Күйзелістің терапиясында қолданылатын психофармакологияның заманауи әдістері көрсетілген. Антидепрессанттардың моноаминергиялық әсер ету механизмінің тиімділігі талқыланады. Қосарланған терапия – антидепресанттар мен басқа да фармакологиялық топ ДЗ емдеу мүмкіндігі қарастырылады. Моноаминергиялық жүйеге антидепрессанттық әсер көрсетпейтін дәрілерге арнайы көңіл бөлінеді.
Күйзелістің терапиясын оңтайландыру бірнеше бағытта жүреді:
1) дәстүрлі әсер бойынша жаңа нейрохимиялық айырмашылығы болжаммен;
Заманауи психиатрияда антидепрессенттардың көптеген түрі бар, олар әсер ету механизмі, фармакокинетиканың ерекшелігі мен клиникалық белсенділігінің көрінісі бойынша ажыратылады. Алайда көптеген науқастардан емдік тиімділік нәтижесі байқалмайды [1]. Науқастарда жанама әсердің көп болуынан, емді жалғастырудан жиі бас тартады [2]. Бұл адекватты психофармакотерапияның жүргізу мүмкіндігін шектейді. Сондықтан, қазіргі уақытта емді оңтайландыру үшін антидепресанттық белсенділігі бар жаңа дәрілер тобын ететін механизм (моноаминергиялық әсер) антидепрессанттарды іздеу, олардың және клиникалық белсенділігінің емдеу мумкіндігін кеңейтеді деген
- антидепрессиялық белсенділік әсерің күшейту немесе кеңейту мақсатында антидепрессанттар мен басқа да фармакологиялық топ дәрілермен қосарлана қолдану әрекеті;
- Күйзелістің патогенезінің нейрохимиялық негізің терең зерттеу және жаңа әсер ету механизмі бар антидепрессанттар жасау.
Соңғы он жылдықта моноаминергиялық әсерлі антидепрессанттардың көптеген түрі жасалды.
(1 - кесте). Ұзақ уақыт бойы осы дәрілер бірдей тиімді, тек жанама әсерлердің көрінісі мен айқындылығымен ерекшеленеді деп дәлелденген[3]. Дегенмен, қазіргі кезге дейін жиналған тәжірибеге сүйенсек, олардың клиникалық белсенділігінің айырмашылығы жоғары . дәлелді медицина бойынша жүргізілген рондомизирленген зертеулер нәтижесіне сүйенсек: барлығы 25 928 науқастармен 127 рандомизирленген зерттеулері (мета анализ) айқын дәлел болып табылады. Оның нәтижесі - миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин және сертралин дулоксетин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин және ребоксетинге қарағанда тиімдірек екенін көрсетеді [4].Сонымен қатар селективті емес ингибиторлар серотонин және норадреналин (венлафаксин) селективті әсер ететін дәрілерден тиімдірек деген пікір бар [5]. Үшциклді антидепрессанттар (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) депрессияны басатын дәрілердің арасында көшбасшы орын алатын жайлы нұсқауларды жиі көруге болады [6, 7]. Бұл мәліметтер моноаминергиялық әсер ететін, жақсы емдік нәтижеге қол жеткізетін жаңа дәрілерді іздеуге жетелейді. Келешектегі бағыт – селективті емес ингибиторлардың – серотонин, норадреналин, дофамин – 1, моноаминергиялық жүйенің басқа да компоненттеріне (құрамына), әсіресе нейрорецепторлерге (5-НТ1A-, 5-НТ1В-, 5- НТ2С-, 5-НТ6-, 5-НТ7-серотонинді рецепторлар, β3 норадреналинді рецепторлары және т.б.) [5, 8] әсер ететін антидепрессанттарды жасау негізгі мақсат болып табылады. Антидепрессанттар мен басқа да фармакологиялық топ дәрілермен қосарлана қолдану әрекеті күйзелістің оңтайландыру терапиясының бір бағыты. Бұл бағыттың тиімділігі ұзақ уақыт бойы зерттеліп келе жатқанымен, өзектілігін жоғалтқан жоқ. Антидепрессанттардың литиймен[10], L – триптофанмен, 5 – гидрокситриптофанмен[5], қалқанша безінің гормондарымен(тироксин, трийодтиронин) [6,] атипті нейролептиктармен[8], ω3 – майлы қышқылдарымен, кейбір дәрумендермен және биологиялық белсенді заттармен әркеттесу мүмкінділігі зерттеу барысында осындай комбинацияның түрлері антидепрессанттардың әсерін күшейтеді немесе спектрін кеңейтеді деген тұжырым жасауға болады . Аталып өткен дәрілер әсіресе бас мидың моноаминергиялық жүйесін күшейтеді. Литий серотонинді босатады(әсіресе лимбиялық жүйеде), норадреналин мен дофаминнің босап шығуын тежейді, ми тіндерінің көптеген ферменттеріне әсерін тигізеді[8, 1]. Қалқанша бездің гормондары серотониннің синапстық саңылауға лақтырысын күшейтеді(аутоингибиторлы 5-НТ1А-серотонинді рецепторлардың белсенділігінің төмендеуінің арқасында), норадреналиндік жүйенің белсенділігін арттырады [6,]. L – тироксин антидепрессанттардың тиімділігін арттырады, ал трийодтиронин дамуын жылдамдатады. Триптофан серотонин синтезінің табиғи негізі Атипті нейролептиктер (кветиапин, арипипразол, клозапин) 5-НТ2А- және 5-НТ2С- серотонинді рецепторларды [2] тежеу арқылы моноаминдердің синапстық бөлініп шығуын күшейтеді.
Кесте 1.
Нейрохимиялық белсенділік мехназимі бойынша заманауи антидепрессанттардың жіктелуі* Әсер ету механизмі**
Тобы Таңдамалылық Әсердің кейбір түрі***
|
Моноаминдердің қармауына әсері |
Серотониннің, норадреналиннің және дофаминнің кері байланыс ингибиторлары Серотониннің, норадреналиннің кері байланыс ингибиторлары Норадреналиннің және дофаминнің кері байланыс ингибиторлары. Серотониннің кері байланыс ингибиторлары Норадреналиннің кері байланыс ингибиторлары |
Іріктемелі емес Жартылай іріктемелі » Іріктемелі » |
Амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин. Венлафаксин, милнаципран, дулоксетин. Бупропион Флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин. Ребоксетин, атомоксетин |
|
Рецепторларға әсері |
5-HT2-серотониндi рецепторлардың және а2-адренорецепторлардың бөгемесі. Мелатонинді МТ1-, МТ2- ынталандырғыштары және серотонинді 5- НТ2С-рецепторлардың бөгемесі |
Іріктемелі емес » |
Миртазапин, миансерин Агомелатин**** |
|
Моноаминдердің қармауы мен рецепторларға әсері |
5-HT2-серотониндi рецепторлардың бөгемесі және а1-адренорецепторлардың және серотониннің кері байланыс ингибиторлары |
Іріктемелі емес» |
Тразодон, нефазодон |
Қосымша * - моноаминооксидаза тежегіштерінің антидепрессанттар тобы көрсетілмеген;
** - антидепрессанттардың әсер ету механизмі бойынша шартты және нақты жіктелмеген. Антидепрессанттардың бірнеше түрі әртүрлі нейрохимиялық топта қарастырылған. Мысалы, венлафаксинді бір авторлар серотонин мен норадреналиннің кері байланыс тежегіштері деп атаса[5], ал кейбіреулері серотониннің кері байланыс
тежегіштерібелгілеген. [3]; миансерин - норадреналиннің кері байланыс тежегіші [4] немесе 5-HT2серотониндi және а2-адренергиялық рецепторлардың тежегіштері[2]; тразадон және нефазадон - постсинапстық 5-HT2- серотонинді және α 1-адренорецепторлардың тежегіші [5] немесе осымен қоса серотониннің кері байланыс тежегіші ретіндегі дәрілік зат болып алынған[5];
***моноаминергиялық жүйенің бірмедиаторына(норадреналин, дофамин, серотонин) таңдамалы әсері[2] «Іріктемелі», яғни «селекция» мағынасы тікелей болмағандықтан, антидепрессант бір медиаторға басым әсер көрсетсе, кейбір жағдайда төмен әсер етеді деген мағынада берілген.Мысалы; серотониннің, дофаминнің және норадреналиннің кері байланыс бөгемесінің күші сертралинмен 2:5:3 қатынасымен алынады [6];
****зерттеушілердің пікірі бойынша агомелатин антидепрессантының «жаңаша» белсенділігі мелатонинді рецепторларды ынталандырумен байланысты деп түйіндейді, алайда агомелатин сонымен қатар басқа да антидепрессанттар секілді серотонинергиялық жүйеге әсерін тигізетіні жайлы ұмытпаған жөн.
Кесте 2 - Депрессиялық бұзылыстардың еміңде алпразоламның тиімділігі жайлы нәтижелер дәрілік зат нәтижесі салыстырмалы көзі зе рттеулер рандомизирленген «соқыр әдіс»
|
Алпразолам/ имипрамин/ плацебо |
126 науқасты «паникалық бұзылыс» диагнозымен қоса екіншілік: «депрессивті оқиға» немесе «дистимия» диагнозы бар. Бақылау ұзақтығы - 16 апта |
Алпразолам және имипрамин депрессия, үрейге тиімді*; 1.алпразолам мен имипраминапридің депрессияны емдеуде бірдей тиімділігі |
|
|
Алпразолам/ имипрамин/ диазепам/плацебо |
241 науқас «үлкен депрессивті бұзылыс». Бақылау ұзақтығы- 6 апта |
2.Алпразолам және имипрамин Күйзелістің симптомдарында тиімді; 1) Күйзелістің емінде диазепамның тиімсіздігі* |
|
|
Алпразолам/ амитриптилин |
130 науқас психикалық емес Күйзелістің орта және ауыр дәрежесі. Бақылау ұзақтығы - 6 апта. 104 науқас невротикалық немесе реактивті депрессия. Бақылау ұзақтығы - 4 нед. 43 науқас Күйзелістің орташа ауырлығы. Бақылау ұзақтығы - 6 апта |
1) Күйзелістің симптомдарында екеуі де тиімді ***; 2) Күйзелістің симптомдарында бірдей тиімділік**; 3) үрейді басуға алпразолам тиімдірек **; 4) алпразоламды салыстырмалы жақсы көтеруде**** 1) Екі дәрілік зат та депрессия симптомында тиімді***; 2)4 апталық бақылаудан кейінгі бірдей тиімділік**; 3) емнің алғашқы 2 аптасында амитриптилин тиімдірек** Күйзелістің симптомдарында екеуі де тиімді; 2) амитриптилин тиімдірек**; 3) алпразоламды жақсы көтеруі**** |
|
|
Алпразолам/ мипрамин |
208 науқас «үлкен депрессиялық бұзылыстар» диагнозымен. Бақылау уақыты - 6 апта 1) Әсері жоғары 2) оң әсерлі **** алпразолама |
||
|
Салыстырмалы рандомизирленген зерттеулердің метаанализы мен әдебиетке шолу |
|||
|
Алпразолам/ |
Күйзелістің 7 рандомизирленген плацебо |
||
|
Алпразолам/ үшциклді антидепрессант |
11 рандомизирленген зерттеулер 20 рандомизирлен зерттеулер |
Депрессияны емдеуде әртүрлі тиімділік |
|
Қосымша. * - плацебода болған науқастармен салыстырғанда ауыр дәрежелі симптомдардың статистикалық көрсеткіштерде өзгерістері; топтар арасындағы симптомдардың ауырлық дәрежесінің статистикалық көрсеткіштердің айырмашылығы;
Бастамамен салыстырғандағы бақылаудың соңындағы топтарар арасындағы симптомдардың ауырлық дәрежесінің статистикалық көрсеткіштердің айырмашылығы;
Клиникалық зерттеулердің көрсеткіштерін - депрессияны емдеуде(демек ГАМҚ жүйесінің патогенезіндегі орны) алпразоламның тиімділігін нейрохимиялық зерттеулер дәлелдейді. Депрессивті бұзылыстар кезінде қан плазмасы мен бас ми қыртысында ГАМҚ шоғырлануы төмендейді[8]. Антидепрессанттар мен электро емді қолданғанда осы нейромедиаторлар деңгейі қалпына келеді, яғни депрессилық бұзылыстардағы ГАМҚ жүйесінің орны дәлелденеді[7]. Антидепрессанттар мен кейбір нейролептиктардың(әсіресе атипті) қосарланған терапиясы ГАМҚ синтезіне қатысатын фермент - глутаматдекарбоксилазаның синтезделуінің қарқындылығына әсері жоғары. [9]. топтар арасындағы жанама әсерлердің жиілігінің статистикалық көрсеткіштердің айырмашылығы.
Клиникалық зерттеулердің көрсеткіштерін - депрессияны емдеуде (демек ГАМҚ жүйесінің патогенезіндегі орны) алпразоламның тиімділігін нейрохимиялық зерттеулер дәлелдейді. Депрессивті бұзылыстар кезінде қан плазмасы мен бас ми қыртысында ГАМҚ шоғырлануы төмендейді.[7]. Антидепрессанттар мен электро емді қолданғанда осы нейромедиаторлар деңгейі қалпына келеді, яғни депрессивті бұзылыстардағы ГАМҚ жүйесінің орны дәлелденеді[7]. Антидепрессанттар мен кейбір нейролептиктардың(әсіресе атипті) қосарланған терапиясы ГАМҚ синтезіне қатысатын фермент - глутаматдекарбоксилазаның синтезделуінің қарқындылығына әсерін тигізеді [9].
ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ
- Kennedy N., Paykel E.S. Treatment andresponse in refractory depression: results from a specialist affective disorders service // J Affect Dis. - 2014. - №81(1). - Р. 49-53.
- Altshuler L.L., Bauer M., Frye M.A. et al.Does thyroid supplementation accelerate tricyclic antidepressant response? A review and metaanalysis of the literature // Am J Psychiatry. - 2015. - №158(10). - Р. 1617-1622.
- Bauer M., Hellweg R., Graf K-J. et al.Treatment of refractory depression with highdose thyroxine // Neuropsychopharmacology. - 2015. - №18(6). - Р. 444-455.
- Hamon M. Рецепторные профили антидепрессантов // Обозор психиатр и мед психол. - 2014. - №2. - Р. 67-72.
- Gordon J.T., Kaminski D.M., RozanovC.B. et al. Evidence that 3,3,5-triiodothyronine is concentrated in and delivered from the locus coeruleus to its noradrenergic targets via anterograde axonal transport // Neuroscience. - 2009. - №93(3). - Р. 943-954.
- Marek G.J., Carpenter L., McDougle C.J.et al. Synergistic action of 5-HT2A antagonists and selective serotonin reuptake inhibitors in neuropsychiatric disorders // Neuropsychopharmacology. - 2013. - №28(2). - Р. 402-412.
- Gorwood P. Нормализация циркадианных ритмов: новый путь к успешной терапии депрессии (реферат) // Психиатр и психофармакотер. - 2011. - №13(5). - С. 37-41.
- Banerji J.R., Brantingham P., McEwan G.D. et al. A comparison of alprazolam with amitriptyline in the treatment of patients with neurotic or reactive depression. A report of a randomised, double blind study by a 9.General Practitioner Working Party // Irish J Med Sci. - 2011. - №158(5). - Р. 110-113.
- Singh A.N., Nair N.P., Suranyi-Cadotte B.et al. A double blind comparison of alprazolam and amitriptyline hydrochloride in the treatment of nonpsychotic depression // Canad J Psychiatry. - 2015. - №33(3). - Р. 218-222.