Жаңадан синтезделген пиперидин туындыларының аритмияға қарсы белсенділігін скринингтік зерттеу

Осы жұмыста жаңадан синтезделген 4 пиперидин туындысының аритмияға қарсы белсенділігі хлоридкальцилік және аконитиндік аритмия бойынша зерделенді. Зерттелген қосылыстардың ішінде МАВ-100 хлоридкальцилік және аконитиндік аритмия моделі кезінде 100% жағдайда аритмияға қарсы әсер көрсетті. Акотиндік аритмия кезінде МАВ-83 қосылысы 83,3% жағдайда аритмияға қарсы әсер қамтамасыз етті, жүз пайыз жағдайда жануарлар тірі қалды. МАВ-97 қосылысында аритмияға қарсы белсенділігі аз жағдайда анықталды, МАВ-101 өте аз белсенділік байқалды. Барлық зерттелген қосылыстардың уыттылығы төмен болды.

Жүрек ырғағының бұзылуы көптеген патологиялық жағдайлардың жиі кездесетін белгілері болып табылады. Мысалы, жүрек жеткіліксіздігі, миокардтың ишемиялық және қабыну аурулары, тиреотоксикоз, уланулар (алкоголь, шылым шегу), электролиттік бұзылыстар. Жүрек ырғағымен сырқаттанған науқастарды емдеу кезінде негізгі ауруды емдеу керек, сонымен қатар миокардтың электрлік тұрақсыздығын шақыратын үрдістерді реттеу қажет. Дегенмен аритмияға себеп болатын факторларды жойғанмен жүрек ырғағының бұзылысын жою мүмкін емес, сондықтан арнайы аритмияға қарсы емдеу әдістерін қолдану қажет [1]. Бүгінгі таңда қолданылып жүрген аритмияға қарсы заттардың проаритмогенді және көптеген жанама әсерлері байқалады [2]. Сондықтан аритмияға қарсы жанама әсері аз препаратарды іздеп табу фармакологтарды өзекті мәселесі болып табылады. Осыған байланысты, ҚР ҰҒА А.Б. Бектуров атындағы

Химия ғылымдары Институтымен бірлесіп пиперидин туындыларын бағыттап синтездеу және олардың ішінен аритмияға қарсы белсенділігі бар қосылыстарды іздеу жұмыстары белсенді жүргізілуде.

Бұл жұмыстың мақсаты жаңадан синтезделген пиперидин туындыларының ішінен аритмияға қарсы белсенділігі жоғары қосылыстарды іздестіру.

Зерттеу әдісі. Пиперидин туындыларын аритмияға қарсы скринингтік зерттеу жұмыстары эксперименттік аритмияның екі моделі - қарыншалық (кальций хлоридтік) және аралас (аконитиндік) аритмия үлгісі түрінде жүргізілді. Жұмыс аритмияға қарсы заттарды клиникаға дейін зерттеу әдістемесі бойынша орындалды [3, 4].

Кальций хлоридінің 10% ерітіндісі жануардың (егеуқұйрықтың) сан көктамырына 250 мг/кг мөлшерде баяу енгізілді. ЭКГ 2-3 минут сайын 30 минут бойы жазылды. Бақылаудағы жануарларға кальций хлоридінің ерітіндісі енгізілген соң 2-3 минуттан кейін аритмия және жануарлардың өлімі байқалды. Зерттеу тобындағы жануарларға зерттелетін қосылысты кальций хлоридін енгізуден 2 мин бұрын енгізілді. Осындай әдіспен аконитин 3040 мкг/кг дозасында енгізілді, бақылаудағы жануарларда аралас типті аритмия пайда болды, 14,2 % жануарлар тірі қалды. Зерттелетін қосылыстар аконитиннен 1-2 минут бұрын аритмияның алдын алу мақсатында енгізілді. Электрокардиограмма 2-ші стандарттық тіркемеде жазылды.

ТД50, жануарлардың тірі қалуы, жасырын кезең ұзақтығы, антифибрилляторлық әсер жиілігі, алдын алушы әсерлерінің көрсеткіштері аритмияға қарсы эталондық препараттармен липокаин және этмозинмен салыстырылды.

Зерттелетін қосылыстардың жедел уыттылығы ақ тышқандарға жалпы қабылданған әдістеме бойынша қосылысты тері астына енгізу жолымен зерттелді, ЛД50 көрсеткіштері бойынша нәтиже жасалды. Орташа тиімді (ТД50 және ЛД50) доза Литчфилд және Уилкоксон әдісі бойынша есептелді; алынған нәтижелер статистикалық өңделді [3,4].

Нәтиже және талқылау. Кальций хлоридімен шақырылған аритмияда тек МАВ-100 қосылысы аритмияға қарсы жүз пайыздық әсер көрсетті. Бұл қосылыс аритмияға қарсы әсері бойынша лидокаиннен 1,5 есе, ал этмозиннен 3 есе сәйкестікте жоғары болды (кесте). Аталған қосылыстың ТД50 (0,19 мг/кг) көрсеткіші лидокаин және этмозиннен 3 және 4 есе сәйкестікте төмен болды.

Кестеде көрсетілгендей, кальций хлоридтік аритмияда МАВ-97 қосылысы аритмияға қарсы әсерді 66,6% жағдайда қамтамасыз етті, бұл лидокаин көрсеткішімен бірдей, бірақ этмозиннен біршама жоғары (33,3%), ал жануарлардың тірі қалуы эталондық препараттармен бірдей болды.

Эксперименттік аконитиндік аритмияда барлық ескерілген көрсеткіштер бойынша МАВ-83 және МАВ- 100 қосылыстарында жоғары белсенділік байқалды. МАВ-97 қосылыстарының көрсеткіштері біршама төмен, бірақ салыстырмалы препараттардан артықшылығы бар (кесте 1).

Кесте 1 - Зерттелген қосылыстардың және эталондық препараттардың аритмияға қарсы белсенділігінің көрсеткіштері

Қосы-лыс- тардың шифры

Кальций хлоридтік аритмия

Аконитиндік аритмия

Препара ттың дозасы (мг/кг)

Латент- тік ке- зеңнің ұзақтығ ы

(мин)

Фибрилл яцияға қарсы әсердің жиілігі (%)

Тірі қалуы (%)

ТД50 (мг/кг)

Препа- раттың дозасы (мг/кг)

Аритмия ның алдын алушы әсері

Тірі қалуы (%)

ТД50 (мг/к г)

МАВ-83

¯Т0

0,2

16,6

66,6

¯¯08

¯Тō

83,3

100

0,32

МАВ-97

1,0

0,2

66,6

66,6

2,5

1,0

50,0

66,6

2,0

МАВ-100

1,0

-

100

100,0

0,19

1,0

100

100

0,17

МАВ-101

1,0

0,3

16,6

83,3

4,0

1,0

33,3

100

2,5

Лидокаин

1,0

0,05

66,6

66,6

0,61

1,0

37,5

37,5

11,2

Этмозин

1,0

0,01

33,3

66,6

0,85

1,0

16,6

33,5

1,5

Аритмияның осы түрінде МАВ-100 қосылысы аритмияның алдын алушы және жануардың тірі қалу жағдайы максималды қамтамасыз етілді, ал ТД50 көрсеткіші лидокаиннен 65 есе белсенді, этмозиннен 8 есе күшті болды. МАВ-83 затын 1 мг/кг дозада енгізгенде жануарлардың 100% тірі қалды және 83,3 % аритмияға қарсы алдын алушы әсер көрсетті. Осындай дозада этмозин алдын алушы әсерді тек 16,6 %, жануарлардың тірі қалуы 33,5 % жағдайда қамтамасыз етеді, лидокаинде оданда төмен көрсеткіш байқалды. МАВ-83 қосылысының ТД50 көрсеткіші 0,32 мг/кг тең, яғни лидокаин және этмозиннен 35 және 4,6 есе сәйкестікте жоғары.

Қорытынды. Жоғарыда көрсетілгендей МАВ-83 және МАВ-100 шифрлы қосылыстардың эксперименттік кальций хлоридтік және аконитиндік аритмияның алдын алатын қабілеті лидокаин және этмозин препараттарымен салыстырғанда жоғары болғаны және оларды аритмияға қарсы зат ретінде тереңдетіп зерттеудің болашағы бары анықталды.

 

ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ:

  1. Моисеев В.С. Внутренние болезни с основами доказательной медицины и клинической фармакологии. Руководство для врачей. – М.: «ГОЭТАР-Медиа», 2010. – С. 229-244.
  2. Никонов В.В., Киношенко Е.И. Осложнения антиаритмической терапии // Человек и Лекарство. – 2012. - № 8 (12). – С. 124-131.
  3. Каверина Н.В, Бердияев С.Ю., Кищук Е.Н. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // В кн.: Научно-методические аспекты биологических исследований новых лекарственных препаратов. – М., 2000. - С. 209-216.
  4. Беленский М.Д. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. – Л., 1963. - 151 с.
Жыл: 2014
Қала: Алматы
Категория: Медицина