Дәрілік өсімдік шикізаты мен фитопрепараттар сапасына қойылатын фармакопеялық талаптарға шолу

Тақырып өзектілігі. Қазіргі таңда, Қазақстанда, ДӨШ (дәрілік өсімдік шикізаты) мен фитопрепараттар сапасын бақылау МФ ХІ басылымы бойынша, ал импортталған шикізаттың кіріс бақылауы фирмалар спецификациясы мен әлемнің жетекші елдерінің монографиялары бойынша жүргізіледі. Халықаралық стандарттармен үйлестірілген, ДӨШ-ң сапасын бақылау бойынша біртекті заңнамалық база құру ҚР Фармация Комитетінің алдында тұрған мәселелерінің бірі.

Күшті жоғары сапалы синтетикалық дәрілік препараттардың өндірісін қамтамасыз ететін заманауи органикалық химияның айтарлықтай дамуына қарамай, дәрілік өсімдіктер мен фитопрепараттардың кеңінен таралуы бүкіл әлемде тө мендемей, жоғ ары өсіп келеді. Фитопрепараттар, қазіргі таңда, дәрілік заттардың 85- тен к өп фармакотерапевтикалық тобының құрамына енген және басым бөлігінің синтетикалық алмастырғышы жоқ. Бұл дәлел белгілі бір дәрежеде көптеген табиғи қосылыстарды (ал калоидта р, дәрумендер, флавоноидта р, карденолидтер,т.б.),органикалық химияның жоғары дәрежесіне қарамай, синтездеу әлі мүмкін емес немесе экономикалық тиімді емес.

Синтездеу мүмкін болғанда да, фитопрепараттар активтілігін жоғарылататын немесе күшейтетін ілеспелі компоненттері бар негізгі биологиялық белсенді заттар (ББЗ) комплексінің болуымен әмбебап артықшылыққа ие. Бұдан басқа, фитопрепараттар құ рамында тірі ағза өндірген заттар бар, сондықтан олар зат алмасу процесіне қатысуға бейім. Фитопрепараттардың даусыз қасиеттеріне жатады: әсер ету сенімділігі мен жұмсақтығы, жанама әсерлердің болу қаупінсіз ағзаның жеңіл сіңіруі, органикалық біріккен көптеген ББЗ болуы, созылмалы ауруларда ұзақ уақыт қолдануға мүмкіндік беретін төмен токсикалылық Фитопрепараттардың өндірісінің ұлғаюына ауруды дәрумендік, иммуномодулирлейтін, табиғи текті тыныштандырғыш заттармен алдын алуға тырысатын халықтың (дамыған әлем мемлекеттеріне тиесілі) экологиялық көңіл-күйі де себеп болып отыр. Бұл тенденция дәрілік өсімдіктерді кең ассортиментте дәстүрлі қолданатын Шығыс (Қытай, Жапония, Үндістан, Вьетнам, т.б.) елдерінде де, дәрілік заттар синтезі аумағында кең масштабты жұмыстар жүргізуге мүмкіндіктері бар, жоғары дамыған химико-фармацевтикалық өндірісі бар елдерде де (Жапония, АҚШ, Еуропа елдері) өсіп келеді.

Фитопрепараттардың сату көлемінің ұлғаюының басқа факторы әлемнің кедей мемлекеттері халқының үштен екісі экономикалық себептерге байланысты дамыған өнеркәсіптің заманауи синтетикалық дәрілік заттарын сатып алуға мүмкіндіктерінің болмауы болып табылады. Қазіргі таңда бұл мәселе Қазақстан халқына да тиесілі, себебі аз қамтылған отбасылар мен зейнеткерлер қымбат тұратын препараттарды сатып алу мү мкіндігіне ие емес. Фитохимия - фармакогнозияның көп ғасырлы

дәстүріне қарамастан, стандартизациялау мәселелері мен дә рілік өсімдік шикізатының сапасын ба қылау тегіс актуальді болып қала бермек. Қазақстан үшін бұл, ең алдымен, өз фармацевтикалы қ өндірісіні ң құ рылуымен, жергілікті шикізаттан д ә рілік затта р өндірісімен, сондай-ақ, халық медицинасына жататын шет елдік препараттарды ң үлкен мөлшерін отандық нары ққа жіберу кезіндегі бақылау қажеттілігімен байланысты. Кө птеген әлем елдерінде, соның ішінде АҚ Ш-та, Ұлыбританияда осы секілді препараттар рецептсіз босатуға жатады және олардың өндірісі мен айналымы мемлекеттік бақылауға жатпайды. Сондай-а қ, бұл дә рілік өсімдіктердегі БАЗ құ рамына қоршаған ортаның: ауа температурасы, ыл ғал, топыра қтың химиялық құрамы, механикалық қоспалар, өсімдіктер аурулары, паразиттер және т.б. сияқты факторлардың эсер етуімен де байланысты. Морфологиялық белгілері бойынша аналог, біртұқымдас өсімдіктердің әртүрлі түрі химиялық құрамы бойынша ерекшеліктерге ие. БбЗ құрамы вегетация, дәрілік өсімдік шикізатын дайындау, кептіру және сақтау кезінде өзгеруі мүмкін.

Дәрілік өсімдік шикізатын стандарттау сұрақтарына ДДСҰ үн е м і көңіл бөлуде. Дәрілік өсімдік шикізатының әлем халқының денсаулығын сақтауда маңыздылығын атай отырып, ол резолюцияны қайта қарауды және барлық дәрілік заттардың терапевтикалық классификациясына сәйкес дәрілік өсімдіктердің терапевтикалық классификациясын периодты түрде икемдеуді мақұлдады. Осы резолюцияда ДДСҰ барлық мемлекеттерді - Ұйым мү шелерін халықаралық стандарттар мен тиісті өндірістік тәжірибе ережелерін қолдана отырып, заманауи технологияның көмегімен дәрілік өсімдік шикізатынан алынатын дәрілерді ң сапасын бақылауды қамтамасыз ететін өз стандарт нормативтерін құрастыру мен енгізуге шақырды.

Тақырып мақсаты. Қазіргі таңда, ТМД мен басқа мемлекеттер сияқты, Қазақстанда да, дәрілік өсімдік шикізатының және фитопрепараттардың сапасын бақылау, негізінен, МФ ХІ басылымы және ГОСТ-тар бойынша, ал импортталған шикізатты ң кіріс бақылауы фирмалар спецификациясы мен әлемнің жетекші мемлекеттерінің монографиялары, соның ішінде Еуропалық, Британдық және т.б. бойынша жүргізіледі. Халықаралық стандарттармен үйлестірілген дәрілік өсімдік шикізатының сапасын бақылау бойынша ҚР -да біртекті заңнамалық база құру ҚР Фармация Комитетінің алдындағы актуальді мәселенің бірі болып табылады. Фитопрепараттарды стандартизациялау мәселелері 2003 жылы 23-26 ақпан аралығында Алматы қаласында өткен Халықаралық конференцияда талқыланды. Содан бері біраз уақыт өтті, алайда шешілмеген мәселелер сол қалпында актуальді. ҚР ВТО-ға ену концепциясы бойынша, халықаралық стандарттармен үйлестірілген дәрілік өсімдік шикізаттарының сапасын бақылау бойынша заңнамалық базаның базалық құжаты ретінде Еуропалық және Британдық Фармакопеяның сәйкес баптарын қолдану қажет деп есептейміз. Көрсетілген құжаттар халықаралық мәнге ие және жалпы мойындаған, ештеңе ойлап табудың қажеті жоқ, тек үйрене отырып, орындау қажет.

Дәрілік өсімдік шикізатының сапасына қойылатын талаптарға қатысты онда үш жалпы баптар берілген:

• Өсімдік текті дәрілік заттар
• Дәрілік өсімдік шикізаты
• Дәрілік өсімдік жинақтары (шай)

Онда өсімдік шикізатына жалпы сипаттама, оның негізіндегі дәрілік заттар, оның өндірісіне қойылатын талаптар, идентификациялау, тазалығы мен сандық талдау бойынша сынақтар жүргізу берілген. Біз осы мәселеге қатысты әлемнің жетекші Фармакопеялары арасында салыстырмалы талдау жасадық. Сонымен, Америка Фармакопеясы с әйкес баптар (өсімдік препараттарын ж әне шикізатын сипаттайтын) жоқ, бірақ «Жалпы баптар» (Gеneral Chapters) бөлімінде сынамаларды алу әдістері мен фармакогонозияның бірқатар әдістері: бөтен қоспалар, жалпы күл, т.б. берілген «Дәрілік өсімдік шикізаты» (Medicinal plant materials) бабы берілген. Француз Фармакопеясының Х басылымында ө з редакциясы бойынша Еуропалық Фармакопеясынан ерекшеленетін «Дәрілік өсімдік шикізаты» жалпы бабы берілген, бірақ мұнда да дәрілік өсімдік шикізаты түсінігі мен оның сапасын бақылау бойынша жалпы талаптар қысқа ғана берілген. Осында белгілі бір өсімдік шикізатына монографияны ң құ рылымы туралы а қ парат к ө рсетілген. Жапон Фармакопеясында «Жалпы ескертулер» б өлімінде «Дә рілік ө сімдік шикізаты ү шін жалпы ережелер» бабы берілген, мұ нда ө сімдік ж ә не жануар текті шикізаттар тізімі, олардан алын ғ ан д ә рілік қ алыптар (экстрактар,жасушалы қ қ осымшалар,

минералдар ж ә не т.б.) к ө рсетілген. Ары қарай шикізат тү рі (бүтін, кесілген немесе ұ сақталған), кептіруді ң қарапайым шарттары (60°С жоғары емес температура), тазалығына қойылатын талаптар (бөтен қоспалардың болмауы), зарарсыздандыру мен са қтау шарттары атап өтіледі.

Дәрілік өсімдік шикізатын стандарттау сұрақтарына ДДСҰ Халықаралық Фармакопеясында ерекше көңіл бөлінетінін атап өту керек. Ол жеке дәрілік өсімдіктер және дәрілік өсімдік шикізаты мен фитопрепараттар сапасын бақылау әдістері бойынша 2 том монографияны баспадан шығарды. Алайда берілген құжаттар ұсыныстық сипатқа ие және алмастыруға сәйкес фармакопея баптары немесе кез- келген ұлттық заңнамалық құжаттар жоқ.

Еуропа елдерінде дәрілік заттардың өндірісі тиісті өндірістік тәжірибе (GMP) шарттарына с әй кес жүргізілетіні және Еуропа Фармакопеясының жалпы баптарыны ң басым б өлігі ЕС директиваларына негізделген ж әне тиісті өндірістік т ә жірибе шартта рымен ты ғыз байланысты (« Өсімдік ьшикізатынан дәрілік заттар өндірісі» қосымшасы, мұнда алынған шикізаттың сапасын бақылаудың негізгі принциптері, қажетті құжаттарға қойылатын талаптар берілген) екендігі белгілі.

Жоғарыда көрсетілгендей, ҚР-да басқа ТМД елдері сияҚты, дәрілік өсімдік шикізаты мен оның негізінде алын ған фитопрепараттар сапасын ба қылау МФ ХІ басылымы және ГОСТ бойынша жүргізіледі. МФ ХІ басылымында «Дә рілік өсімдік шикізатын тал дау әдістері» бөлімінде шикізат түрлері мен фармакогнозия әдістері келтіріледі. Екінші басылымында белгілі морфологиялық топтар: жапыра қ, ш өп, гү лдер, жемістер, тамырлар, тамырсаба Қтар, пиязшы Қтар ж әне т.б. бойынша жіктелген жеке шикізат түріне 83 бап берілген. Ә рбір топ ү шін аны қтама, жинауды ң қарапайым мерзімдері, сырт қы белгілеріні ң ерекшеліктері, микроскопиялы қ, гистохимиялы қ сипатта малары ж әне сан к ө рсеткіштері берілген. Сынаманы дайындау ж ә не микроскопиялы қ сынамаларды ж ү ргізу техникасы «Дәрілік өсімдік шикізатының микроскопиялық және микрохимиялық зерттеу техникасы» және «Люминесцентті микроскопия» баптарында берілген. Дәрілік өсімдік препараттарын сипаттайтын жалпы баптарға сипаттамасы, өндірісінің кейбір аспектілері мен сапа көрсеткіштерінің тізімі келтірілген «Жинақтар», «Эфир майлары», «Экстрактар» және т.б. баптар жатады.

Бүгінгі таңда дәрілік өсімдік шикізатына аналитикалық құжат айтарлықтай дамыған және келесідей сапа көрсеткіштерін қарастырады: дәрілік өсімдік шикізатының атауы латын, мемлекеттік және орыс тілдерінде көпше түрде, баптың преамбуласында дәрілік өсімдіктің және тұқымдасының атауы латын, орыс және мемлекеттік (қазақ) тілдерінде, бүтін немесе ұсақталған шикізатының түрі көрсетіледі. Преамбуладан кейін негіздігін (сыртқы белгілер, микроскопия, сапалық реакция) анықтайтын әдістерінің сипаттамасы берілген. «Сыртқы белгілер» бөлімінде диагностикалық белгілері (қабық, шөп, жапырақ және т.б.) сипатталады, мұнда өлшемдері, түсі, дәмі және сулы оқшауының дәмі көрсетілуі тиіс. «Микроскопия» бөлімінде міндетті шарттар ретінде ұсақталған шикізат немесе ұнтақтың диагностикалық белгілерінің сипаттамасы беріледі. Құжатқа шикізаттың нағыздығын дәлелдейтін, арнайы белгілерді дәлелдеуге мүмкіндік беретін көрнекілік ретінде микропрепараттардың суреттері енгізіледі. Негіздігін анықтауда маңызды сапалық, гистохимиялық реакциялар берілетін «Сапалық реакциялар» бөлімі келтіріледі, бірақ сапалық химиялық реакциялар шикізаттың тазалығын нақты дәлелдей алмайды, ол тек шикізатта ББЗ белгілі тобының немесе қатарының, жиі шикізаттың осы түріне сәйкес емес ББЗ тобының барлығын көрсетеді. Тек стандартты үлгілерді қолдана отырып хроматографиялық талдау әдісі ғана шикізаттың таза екендігін жоғары сенімділікпен айтуға мүмкіндік береді. Дәрілік өсімдік шикізатына ғана тән «Сан көрсеткіштері» бөлімі, онда арнайы сапа көрсеткіштері беріледі: ұсақталғыштық, ылғалдылық, жалпы күл, 10% хлорлысутекте ерімейтін күл, сондай-ақ органикалық, минералды және басқа да қоспалар. Маңызды бөлімдердің бірі - «Сандық талдау», мұнда талдау әдістемесі толық сипатталады және осы шикізатта кездесетін биологиялық активті затқа есептегенде әсер етуші заттың құрам мөлшері анық нормаланады. Егер шикізаттан субстанция ретінде қолданылатын жеке зат бөлініп алынса, онда шикізатта осы заттың мөлшері есептеледі.

ДДСҰ ұсынған қауіпсіздіктің жаңа және өте маңызды сапа көрсеткіштері: микробиологиялық тазалық, пестицидтер, радионуклеидтер, ауыр металдар ізін анықтау. Қажеттілік кезде мынадай сапа көрсеткіштері енгізіледі: тығыздық, құрғақ қалдық, оптикалық айналу бұрышы, спиртті құрамы және т.б. Ерекше көңіл «Қаттау» және «Маркирлеу» б өлімдеріне бөлінеді,б Ұл бөлімдерде қаттамалар тү рлері мен қаттама жапсырмасын графикалық безендіру сипатталады, сосын транспорттау ж әне сақтау шарттары, физиолгиялық активтілік типі беріледі.

Әлемнің жетекші мемлекеттерінің фармакопеяларының талаптарына сәйкес дәрілік шикізатқа заманауи халықаралық сапа стандарты көрсеткіштер мен әдістердің келесідей міндетті тізімін қамтуы керек:

1. Ботаникалық атауы (қажет болған жағдайда жіктеуші автордың атауымен, мысалы Linnaeus);
2. Өсімді кті ң шы ғу тегі туралы тол ы қ м ә лімет (мемлекет немесе өсу немесе таралу аймағы, жинау мерзімі, жинау әдістемесі, мү мкін қолданылатын пестицидтер);
3. Өсімдік толығымен немесе тек бір б өлігі ғана қолданылатыны туралы мәлімет;
4. Кептіру әдістері туралы ақпарат (егер кептірілген шикізат қолданылса);
5. Өсімдіктің сипаттамасы (макро - және микроскопиялық талдау);
6. Қажет болған жағдайда нағыз стандартты үлгілерді қолдана отырып, белгілі активті ингредиенттер үшін негіздігін анықтау әдістері туралы ақпарат;
7. Қажет болған жағдайда белгілі терапевтикалық активті компоненттерді сандық талдау;
8. Мүмкін болатын пестицидтер контаминациясын ж әне пестицидтердің жіберілетін мөлшерін анықтау әдістерін микробтық паразиттер жіберілетін сипаттау;
9. Саң ырау құла қтар немесе контаминацияны, афлатоксиндер мен инвазиясын анық тайтын, сондай-ақ шектерін аны қтайтын ә дістемелерді сипаттау;
10. Ауыр металдар мен радионуклеидтер іздерін дәлелдейтін сынамалар әдістемелері;
11. Бөтен текті материалдардың барлығына сынамалар әдістемелері.

Құрамында өсімдік текті материал мен химиялық идентифирленген белсенді заттары бар препараттар, химиялық құрылымы анықталған өсімдік текті компоненттері бар препараттар өсімдік текті препаратта р бол ып есептел мейтіні әрқашан естен шығармауымыз керек.

Қорытынды. ДДСҰ нақты нұсқауларына қарамай, өндіріс процесі мен өсімдік шикізатынан алынған дәрілік затты тіркеу кезінде туындаған сұрақтар әлі де шешімін тапқан жоқ. Ең алдымен, өсімдік текті дәрілік заттың тиімділігін объективті бағалау, сондай-ақ оларды ұзақ қолданудың қауіпсіздігі салдарынан. Бұл жағдай өсімдік шикізатынан алынған препараттарды клиникалық сынаудың қиындығы мен жоғары құндылығымен байланысты. Дәрілік өсімдік шикізатының сапасын бағалаудың маңызды бағыты ДӨШ және одан алынатын фитопрепараттың құрамына енетін химиялық қосылыстардың биологиялық белсенді комплексін бағалау үшін биосенсорларды қолдану болып табылады. Морфологиялық құрамы бойынша бірдей дәрілік өсімдіктер өз қасиеттері бойынша ерекшеленетіні белгілі. Белгілі бір мөлшерде бұл оларды ң генетикалық аппаратының кейбір өзгерістері мен сәйкес гендердің экспрессия дәрежесімен байланысты. Өсімдік шикізатының белсенділігі мен қасиеттерін бағалау үшін молекулярлы маркерлер қолданылады, мысалы - нуклеин қышқылдары. Басқа маңызды мәселе - бұл дәрілік шикізатпен және фитопрепараттармен айналысатын дайындалған мамандардың аздығы, ғылыми базаның жоқтығы, фитохимия, өсімдік текті дәрілік заттарды стандарттайтын Институттың жоқтығы, стандартты үлгілерді табу қиындығы. Қазіргі таңда бұл сұрақтар ашық және шешілмеген күйі қалуда.

ӘДЕБИЕТТЕР

1. Проблемы веществ и лекарственных Руководство по работе с лекарственными растениями / К.Д. Рахимов, Ж.А. Сатыбалдиева, Г.С.Суходоева и др., Под редакцией Н.Д. Беклемишева, Алматы, РГКП «Дәрі - Дәрмек», 1999, - 232 с.
2. Химия и технология фитопрепаратов. - М.:ГОЭТАР- МЕД, Москва,2004,-560 с.
3. Георгиевский В.П., Комисаренко Н.Ф., Дмитрук СЕ./ Биологически активные вещества лекарственных растений .- 1996. -№3, с. 30-32.
4. Государственная фармакопея 11- изд.- М.: Медицина, Вып.1, 1987; Вып. 2, 1990.
5. ОСТ 91.500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения, М.Москва, 2000 г.
6. Северцев В.А., Багирова В.Л., Макаров В.Г., и др. Правила и инструкции, управляющие производством фитопрепаратов в России. Материалы 5 Международного съезда «Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения.- СПб., 2001, с.4452.
7. Технология и стандартизация лекарств /Под редакцией В.П.Георгиевского, Ф.А.Конева.- Харьков, 1996 г.
8. Столыпин В.Ф., Гурарий Л.Л. Исходные материалы для производства лекарственных средств /Под редакцией В.В. Береговых - М.: Медицинское агентство, 2003.- 572.
9. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации Р1С /S / Под редакцией Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой, К.: Морион, 2001, -472с.
10. Организация контроля качества лекарственных средств на современном этапе Л.А. Лошаков, Н.Е. Воллосович, М.М. Саповский и др.
11. Bruneton J., Pharmacognosie Phytochemie Plantes medicinales, Paris, 1993.
12. European Pharmacopoeia, 3rd edition, Published by the European Departament for Quality of Medicine, nithin the Council of Europe Stasbourg pharmacopeia, Volume 11, General Monographs, sticks 2005.
13. British Pharmacopoei, CD -ROM British.
14. USP Pharmacopoei, USP 24 NF, 2000, 2569 p.
15. The International Pharmacopoei, WHO Geneva V, 1-4.
16. The Japan Pharmacopoei- Tokyo, 2001, Fourteenth Edition, 1357 p.