Иммундық жасушалардағы онкогендер (әдеби шолу)

Қатерлі ісік кезінДегі прото-онкоген және онкосупрессор экспрессиясын зерттеу жұмыстары ұзақ уақыт қарқынДы жүргізіліп жатыр. Бірақ, әзірше онкоген экспрессиясы иммунДық ДәрменсізДігімен байланысы зерттелмеген. Онкоген экспрессиясы ісік жасушаларға нақты қатысты болғанымен, онкогенДеДер барлық жасушаларДа, соның ішінДе иммунДық жасушаларДа Да экспрессияланатыны белгілі.

Бұл шолу иммунДық жасушаларДың онкоген және онко-супрессорлар экспрессиясына арналған.

Иммунитеттік қорғанысының зақымДалуы қатерлі ісіктің туынДауның негізгі себебі. Бүкіл әлемДе осы мәселеге арналған зерттеулер көптен бері жүріп жатыр, соның ішінДе имунотерапия әДістемелерін Дамыту жұмыстары үлкен ұлес қосуДа. Дегенмен иммунотерапия айтарлықтай нәтиже бермей жүр. Оның себебі иммунитеттік қорғанысының зақымДалуының механизімі анықталмай жатқанынДа. ӘДепкіДе қатерлі ісік кезінДе иммунитеттің ДәрменсізДігін ісік жасушалармен, оларДы қоршаған стромалДық элементерДің бөліп шығаратын супрессорлық заттармен байланыстыраДы. АлайДа жаңа зерттеулерДің нәтижелері онкогенДерДің иммунДық жасушаларДы тікелей реттей алатыны айкынДаДы. ИммунДық ДәрменсізДігі канцерогенезДің негізгі механизімі. Бұл салаДа көптеген жұмыстар атқарылДы. Бірақта ИммунДық ДәрменсізДігімен онкоген экспрессияының байланысы әлі Де зерттелмеген, ғалымДарДың назарынан тыс қалып отыр. Бұл зерттеулерДің клиникалық маңызыДылығы аса жоғары. Себебі, кәзіргі кезДе таргет-терапияның нысанасы онкоген болып тұр, онкоген тағы Да иммунотерапияның нысанасына айналған кезДе, ісік ауруларДың емДеуі жоғары сатыға көтерілуі күмәнсіз.

Кіріспе. Канцерогенездің шешуші тетіктерінің бірі иммундық қорғау әлсіздігі болып табылады. Қатерлі ісік кезіндегі экспрессиясы бұзылған прото-онкоген және онкосупрессорларды зерттеу жұмыстары ұзақ уақыт қарқынды жүргізіліп жатыр. Бірақ, әзірше онкоген экспрессиясы иммундық дәрменсіздігімен байланысы зерттелмеген. Онкоген экспрессиясы ісік жасушаларға нақты қатысты болғанымен, онкогендедер барлық жасушаларда, соның ішінде иммундық жасушаларда да экспрессияланатыны белгілі.

Химиотерапиялық препараттардың ісікке қарсы тиімділігі иммундық жасушалардың қатысын керек ететіні көрсетілген [1]. Емдеудің тиімділігіне иммунитеттің тікелей байланысы бар екені белгілі. Әдетте обыр кезінде иммунитеттің төмендеуі ісіктің өсүінің салдарынан деген ұғым қалыптасқан. Алайда хирургиялық әдістерімен ісікті алып тастаған жағдайларда, ауру нәтижесін өзгермейді,

ісіктің таралуы да тоқтамайды. Ісікке шалдыққан жасушалар иммундық жүйе қалыпты жағдайда функциясын атқарса ғана жойылады. Иммундық жүйені активтендіруге негізделген ісікке қарсы терапия иммунотерапия деп аталады. Онкологиялық иммунотерапиясы осы кезге дейін көптеген терпиялық әдістемелерді қолданып келген, соның ішінде вакциналар, моноклондық антиденелер, цитокиндер, жасушаларды тасымалдау [2]. Соған қарамастан, кәзіргі кезде иммнотерапияның тийімділігі төмен.

Осындай нәтижесіздіктің себебі қатерлі ісік кезінде иммундық әлсіздігінің нақты себебі анықталмағанында. Ісіктің негізгі қозғаушы күші онкоген екені анықталған. Молекулярлық онкологияның тұжырымдамалық негізіісіктің өсуі онкоген активтілігіне тәуелді екендігі [3]. Ал иммундық дәрменсіздігінің онкогендермен байланысы бар ма деген сурақ әзірше талқылауға түспеген.

Протоонкогендердің реттеу функциясы.

Протонкогендер, қалыпты жағдайда, жасушалардың бөлініүне, көбеюіне, пролиферациясына және апаптозына қатысады, бірақта, мутация немесе гиперэкспрессия болған кезде, әдеттегі жасушалардың ісік жасушаларына айналып кетуіне себепкер бола алады [4]. Ісіктің пайда болуымен дамуы жергілікті және жалпы супрессиямен және де иммундық жүйенің зақымдалуымен байланысты. Ісіктің қоршау ортасын қалыптастыруына, ісіктің өсуіне және ағзамға жайлуына иммундық механизімдердің ықпалы зор [5]. Ісіктің және онымен байланысты стромалдық жасушалардың бөліп шығаратын заттарының әсері иммундық жүйенің зақымдалуына әкеп соғады, солардың салдары деген ұғым қалыптасқан.

Канцергенез әртүрлі функцияларды атқаратын түрлі онкогендердің мутациясының көбейгенімен және эпигенетикалық ақаулармен дамыйды. Көптеген мутацияларға және эпигенетикалық ақауларға қарамастан, аздаған онкогендер қалпына келген жағдайда ісіктің өсуі бәсендейді. Бұны “oncogene addiction” әғни «онкогенге тәуелдік» деп атайды [6]. Осыдан шығатын тұжырым ісік жеке-жеке онкогендермен байланысты [7]. Осы уақытқа дейін, онкоген тәуелділігі ісік жасушалардың ішкі ажырамас, апоптоз, жетілу, қартаю сияқты, сипаттамасы делінген. Мысалы, сMyc транскрипциялық фактор ретінде жасушалардың дамуын, өлуін, метаболизіммен, пролиферациясын реттейтін гендердің экспрессиясын қадағалайды. Соның ішінде бағаналы жасушалардың да дифференциациясына зор ықпал жасайды. Яғни, бағаналы жасушалардан бөлініп шығатын иммундық жасушаларда cMyc-тың қарамағында. Қатерлі ісік аурулардың 80% -да cMyc мутацияға ұшырайтыны көпшілікке мәлім. Кейінгі зерттеулердің нәтижелері онкоген тәуелділігі иммундық механизмдермен, соның ішінде, ісік жасушалардың қартаю және ангиогенеін реттейтін,цитокин, эффекторлық жасушалармен, байланысын аңғартады [8]. С-Myc супрессияланған кезде жасушалардың тез қартаюына әкеледі, не апоптозды күшейтетін/басатын гендердің тепетеңдігін бұзылуына әкеледі. Соның салдарынан, апоптоз механизімі бүлініп, жасушалардың қайталалым процессі төқталады. Алдын ала деректер жеке бір онкогенді алдыру ісік жасушасының өліміне әкеп соғатынын көрсеткен. Сол кезде ісікпен байланысты антигендер, ісікке қарсы иммундық жүйені активтедіретін цитокиндер, иммуномодуляторлар, бөлініп шығады [9]. MYC, BCR-ABL немесе HER2 / neu онкогендлерді мақсатты түрде әсерсіздендіру, ісікте CD4 + T жасушалардың көбеюіне, TGF-в экспрессиясына және ісіктің азаюына әкеледі [10, 11]. Протоонкогендер барлық жасушаларда, соның ішінде иммундық жасушалардада экспрессияланады, әғни, онкогендердің әсерсіздендіру иммундық жасушаларға әртүрлі патофизиологиялық жағдайларда әсер ете алады. Онкогендерге әсер ететін молекулардың жасушалар функциясымен байланысын анықтау клиникалық мағынасы өте зор. Иммундық жасушалардың онкоген тәуелділігі туралы мәліметтер кәзіргі кезде пайдаланып жүрген және жаңа препараттарды дұрыс бағытта пайдалануға жол ашады. Ісікке қарсы иммунитетті зерттейтін жұмыстар ісіктің және онымен байланысты стромалдық жасушалардың бөліп шығаратын заттарының иммуносупрессия әсерін анықтаумен шектеледі.

Протоонкогендер иммунық жасушаларда.

Табиғи өлтіргіш (ТӨ) жасушалардың, ісік қоршаған ортада, фенотиптік және цитотоксикалық активтілігі in vitro и in vivo төмендегені бір қатар жұмыстарда көрсетілген [12]. Ісікпен байланысты ТӨжасушалардың NKp30, CD16, DNAM-1 , ILT2 экспрессиялары өзгерілгені сонымен қоса цитотоксикалық активтілігімен IFN-ү бөлінуы төмендетілгені көрсетілген [13]. Ісікпен байланысты бездерде меланома ауруларда, активтендіретін рецепторлардың экспрессиясы өзгерген, және перфорин молекуларымен активтілігі жоғары, ерекше CD56^brightCD16⁺ ЕК субпопуляцисы анықталған [14]. Сол сияқты өзгерістер нық орналасқан қатерлі ісіктерге шалдыққан аурулардың шеткі аймақтағы қандағы ТӨ жасушаларында да байқалады [15].

Қалыптасқан ұғым бойынша, қатерлі ісік кезіндегі иммундық ақаулар аурудың сатысына қарай көбейеді. Алайда жаңа зерттеулер бұл пікірді жоққа шығарып отыр. Өкпе аденокарциномасының I сатысын өзінде Тжасушалар және ТӨжасушалардың функциясының елеулі кемістіктері байқалады [16]. Авторлар, ісік аурудың алғашқы (I) клиникалық кезеңдегі және асқынып кеткен (II және III) кезеңдегі иммундық кемістіктерін салыстырып, талдау жүргізген. Олар анықтағандай, ісіктің кейінгі кезеңдерінде табылған барлық иммундық өзгерістер I сатысында да орын алған. Иммундық жасушалардың субпопуляциялық үлестері аурудың сатыларының арасында айтарлықтай өзгермеді. Ісіктің ішіндегі ТӨжасушалардың саны күрт төмендеп, олардың granzyme B және IFN-ү экспрессиясы азайғаны байқалады [16].

Қатерлі ісікті, протоонкогендерді активтендіретін ал ісік гендердің супрессорларын басатын, түрлі генетикалық ақаулар қоздыру мұмкін. Алайда, бұл процесстердің иммундық жүйемен байланысын зерттеген өте шектеулі. Жаңа деректер бойынша, онкогендер иммундық реакцияларды тікелей реттей алады және де иммуносупрессияны тұғызады. Туа біткен иммунологиялық қадағалау механизмі ерекше генетикалық зақымданулармен себеп-салдарлық байланыста.

Активтендіретін NKG2D рецептор адам және тышқан ТӨжасушалардың сыртында экспрессияланады және көптеген лигандтармен байланыса алады. NKG2D рецептор мен лигандтың байланысы ТӨжасушалардың лигандты экспрессиялаған жасушаларға қарсы цитотоксикалық активтілігін белсендіреді. С-Myc онкоген NKG2D рецептордың лигандтарының экспрессиясын реттей алады, сойтіп ол жасушалар ТӨжасушалардың нысанасына айналады [17]. NKG2D-лиганд транскрипциясы k-ras, c-Myc және Wnt -мен реттеледі [18]. k-ras пен c-Myc онкогендерді баяулатқан кезде NKG2D-лигандтардың экспрессиясы күшейіп, ондай жасушалар ТӨЖ-дың цитотоксикалық активтілігіне бейім тұрады. Авторлар ТӨЖ-дың цитотоксикалық активтілігі тек NKG2D лигандтардың санына байланысты деп болжады. Басқа жұмыстарда Rb ісік супрессордың делециясы не мутацияға шалдыққан Ras протоонкогеннің жоғары экспрессиясы, немесе екеүде MHCI, Rae1a и Rae1aeY§£ сияқты лигандтардың экспрессиясына эсер ете алады деп көрсеткен, соның салдарынан ТӨЖ-дың цитотоксикалық активтілігіне бұндай жасушалар төзімді келеді [19]. Адам және тышқан ісік жасушаларда Ras онкогеннің активтендірілуі NKG2D және Raet1 тұқымдас Rae1a мен Rae1e экспрессияларын арттырады [20].

Myc онкогеннің қатысуымен болған онкогендік стресс, әртүрлі жолдармен, ДНК зақымдалуына әкеп соғады. ДНК зақымдалуы, ең алдымен, NKG2D-лиганд экспрессиясын өршітеді. Адам және тышқан NKG2D-лигандтарды генотоксикалық стресс және ДНК репликациясын тежеу арқылы активтендіруге болады. АТМ (атаксия телеангиоэктазия, мутацияға шалдыққан) немесе ATR (ATMжәне Rad3-ассоцияланған) протеинкиназалар осындай ДНК зақымдалуының себепкері болады [21]. Сонымен, ДНК зақымдалуы ісікке қарсы иммундық жүйенің активациясының себептерінің бірі бола алады.

C-Myc ТӨЖ-дың жетілу және гомеостаз процесстерінде аса маңызды роль атқаратын IL-15-тің сигналдық жолдарына қатысады [22]. ТӨЖ-дың жетілу кезінде с-Myc экспрессиясының қатты жоғарлау көптеген KIR (өлтіргіш иммуноглобулиндық рецепторлардың гені) рецепторлардың жалпы транскрипциясының күшеюіне септеседі. IL-15 ынталандыруы эндогендік c-Myc-тың KIR рецепторлардың алшақтық промотормен байланысуын нығайтып, KIR транскрипциясының күшеюімен сәйкес келеді. Мұндай KIR рецепторлар және ТӨЖ-дың активтендіруінің тікелей ара-қатынасы ТӨЖ-дың эффекторлық функцияларын игеруіне өте қажет [23].

Ісік супрессоры Trp53 геномдық тұрақтылықты, соның ішінде ДНК-ның бұзылуы, гипоксия, онкогена активтендіруі, қамтамасыз ететін, сол арқылы ісікті болдырмаудың негізгі шешуші факторы [24]. Trp53 ТӨЖдың функционалдық жетілуін қадағалайды деген мәліметтер келтіріледі [25].

c-Myc транскрипционалдық фактор және де онкоген Notch сигнал жолдарына тікелей қатысы бар. Notch сигнал жолдары ТӨЖ-дың жетілуінің маңызды реттеуші. Notch сигнал жолдары ТӨЖ-дың жетілуінің жетілу маркерларының: KIR, CD16 және CD57 экспрессиясына ықпал етеді. Сонымен қатар, Notch сигнал жолдары ТӨЖдың CD16 байланысуының нығаюына, сол арқылы цитотоксикалық активтілігінің әйгілейтін медиаторларының: CD107a, IFNy және TNFa экспрессиясын кұшейтеді [26].

Иммундық жасушалардағы онкоген мутациялар.

Ұзақ уақыт қатерлі ісіктің пайда болуы жеке бір жасушалардың мутацияға ұшыраумен байланысатын. Мутацияның негізі нысанасы ДНК болып табылады, сол арқылы зақымдалған протеин пайда болады. Бұл теорияның авторы неміс биологы Teodor Boveri болатын. 1914 жылы ол хромосомалардың зақымдалуының салдарына ісік ауру пайда болатынын болжаған. Кейін қатерлі ісік ауруын мутациямен байланыстыратын болды. Онкогендермен қатар супрессорлық гендердің мутациясы осы мутациялық теорияның негізінде жатыр [27]. Бірақ соматикалық мутациялар иммундық жасушаларға әсер ететіні белгілі. Мысалы, GATA2 транскрипциялық фактордың мутациясы ТӨЖ-дың цитотоксикалық активтілігіннің және санның төмендеүіне әкелетіні көрсетілген [28]. Оның себебі, GATA2 транскрипциялық фактор ТӨЖ-дың дамуын, жетілүін реттейтін фактор. Сүт безінің қатерлі ісігіне шалдыққан 303 әйелдерді тексерген кезде, 1,175 мутацияға ұшыраған гендердің ішінен 385 ген, яғни 33%, иммундық жүйенің реттеүіштері екені анықталды. Соның ішінде цитотоксикалық гранзим А және Н факторларға жауап беретін гендер мутацияға ұшыраған. Сонымен қатар, иммундық реакцияларды активтендіретін не супрессиялайтын гендер де зақымдалған [29-31].

Қорытынды.

Иммундық дәрменсіздігі канцерогенездің негізгі механизімі. Бұл салада көптеген жұмыстар атқарылды. Бірақта Иммундық дәрменсіздігімен онкоген экспрессияының байланысы әлі де зерттелмеген, ғалымдардың назарынан тыс қалып отыр. Бұл зерттеулердің клиникалық маңызыдылығы аса жоғары. Себебі, кәзіргі кезде таргеттерапияның нысанасы онкоген болып тұр, онкоген тағы да иммунотерапияның нысанасына айналған кезде, ісік аурулардың емдеуі жоғары сатыға көтерілуі күмәнсіз. Сонымен қатар таргетік терапия ісік жасушаларда онкогендердің жоғары активтілігін басуға арналса, кейінгі зерттеулер иммундық жасушаларда бұл онкогендер керісінші өте төмен деңгейде экспрессияланатыны анықталған. Осының салдарынан да таргет-терапия күткендей нәтиже бермейтұр. Өкпе, асқазан қатерлі ісікке шалдыққан аурулардың шет аймақтағы қандағы ТӨ жасушаларда C-kit және c-Myc онкогендер күрт төмендейтіні көрсетілген [32, 33]. Мұндай жағдайда, ісік жасушалардағы жоғары экспрессияға ұшыраған онкогендерді басуға арналған таргеттік терапия иммундық жасушаларда онсызда төмендеп тұрған онкогендердің экспрессиясын одна ары төмендетеді. Онкогендер жалпы барлық жасушалардың өміршендігін қадағалайтын факторлар, сондықтан таргеттік терапия ісік жасушаларды өлтіруімен қатар бүкіл иммундық жүйені тоқыратып жібіретіні түсінікті. Қазірге дейін бірде бір иммундық терапия айтарлықтай нәтиже бермейтінің себебі де сол болуы әбден мүмкін. Қатерлі ісік пайда болуының механизімі тек ісік жасушалардың мутацияға ұшырауымен байланысты емес екені қазіргі кезде толықтай түсінікті болыр тұр. Жақында ғана шыққан мақалада сау адамның тері жасушаларының жанындағы жасушаның ішінде болып жатқан мутацияны сезіп, оны жойып жібере алатын қабілеті бар екені эксперемент арқыла анық көрсетілді [34]. Экспериментте жаңа фотосурет техникасы қолданған. Сол жоғары деңгейдегі техника арқылы жасушалардың әрбір сатыдағы қозғалыстарын суретке түсіріп тұрған. Мутацияға ұшыраған жасушаның толық жойылғаны көрсетілді. Жәніндағы жасушаның ішінде болып жатқан мутацияны сезу механизімі түсініксіз болғанменен, адамның көптеген табиғи қорғау жолдары бар екені айқын. Енді осындай мықты қорғау механизімдерінің дәрменсіздігінің себебі неде екені әлі де құпия болып тұр. Бұл құпияның кілті иммундық жүйенің зақымдалуында жатыр, тек әлсіреген иммундық қорғаныс мутацияға ұшыраған жасушалардың өсүіне жол береді. Мутация ұшарау қалыпты жағдай, бірақ оның ары қарай қатерлі ісікке дамуы иммундық жүйенің бұзылуында жатыр. Оның бір себебі иммундық жасушалардағы онкогендердің жұмысымен байланысты.

ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ

1. A Gomez-Cadena, C Uruena, K Prieto, A Martinez-Usatorre, A Donda, A Barreto, P Romero and S Fiorentino. Immune-system-dependent anti-tumor activity of a plant-derived polyphenol rich fraction in a melanoma mouse model // Cell Death and Disease. 2016. №7. Р. 22-43.
2. Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer // Eur J Pharmacol. 2009. №625. Р. 41-54.
3. Luo J, Solimini NL, Elledge SJ. Principles of cancer therapy: oncogene and non-oncogene addiction // Cell. 2009. №136. Р. 823-837. Thomas RK, Baker AC, Debiasi RM, Winckler W, Laframboise T, Lin WM, Wang M, Feng W, Zander T, MacConaill L, Lee JC, Nicoletti R, Hatton C, Goyette M, Girard L, Majmudar K, Ziaugra L, Wong KK, Gabriel S, Beroukhim R, Peyton M, Barretina J, Dutt A, Emery C, Greulich H, Shah K, Sasaki H, Gazdar A, Minna J, Armstrong SA, Mellinghoff IK, Hodi FS, Dranoff G, Mischel PS, Cloughesy TF, Nelson SF, Liau LM, Mertz K, Rubin MA, Moch H, Loda M, Catalona W, Fletcher J, Signoretti S, Kaye F, Anderson KC, Demetri GD, Dummer R, Wagner S, Herlyn M, Sellers WR, Meyerson M, Garraway LA. High-throughput oncogene mutation profiling in human cancer // Nat Genet. 2007. №39(3). Р. 347-351.
4. Shurin M, Cancer as an immune-mediated disease // ImmunoTargets and Therapy. 2012. №1. Р. 1-6.
5. Weinstein IB A Joe, Oncogene addiction // Cancer Res. 2008. №68(9). Р. 3077-3080.
6. Sharma SV J Settleman, Oncogene addiction: setting the stage for molecularly targeted cancer therapy // Genes Dev. 2007. №21(24). - Р. 3214-3231.
7. Bachireddy P, K RakhraDW Felsher, Immunology in the clinic review series; focus on cancer: multiple roles for the immune system in oncogene addiction // Clin Exp Immunol. 2012. №167(2). Р. 188-194.
8. Restifo, N.P. Can antitumor immunity help to explain 'oncogene addiction’? // Cancer Cell. 2010. №18. Р. 403-405.
9. Muller J, B Samans, J van Riggelen, et al., TGFbeta-dependent gene expression shows that senescence correlates with abortive differentiation along several lineages in Myc-induced lymphomas // Cell Cycle. 2010. №9(23). Р. 4622-4626.
10. Savas P, F Caramia, ZL TeoS Loi, Oncogene addiction and immunity: clinical implications of tumour infiltrating lymphocytes in breast cancers overexpressing the HER2/neu oncogene // Curr Opin Oncol. 2014. №26(6). Р. 562-7.
11. Messaoudene M, Frazao A, Gavlovsky PJ, Toubert A, Dulphy N, et al. Patient's Natural Killer Cells in the Era of Targeted Therapies: Role for Tumor Killers // Front Immunol. 2017. №8. Р. 683-691.
12. Platonova S, Cherfils-Vicini J, Damotte D, Crozet L, Vieillard V, et al. Profound coordinated alterations of intratumoral NK cell phenotype and function in lung carcinoma // Cancer Res. 2011. №71. Р. 5412-5422.
13. Messaoudene M, Fregni G, Fourmentraux-Neves E, Chanal J, Maubec E, et al. Mature cytotoxic CD56(bright)/CD16(+) natural killer cells can infiltrate lymph nodes adjacent to metastatic melanoma // Cancer Res. 2014. №74. Р. 81-92.
14. Fregni G, Messaoudene M, Fourmentraux-Neves E, Mazouz-Dorval S, Chanal J, , Sarra Mazouz-Dorval , Benoit Couturaud et al. Phenotypic and functional characteristics of blood natural killer cells from melanoma patients at different clinical stages // PLoS One. 2013. №8. Р. 769-775.
15. Lavin Y, Kobayashi S, Leader A, Amir ED, Elefant N, et al. Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses // Cell. 2017. №169. Р. 750-765.
16. Unni AM, Bondar T, Medzhitov R Intrinsic sensor of oncogenic transformation induces a signal for innate immunosurveillance // Proc Natl Acad Sci U S A. 2008. №105. Р. 1686-1691.
17. Heo W, YS LeeJ Bae, Inhibition of Oncogenes Affects the Expression of NKG2D Ligands in Cancer Cells // Journal of Life Science. 2013. №23(10). Р. 1216-1222.
18. Orozco-Morales M, Sanchez-Garcia FJ, Golan-Cancela I, Hernandez-Pedro N, Costoya JA, et al. RB mutation and RAS overexpression induce resistance to NK cell-mediated cytotoxicity in glioma cells // Cancer Cell Int. 2015. №15. Р. 57-61.
19. Liu XV, SS Ho, JJ Tan, N KamranS Gasser, Ras activation induces expression of Raet1 family NK receptor ligands // J Immunol. 2012. №189(4). Р. 1826-1834.
20. Gasser S, S Orsulic, EJ BrownDH Raulet, The DNA damage pathway regulates innate immune system ligands of the NKG2D receptor // Nature. 2005. №436(7054). Р. 1186-1190.
21. Bianchi T, Gasser S, Trumpp A, MacDonald HR c-Myc acts downstream of IL-15 in the regulation of memory CD8 T-cell homeostasis // Blood. 2006. №107. Р. 3992-3999.
22. Cichocki F, Hanson RJ, Lenvik T, Pitt M, McCullar V, et al. The transcription factor c-Myc enhances KIR gene transcription through direct binding to an upstream distal promoter element // Blood. 2009. №113. Р. 3245-3253.
23. Vogelstein, B., D. Lane, and A. J. Levine. Surfing the p53 network // Nature. 2000. №408. Р. 307-310.
24. Martin Felices, Dave E.M. Ankarlo, Todd R. Lenvik, Heather H. Nelson, Bruce R. Blazar, Michael R. Verneris, and Jeffrey S. Miller. Notch signaling at later stages of Natural Killer cell development enhances KIR expression and functional maturation // J Immunol. 2014. №193(7). Р. 3344-3354.
25. Roxanne Collin, Charles St-Pierre, Lorie Guilbault, Victor Mullins-Dansereau, Antonia Policheni, Fanny Guimont-Desrochers, AdamNicolas Pelletier, Daniel H. Gray, Elliot Drobetsky, Claude Perreault, Erin E. Hillhouse, and Sylvie Lesage.An Unbiased Linkage Approach Reveals That the p53 Pathway Is Coupled to NK Cell Maturation // The Journal of Immunology. 2017. №199(4). Р. 1490-1504. Sonnenschein C, Soto AM. Theories of carcinogenesis: an emerging perspective // Semin Cancer Biology. 2008. №18(5). Р. 372-377. Mace EM, Hsu AP, Monaco-Shawver L, et al. Mutations in GATA2 cause human NK cell deficiency with specific loss of the CD56(bright) subset // Blood. 2013. №121(14). Р. 2669-2677.
26. Friedenson B. Mutations in components of antiviral or microbial defense as a basis for breast cancer // Funct Integr Genomics. 2013. №13(4). Р. 411-424.
27. Friedenson B. Many breast cancer mutations parallel mutations in known viral cancers // J Genome Exomes. 2014. №3. Р. 17-35. Friedenson B. Mutations in breast cancer exome sequences predict susceptibility to infections and converge on the same signaling pathways // J Genome Exomes. 2015. №4. Р. 1-28.
28. Zakiryanova GK, Kustova E, Urazalieva NT, et al. Alterations of oncogenes expression in NK cells in patients with cancer // Immun Inflamm Dis. 2017. №5(4). Р. 493-502.
29. Zakiryanova GK, Kustova E, Urazalieva NT, et al. Abnormal Expression of c-Myc Oncogene in NK Cells in Patients with Cancer // International Journal of Molecular Science. 2018. №20. Р. 756-762.
30. Brown S , Pineda C M., Xin T. et al. Correction of aberrant growth preserves tissue homeostasis // Nature. 2000. №1. Р. 88-96.