Пароксизмалды түнгі гемоглобинурия және covid-19

Түйін

Пароксизмалды түнгі гемоглобинурия қан түзуші бағаналық жасушасының мутациясынан патологиялық клон түзілу салдарынан созылмалы тамырішілік гемолиз, сүйек миылық жетіспеушілігі, тромбоздық асқынулар, бүйрек жетіспеушілігі және өкпе гипертензиясы дамиды. SARS-CoV-2 ауыр асқынуларын туындатады. Эритроциттерде CD55 мен CD59, CD55, CD58 анықталады. Еміне Эклизумаб қолданылады.

Кілт сөздер: пароксизмалды түнгі гемоглобинурия, тамырішілік гемолиз, сүйек миылық жетіспеушілігі, эклизумаб.

Пароксизмалды түнгі гемоглобинурия (ПТГ) немесе Маркиафав-Микел ауруы – сүйек миында қан түзуші бағаналық (дін) жасушаларының жүре болған мутациясына байланысты патологиялық клон түзілу салдарынан созылмалы тамырішілік гемолизбен, сүйек миылық жетіспеушілігімен, тромбоздық асқынулармен, бүйрек жетіспеушілігімен және өкпе гипертензиясымен көрінетін, сирек кездесетін қан жүйесінің ауруы [1, 2, 3].

Пароксизмалды түнгі гемоглобинурия 500000 сау адамға 1 ауру жиілікпен кездеседі. Әдетте бұл ауру ересек адамдарда анықталады, бірақ кейбір авторлар оның балалар арасында табылғанын жазады [4, 5, 6].

Х-хромосомада орналасқан PIG-A ген (Glycosylphosphatidylinositolglycan complementation group А) мутацияға ұшрап, қан түзуші бағаналық (дін) жасушасының ақаулы клоны пайда болып, жасушалар мембранасындағы CD59, CD58, CD14 және басқа бір қатар

протеиндерге ортақ, комплемент компоненттерінің белсендігін басуға қабілетті жасушалар түзіледі [7, 8, 9]. Геннің мутациясы салдарынан жасушалар апоптоздық өлімге тұрақтылық қасиетте ие болып, патологиялық клонның өмір сүру қабілеті артады. ПТГ бар науқастарда эритроциттер, лейкоциттер мен тромбоциттер белсендігі қалыпты комплементке кеміс жоғары сезімталдық пайда болады.

ПТГ кезінде эритроциттердің гемолизі тамыр ішінде жүреді, онда бос гемоглобин сарысуда ақуыздармен – гаптоглобинмен және гемопексиннің бета-глобулинімен байланы- сады, түзілген кешен ретикулоэндотелиалдық жүйеде бұзылады. ПТГ кезінде гемолиз қарқынды жүріп, уақыт өте келе гаптоглобин мен гемопексиннің байланысу қабілеттері таусылып, метгемальбумин түзіледі. Тамыр ішінде эритроциттердің массивті ыдырауынан пайда болған гемоглобин мен темірдің шамадан көп мөлшері ретикулоэндотелиалдық жүйенің жасушаларымен толық ұсталуы болмайды, соның нәтижесінде гемоглобинурия мен гемосидеринурия көрінеді [10. 11].

Cоңғы жылдары әлемде COVID19 панедмиясына байланысты басылысдағы әдебиет- терде әртүрлі жаңа ақпараттар пайда болды. Бірі SARS-CoV-2 пароксизмалды түнгі гемоглобинурияның ауыр асқынуларын, ал басқалары COVID-19 вакциналары ПТГ бар науқастарда ауыр гемолизді туындататынын жазды [12, 13, 14, 15],

Пароксизмалды түнгі гемоглобинурияның негізгі 3 түрін ажыратады:

1. Классикалық түрі – сүйек миының жетіспеушілігіне байланысты дамитын басқа аурулардың (апластикалық анемия (АА), миелодиспластикалық синдром (МДС), идио- патиялық миелофиброз) белгілері жоқ, тамырішілік гемолиздің клиникалық-лабораторлық көріністерімен сипатталады.
2. АА (АА/ПНГ), МДС (МДС/ПНГ) және өте сирек миелофиброзы (идиопатиялық миелофиброз/ПНГ) бар пациенттерде ПТГ диагноздалуы, яғни осы аурулар кезінде тамырішілік гемолиздің клиникалық және/немесе лабораторлық белгілері, ал шеткі қанда клон жасушаларда ПТГ-фенотипі анықталуы.
3. Аурудың субклиникалық түрі (АА/сПТГ, МДС/сПТГ, идиопатиялық миелофиб- роз/сПТГ), гемолиздің клиникалық және лабораторлық белгілері жоқ пациенттерде диагноздалуы, бірақ ПТГ-фенотипі бар минорлық клон жасушалардың (әдетте, <1 %)

анықталуы. Сонымен қатар, ПТГ субклиникалық ағымында клон өлшемдері үлкен болуы мүмкін.

Пароксизмалды түнгі гемоглобинурияның клиникалық көріністері оның түріне байланысты.

Классикалық түрінде – көпшілік жағдайда біртіндеп басталады, кейде жедел, гемолиз- дік кризбен жүреді. Оған инфекция, интоксикация, улы заттармен жанасу себеп болуы мүмкін. Науқастар әлсіздікке, ентігуге, жүрек соғуына, бас айналуына, тері жамылғылары мен склераның сарғаюына, несептің қара түске боялуына, бас ауруына, кейде іштің ауырсынуына шағымданады. Оларды мұқият қарағанда әржерде орналасқан тромбо- флебиттер табылуы мүмкін. Бауырда, көкбауырда тромбоздар мен инфаркттар дамуына байланысты олардың ұлғаюы байқалады. Науқас ауыр инфекция және/немесе тромбоздық асқынулардың нәтижесінде қайтыс болады. Бұл пациенттерде шеткі қанда ретикулоцитоз, қан сарысуында ЛДГ деңгейінің жоғарлауы және гаптоглобина деңгейінің төмендеуі байқалады, ал сүйек миында басқа патологиялардың (АА, МДС, миелофиброз) дефинитивтік морфологиялық белгілері жоқ және кариотип аномалиялары тән емес.

Сүйек миының жетіспеушілік синдромы (АА/ПНГ, МДС/ПНГ) аясында ПТГ дамуы – апластикалық анемия, миелодиспластикалық синдроммен зардап шегетін пациенттерде тамырішілік гемолиздің клиникалық-лабораторлық көріністері болып, АА / ПНГ және МДС / ПНГ анықталады. Ауру дамуының әртүрлі кезеңдерінде сүйек миының жетіспеушілік немесе тамырішілік гемолиздің белгілері басым келуі мүмкін, бірақ кейбір жағдайларда олар қосарласып көрінеді. Әдетте аурудың кіші өлшемді ПТГ-клоны бар пациенттерде минималды симптомдары және тек қана тамырішілік гемолиздің лабораторлық белгілері болады, соған қарамастан жылына 2 рет мониторинг жүргізу қажет. Себебі уақыт өте келе клон экспансиясынан ауыр гемолиз және тромбоздық асқынудың жоғары қаупі дамуы мүмкін.

ПТГ субклиникалық түрі (АА/сПТГ, МДС/сПТГ) – пациенттерде гемолиздің ешқандай клиникалық немесе лабораторлық белгілері жоқ. GPIAP тапшылығы бар жасушалардың аз ғана популяциясын тек жоғарысезімтал ағымды цитометрия әдісін қолданғанда анықталады. ПТГ субклиникалық түрін сүйек миы қызметі бұзылуымен сипатталатын, негізіене АА мен МДС аурулар аясында диагноз қойылады. Уақыт өте келе АА/ субклиникалық ПТГ бар пациенттердің 15-17 %-да АА гемолиздік түр/ ПТГ дамуна байланысты гемолиз белгілерін және клон экспансиясын анықтау мақсатында бұл науқастарға мұқият мониторингжүргізу керек.

Гемограммада нормохромды (кейде гипохромды) анемия, ретикулоцитоз, лейко- және тромбоцитопения анықталады. Несеппен үнемі темір жоғалтуға байланысты темір тапшылық анемиясы дамиды.

Гемоглобинурия ПТГ-ға тән белгі болуына қарамастан, ол бұл дерттің міндетті симптомы емес. Гемосидеринурия жиі табылады.

Қан сарысуында билирубин, бос гемоглобин және метгемоглобин анықталады. Тамырішілік гемолиздің лабораторлық белгілері – гаптоглобиннің төмендеуі немесе жоқ болуы, ЛДГ жоғарлауы, бос гемоглобин деңгейінің жоғарлауы және несепте темірдің болуы табылады. Гаптоглобиннің төмен деңгейі үнемі тамырішілік гемолизде байқалады, бірақ кейде созылмалы тамырсыртылық гемолизде байқалуы мүмкін. Гаптоглобин жіті фазалық реагент болғандықтан оның тек күрт төмен немесе жоқ болуы барынша ақпаратты деп саналады.

Миелограммада күшейген эритропоэз белгілері анықталады. Сүйек миында эритро- және нормобластар саны жоғарылайды, қан түзу тінінің гиперплазиясы, кеңейген синустардың қуысында гемолизге ұшыраған эритроциттердің жиналуы, қан құйылу ошақтары көрінеді.

Иммунофенотипирлеуде ПТГ-фенотиптерінің ерте және дәлелді белгілеріне GPI- байланысты протеиндердің экспрессиясы саналады және моноциттерде – CD14 мен CD48 экспрессиясын, гранулоциттерде – CD16 мен CD66b, лимфоциттерде – CD48 мен CD52, эритроциттерде – CD55 мен CD59, CD55, CD58 анықталады [16, 17, 18].

ПТГ заманауи басты еміне Эклизумабты қолдану саналады [19, 20, 21, 22]. Экулизумаб – гуманизирленген моноклоналдық антидене, комплементтің С5-компонентімен байланысады. Ол С5-тің C5a және C5b-ға бөлінуіне бөгет жасайды, соның салдарынан қабынуға қарсы цитокиндер (C5a арқылы) мен МАК (C5b арқылы) түзілуі тежеледі. Ем курсы бастапқы 4 аптадан - 600 мг препараты аптасында 1 рет 4 апта бойы, кейін сүйемелдеу терапиясынан - 900 мг 5-ші аптада, содан кейін әр 14±2 күн сайын 900 мг препараты көктамырға, 25–45 мин тамшылатып тағайындаудан тұрады.

Экулизумаб препаратын қолдану барысында менингококктық инфекция (Neisseria meningitidis) даму қаупі жоғарылайды, сондықтан барлық науқастар ем бастар алдында 2 апта бұрын менингококқа қарсы вакцинация, сонымен бірге емнің 2,5-3 жылдар арасында ревакцинация жасауы керек. Барынша артықшылдықты А, С, Y мен W135 серотиптерге қарсы конъюгирленген тетраваленттік вакцинаға беріледі. Экулизумабпен емдеу барысында фолий қышқылы, В12 витамині, темір препараты, тромбоздық асқынуларда антикоагулянттар, трансфузия, гемолиздік кризде гидратация тағайындалады. Темір препараты гемолизді күшейтіп жібере алуына байланысты абайлап беріледі [23].

Аурудың болжамы ағымына, ауыр гемолиздік криздерге, асқынулардың болуына. жіті лейкозға немесе МДС-ке өтуі мүмкіндігіне тәуелді.

Әдебиеттер

1. Анемиялардың ажыратпалы диагнозы және емі. Оқу құралы/ К.Т. Байжанова. - Шымкент, ОҚММА кіші баспаханасы, 2006. - 127 б. ISBN 9965-731-85-3
2. Қан аурулары / К.Т. Байжанова, Э.К. Бекмұрзаева // Шымкент. Нұрлы бейне баспасы, 2010. - 400 б. - ISBN 9965-833-40-0.
3. Brodsky, R.A. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood, Т.124 (18), 2014 - pp. 2804-2811. http://www.bloodjournal.org/content/124/18/2804.full-text.pdf+html doi: 10.1182/blood-2014-02- 522128
4. Urbano-Ispizua, Á., Muus, P., Schrezenmeier, H., Almeida, A.M., Wilson, A., Ware, R.E. Different clinical characteristics of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric and adult patients. Haematologica, 102 (3), 2017- pp. e76-e79. http://www.haematologica.org/content/ haematol/102/3/e76.full.pdf
5. doi: 10.3324/haematol.2016.151852
6. Halder, R., Mishra, P., Aggarwal, M., Mannivanan, P., Dhawan, R., Seth, T., Tyagi, S., (...), Saxena, R. Outcomes of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the pediatric age group in a resource-constrained setting. (Pediatric Blood and Cancer, 67 (4), 2020- art. no. e27712. http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1545-5017 doi: 10.1002/pbc.27712
7. Kulasekararaj, A.G., Hill, A., Rottinghaus, S.T., Langemeijer, S., Wells, R., Gonzalez-Fernandez, F.A., Gaya, A., (...), Peffault de Latour, R. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5- inhibitor–experienced adult patients with PNH: The 302 study. Blood, 133 (6), 2019 - pp. 540-549. http://www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/133/6/540.full.pdf doi: 10.1182/blood-2018-09- 876805
8. Risitano, A.M., Notaro, R., Marando, L., Serio, B., Ranaldi, D., Seneca, E., Ricci, P., (...), Rotoli, B. Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients treated by eculizumab. Blood, 113 (17), 2009 - pp. 4094-4100. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/reprint/113/17/4094 doi: 10.1182/blood- 2008-11-18994
9. Brodsky R.A. Factor B inhibition for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. The Lancet Haematology. Т. 8 (5), May 2021- рр.309 - e310
10. Henderson C.a,Lo M.b,Massey G.c Pediatric Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Presenting as Acute Kidney. Journal of Pediatric Hematology/Oncology Т.43 (4), May 2021- рр. E543 - E545
11. Brodsky, R.A. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Blood, 137 (10), 2021- pp. 13041309. https://www.journals.elsevier.com/blood doi: 10.1182/blood.2019003812
12. Sokol J.,Nehaj F.,Mokan M.,Lisa L.,Stasko J. COVID19 infection in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Medicine (United States)Т.100 ( 202), April 2021- Номер статьи e25456
13. Pike, A., Muus, P., Munir, T., Mitchell, L., Arnold, L., Riley, K., Houghton, N., (...), Griffin, M. COVID-19 infection in patients on anti-complement therapy: The Leeds National Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria service experience. British Journal of Haematology, 191 (1), 2020 - pp. e1-e4. http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1365-2141 doi: 10.1111/bjh.17097
14. Schüller, H., Klein, F., Lübbert, M., Prager, E.P. Hemolytic crisis in a patient treated with eculizumab for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria possibly triggered by SARS-CoV-2 (COVID-19): a case report. Annals of Hematology, 100 (3), 2021- pp. 841-842. link.springer.de/link/service/journals/00277/index.htm doi: 10.1007/s00277-020-04318-6
15. Gerber G.F.,Yuan X.a,Yu J.,Cher B.A.Y.,Braunstein E.M.,Chaturvedi S.,Brodsky R.A COVID-19 vaccines induce severe hemolysis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Т. 137 (26) July 2021-рр. 3670 – 3673
16. Yuan, X., Gavriilaki, E., Thanassi, J.A., Yang, G., Baines, A.C., Podos, S.D., Huang, Y., (...), Brodsky, R.A. Small-molecule factor D inhibitors selectively block the alternative pathway of complement in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and atypical hemolytic uremic syndrome Haematologica, 102 (3), 2017- pp. 466-475. http://www.haematologica.org/content/ haematol/102/3/466.full.pdf doi: 10.3324/haematol.2016.153312
17. Ram, R., Adiraju, K.P., Gudithi, S., Dakshinamurty, K.V. Renal manifestations in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Indian Journal of Nephrology, 27 (4), 2017- pp. 289-293. http://www.indianjnephrol.org doi: 10.4103/0971-4065.205201
18. Mannes, M., Dopler, A., Zolk, O., Lang, S.J., Halbgebauer, R., Höchsmann, B., Skerra, A., (...), Schmidt, C.Q. Complement inhibition at the level of C3 or C5: Mechanistic reasons for ongoing terminal pathway activity Blood, 137 (4), 2021pp. 443-455. https://ashpublications.org/blood/article/137/4/443/474570/Complement-inhibition-at-the-level-of- C3-or-C5 doi: 10.1182/blood.2020005959
19. Brodsky, R.A., De Latour, R.P., Rottinghaus, S.T., Röth, A., Risitano, A.M., Weitz, I.C., Hillmen, P., (...), Schrezenmeier, H.Characterization of breakthrough hemolysis events observed in the phase III randomized studies of ravulizumab versus eculizumab in adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Haematologica, 106 (1), 2021- pp. 230-237. https://haematologica.org/article/view/9614 doi: 10.3324/haematol.2019. 236877
20. Risitano, A.M., Röth, A., Soret, J., Frieri, C., de Fontbrune, F.S., Marano, L., Alashkar, F., (...), Peffault de Latour, R. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial The Lancet Haematology, 8 (5), 2021- pp. e344-e354. http://www.journals.elsevier.com/the-lancet-haematology/ doi: 10.1016/S2352-3026(21)00028-4
21. Yuan, X., Gavriilaki, E., Thanassi, J.A., Yang, G., Baines, A.C., Podos, S.D., Huang, Y., (...), Brodsky, R.A. Small-molecule factor D inhibitors selectively block the alternative pathway of complement in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and atypical hemolytic uremic syndrome Haematologica, 102 (3), 2017- pp. 466-475. http://www.haematologica.org/content/haematol /102/3/466.full.pdf doi: 10.3324/haematol.2016.153312
22. de Castro, C., Grossi, F., Weitz, I.C., Maciejewski, J., Sharma, V., Roman, E., Brodsky, R.A., (...), Francois, C. C3 inhibition with pegcetacoplan in subjects with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab American Journal of Hematology, 95 (11), 2020- pp. 1334-1343. http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1096-8652 doi: 10.1002/ajh. 25960.
23. Waheed A.,Kuter D.J. Iron overload after complement inhibitor treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria American Journal of Hematology. Т. 96, (7), July 2021- рр.E235 - E237 .