Бұл жұмыста пиперидин туындыларының жаңа қосылыстарының (ЖЖЗ-83, ЖЖЗ-84, ЖЖЗ-85) жедел уыттылығы зерттелді және эталондық препараттармен салыстырғанда олардың уыттылығы төмен болғаны анықталды.
Дәрілік заттармен улану жедел көмек көрсетуді талап ететін, кең тараған клиникалық жағдай. Фармакологиялық заттармен улану көбіне препараттардың потенциалды қауіптілігінен, дәрілік заттарды дозалау тәртібінің бұзылуынан, дәрілік затты дұрыс сақтамаудан, сақталу мерзімінің өтіп кетуінен, сонымен қатар суицидтік мақсатта қолданудан дамиды. Қазіргі кезде этил спиртімен, ұйықтатқыш заттармен, психотропты заттармен, наркотикалық анальгетиктермен, фосфоорганикалық инсектицидтермен жедел улану жиі кездеседі [1]. Жалпы қабылданған ереже бойынша жаңа дәрілік затты алудың негізгі кезеңдерінің біріне клиникаға дейінгі зерттеу жатады. Клиникаға дейінгі зерттеу барысында сыналатын қосылыстың фармакологиялық белсенділігін және уыттылығын анықтау өте маңызды. Болашақта алынатын дәрілік заттардың қауіпсіздігін қамтамасыз етудің негізгі бағыттарының бірі жаңа қосылыстардың жедел және созылмалы уыттылығын анықтау [2]. Бірнеше жылдан бері ҚР ҰҒА Химиялық Ғылыми Институтының дәрілік заттар химиялық лабораториясымен бірлесіп пиперидин
туындыларын бағыттап синтездеу және олардың ішінен жергілікті жансыздандырғыш және аритмияға қарсы белсенділігі бар қосылыстарды іздеу жұмыстары белсенді жүргізілуде. Бүгінгі таңда, химиялық қосылыстардың ішінен спазмолитикалық, мембранатұрақтандырғыш, орталыққа және шетке нейротропты әсер көрсететін пиперидин туындылары үлкен қызығушылық туғызуда. Жоғарыда айтылғандай, жаңа дәрілік затты синтездеу сыналатын қосылыстардың жедел уыттылығын анықтаудан басталады. Осыған байланысты, бұл жұмыстың мақсаты пиперидин туындыларының жаңадан синтезделген қосылыстарының жедел уыттылығын зерттеу болып табылады.
Материалдар мен әдістер
Зерттеу барысында пиперидин туындыларының 3 жаңа қосылыстары (ЖЖЗ-83, ЖЖЗ-84, ЖЖЗ-85) зерттелді.
Қосылыстардың жедел уыттылығын зерттеуге салмағы 19-23 гр. болатын ақ тышқандардың екі жынысы да алынды. Қосылыстар тәжірибе алдында дистилденген суда дайындалған 1 және 2% ерітінді түрінде, 500 ден 1000 мг/кг дейінгі аралықтағы мөлшерде енгізілді. Әрбір мөлшер 6 ақ тышқанға жасалды. Максималды көтеретін мөлшер (МКМ), 25 % өлтіретін мөлшер (LD25), орташа өлтіретін мөлшер - 50% (LD50), 75% өлтіретін мөлшер (LD75), 100% өлтіретін мөлшер (LD100) анықталды. Қосылыс енгізілген соң жануарлар 2 тәулік бойы бақылауға алынды және тәжірибе жасалмаған жануарлармен салыстырылды, осы мерзімнен кейін өлген жануарлар есепке алынбады.
Зерттелген қосылыстардың уыттылығы лидокаин мен этмозиннің уыттылығымен салыстырылды. Қосылыстардың LD50 көрсеткіші Литчфилд және Уилкоксон әдісі бойынша есептелді [3].
Нәтижелер және оны талқылау
Жүргізілген зерттеу нәтижелері көрсеткендей, қосылыстың улы мөлшері енгізілгенде уланудың көріністері бір типті болды және мөлшер жоғарылаған сайын улану көріністерінің жылдам үдеуі байқалды. Улануға тән көріністерге жануарлардың айқын жалпы тежелуі жатты, атап айтқанда, жануарлардың қозғалысының тежелуі, рефлексті қозғыштығының төмендеуі, ентігу, қозғалу координациясының бұзылуы. Мөлшерінің жоғарылауынан алдымен бұлшық еттердің тартылуы (жыбырлауы), содан соң клоникалық және клонико- тоникалық тырысулар дамыды, шамамен 3 сағат өткен соң тыныстың біріншілік тежелуінен жануарлар өле бастады.
Кестеде № 1 көрсетілгендей, лидокаинмен этмозинге қарағанда, барлық зерттелген қосылыстардың уыттылығы анағұрлым төмен болды. Зерттелген қосылыстар ішінен ЖЖЗ-83 қосылысының уыттылығы өте төмен болды. Эталондық препараттармен салыстырғанда, аталған қосылыстың уыттылығы лидокаиннен 6,9 есе, ал этмозиннен 6 есе төмен екендігі анықталды.
Кесте 1 - Зерттелген қосылыстың жедел уыттылығы мен салыстырмалы уыттылығының көрсеткіштері
|
№ реті |
Қосылыстардың шифрі (ЖЖЗ) |
Зерттелген қосылыстар мен салыстырмалы препараттардың LD50 |
Салыстырмалы уыттылығы |
|
|
Этмозин |
276,0±19,0 |
1 |
||
|
Лидокаин |
240,0±18,0 |
1 |
||
|
1 |
83 |
1650±35,9* |
0,17 |
0,15 |
|
2 |
84 |
2300±57,0* |
0,12 |
0,10 |
|
3 |
85 |
1500±68,0* |
0,18 |
0,16 |
|
Ескерту: зерттелген қосылыстарды этмозинмен * pι<0,001 және лидокаинмен салыстырғандағы * p2<0,001 статистикалық дұрыстығы |
||||
Кестеде көрсетілгендей ЖЖЗ-84 қосылысын тері астына енгізгенде уыттылығының төмендігі анықталды. Аталған қосылыстың уыттылығы лидокаинмен салыстырғанда 0,10 кем, сондай-ақ этмозиннің уыттылығынан 0,12 төмен. ЖЖЗ-85 қосылысының уыттылығы лидокаинге қарағанда 6,2 есе және этмозиннен 5,3 есе төмен екендігі байқалды.
Сонымен, жүргізілген зерттеу нәтижелері көрсеткендей, пиперидин туындыларының жаңа қосылыстарының жедел уыттылық көрсеткіштері эталондық препараттармен салыстырғанда төмен болды.
ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ:
- Харкевич Д.А. Фармакология. - М: «ГОЭТАР-Медиа», 2010. - 832 б.
- Хабриев Р.У Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832 б.
- Прозоровский В.В., Прозоровская М.П. Табличный метод определения ЕД50 веществ с низкой биологической активностью // Фармакология и токсикология. - 1980. - Т. 43, № 10. - Б. 66-68.