыртқы қолайсыз факторлардың рөлін анықтаса, бір жағынан GSTM 1 және NAT-2 гендерінің аллелдері аурудың дамуына және емнің тиімділігіне әсер ететінін дәлелдеді. Демек, бұндай аллелдердің скринингі эндометриозға бейімділігі бар әйелдерді анықтап, олардың емдеу тактикасын жоспарлауға мүмкіндік береді.
Қорыта келгенде, бүгінде негізделген мағлұматтарға сүйене отырып, сыртқы орта гендерінің кейбіреулері онкологиялық (сүт безінің рагі,өкпе рагі, қуық рагі,т.б.) және онкологиялық емес аурулардың (созылмалы обстуктивті бронхит, өкпе эмфиземасы, эндометриоз, Паркинсон ауруы,т.б.) дамуына әсер ететінін толық айтуға болады.
Мультифакторлы аурулардың триггерлік-гендері.
Мультифакторлы аурулардың дамуына алып келетін реттеуші генетикалық механизмдердің бұзылысы тек «сыртқы гендердің» функциональды толық емес аллелдердің себебінен ғана емес, сонымен қатар клеткалық гомеостазды реттеуші гендер немесе құрылымды гендердің мутациясына да байланысты. Бұл гендерді біз мультифакторлы аурулардың триггерлі-гендері деп атаймыз. Бұларға онкогендерді, супрессор гендерін(мысалы р53) жатқызамыз, олардың мутациясы тиісті онкогендерді белсендендіріп, метаболикалық реакциялар тізбегін іске қосады да, нәтижесінде жасуша трансформациясы болады. Ондаған осындай гендерге ауруға бейімдейтін қолайсыз аллелді нұсқалар анықталынған. Бірнешеуін қарастыра кетейік, мысалы, Д3витамин рецепторының гені 9экзонда полиморфизммен ерекшеленеді, тіпті 16% ақ адамдар- осы геннің толық емес аллелі бар гомозиготалар. Дәл осы адамдарда остеопороз жиі кездеседі. Әсіресе, менопауза
Жоғарыда айтылған гендердің барлығы қандайда бір ауруға бейімдейді, алайда мутациялық гендердің сирек жағдайда болсын пайдалы жақтары бар. Мәселен, Жерорта теңізінің маңындағы елдерде орақтәрізді анемия жиі кездесетіні белгілі, олардағы мутациялы глобинді гендер гетерезиготтарда малярияға қарсы қорғаныс бола алады. Мұндай полиморфизм муковисцидоз геніне де қатысты. Мутациялық CFTR гені бар гетерезиготтар холералық токсиндерге өте төзімді болып келеді.
Өте қауіпті инфекциялардың бірі - ЖИТС-ты HIV тудырады. Инфицирленген адамдардың бір тобында ауру өте баяу дамыса, кейбіреулері таңқаларлық төзімділікке ие. Бұл өзгерістер CCR-5генiндегi (мембранды белокты өнім) мутацияға байланысты (32 жұп нуклеотидтердің делециясы). Осы ақуыздың болмауынан вирустың жасушаға кіруі гомозиготтарда төмендесе, гетерозиготтарда мүлдем болмайды. Біз Ресей мен ТМД және постменопауза кезеңіндегі әйелдерге тән. Көп елдерде остеопорозға байланысты сынықтар жиі кездеседі. Ұлыбританияда жыл сайын 50мың ортан жілік мойнының сынуы және 40мың омыртқа сынуы тіркеледі екен, солардың көпшілігі остеопороз нәтижесіндегі сүйек сынғыштығына байланысты. Клиникалық белгілер пайда болғанға дейін остеопорозға бейімділікті генетикалық анықтау тиімді алдын алуға жол ашады.
Мультифакторлы аурулардың триггерлік-генінің тағы бір мысалы- адренорецептор гені(АР) . АР-генінің өнімі тестостерон мен дегидротестостеронмен байланыса отырып, қуықасты безінің жасушаларының бөлінуін реттеуге қатысады. АР генінің жоғары белсенділігі бар, яғни аз қайталанатын CAG үшнуклеотидтері бар адамдарда қуықасты безінің қатерлі ісігі жиірек дамиды.
Сыртқы орта гендері мен триггерлік-гендердің полиморфизмдерінің қандай ауруларға бейімдейтінін кестеден көруге болады.
елдеріндегі нөлдік аллелдің кездесу жиілігін анықтадық: орыстар мен татарларда - 25 %, өзбектерде - 15%, қазақтар, әзербайжандар, ұйғырлар мен тувалықтарда - 10% дейін. Грузиндерде бұл аллель өте сирек кездеседі, яғни HIV вирусының жалпы таралуы кезінде осы халық ең көп зардап шегеді деген сөз. Демек,осы нөлдік аллелді ерте анықтау ЖИТС пандемиясы кезеңінде популяция аралық ерекшеліктерді анықтауда маңызды.
Қазақстанда Ұлттық биотехнологиялар орталығының зертханасында ауруларға генетикалық бейімділікті зерттеу жүргізілуде, солардың ішінде сүт безінің обыры,колоректальды обыр, остеопороз, жүрек-қантамыр ауруларына көп көңіл бөлініп отыр. Жаңа зерттеулер M.tuberculosis-ке дәрілік төзімділікті, варфарин фармакогеномикасын анықтауға бағытталған.
Қорытынды:
Қазақстан дамыған 50елдер қатарында. Осындай үлгілі елдің әрі қарай гүлденіп дамуы сауатты, еңбекқор халқы мен болашақ ұрпағының қолында. Солай екен, қазақ халқының дені сау болып, дүниеге дені сау ұрпақ әкелуі үшін, генетика саласы көптеген қызметтер атқаруы шарт. Гендер полиморфизмін тереңірек зерттеп, жеке геномдық сипатқа ие емдеуді меңгеруде,сол арқылы көптеген аурулардың алдын алуға бағытталған шараларға Денсаулық сақтау министрлігінің көбірек көңіл бөліп, осы бағытты қолға аларына сеніміміз мол. Генетикалық паспортты заңдастыру болашағы халық қалаулылары- мәжіліс пен сенат депутаттарының құзырында.
ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
- БаевА.А. Геномчеловека // Природа. - 2005. - NЪ4. - С.64-67.
- Harding R.M., Sajantila A. // Nature Genet. - 2008. - V.18. - P.307-308.
- Brown P.O., Hartwell L. // Ibid. - P.91-93.
- Canis M., Lob F.H., Wattier A. et al. Endometriosis: Current understanding and management. – Oxford: 2005. - P.168-181.
- Meyer U., Zanger U.M. // Ann Rev. Pharmacol. - 2007. - V.37. - P.269-297.
- Асеев М.В., Шауи А., Дин М., БарановЪВ.С. // Генетика. - 2007. - Т.33. - N 12. - С.1724-1726.