Псориаздың иммунопатогенезінде цитокиндік бұзылысы

Бұл әдеби шолуда псориаздың иммунологиялық даму механизмінің заманауи деректері ұсынылған. Бұл әдебиеттегі псориазбен ауыратын науқастардың иммунды жүйесінің жасушалары мен олардан синтезделетін цитокиндердін иммундық бұзылыстардың дамуына талдау жасалды. Псориаз бұл көп себебті,теріні зақымдайтын микроциркуляцияның зат алмасудың, дәнекер тіндердің жүйелік бұзылысымен,буындардың,ішкі ағзалардың, лимфа түйіндердін бұзылысымен жүретін созылмалы ауру. Псориаз дамуының негізгі себебінде регуляторлы және эффекторлық Т-жасушаларының арасындағы теңгерімсіздіктің жеткіліксіз иммундық жауаптылығын қалыптастыру. Псориаздың иммунопатогенезіндегі маңызды байланысты протеин және қабынуға қарсы цитокиндердің теңсіздігі болып табылатынын көрсетті . Псориаз дамуында негізгі цитокиндердің (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23, ИЛ-36, ФНО-a және т.б.) рөлі қарастырылды. Аурудың генетикалық бейімділігін маңыздылығы туралы мәліметтер келтірілген.

Бұл әдеби шолуда псориаздың иммунологиялық даму механизмінің заманауи деректері ұсынылған. Псориазбен ауыратын науқастардың иммунды жүйесінің жасушалары мен олардан синтезделетін цитокиндердін иммундық бұзылыстардың дамуына талдау жасалды. Псориаз бұл көп себепті,теріні зақымдайтын микроциркуляцияның , зат алмасудың, дәнекер тіндердің жүйелік бұзылысымен,буындардың,ішкі ағзалардың, лимфа түйіндердін бұзылысымен жүретін созылмалы ауру.

Тері иммундық жүйемен байланысты және иммундық жауаптардың барлық түрлерін іске асыру үшін қажетті жасушалық құрамға ие [2]. Кератиноцит, Лангерганса жасушалары, мастоциттер, гранулоциттер, фибробласттар, арнайы лимфоциттер - биологиялық белсенді қосылыстардың кең спектрі түзіліп: адгезия молекулалары, қабыну медиаторлары, цитокиндер, өсу факторлары, химокиндер, интерлейкиндер, интерферондары зардапты немесе ынталандырушы факторлардың әсерінен кератиноциттер интерлейкиндердің (ИЛ) 1, 2, 3, 6, 7, 8, 15, ФНО-a (ісік некрозының факторы-a), колонияны ынталандыратын факторлар (гранулоцит, макрофаги) , TGF- ß (өсу коэффициентí-ß), интерферондар, химокиндер. Т- лимфоциттер белсендірілген Лангерганс және т.б. жасушалары арқылы теріге таратылады. Теріде әдетте иммундық үрдістерге қатыспайтын жаушалар (Th 1, Th 2 лимфоциттері, макрофагтар, B-лимфоциттер және т.б ) және инфекцияларда, зақымдану, стрессті дамыту кезінде қабыну реакцияларын дамытуға қатысатын көптеген иммунологиялық құзыретті жасушалар әсер етеді . Аурудың ерте кезеңдерінде байқалған псориаздағы иммунокомпитентті жасушалардың белсенділігі өте маңызды. Псориаз - медициналық ғана емес, сонымен қатар елеулі әлеуметтік мәселе болып табылады. «Өркениеттің ауруы» - қазіргі кезде адам ауруларының құрылымында айтарлықтай ерекше көрініспен сипатталады. Әлем халқының 3% -нан астамы (шамамен 80 млн. Адам) псориазбен зардап шегеді, ерлер мен әйелдердің жиілігі бірдей [7]. Псориаз көп таралған ,көп факторлы терінің созылмалы ауруы, ол кератиноциттердің гиперпролиферациясы, иммундық жүйенің жасушалары тарапынан зардап шеккен тері аймақтарын дифференциациялау және олардың инфильтрациясымен сипатталады. Псориаз теріні зақымдалуыме қатар микроциркуляцияның, зат алмасудың, дәнекер тіндердің жүйелік бұзылысы, буындардың,ішкі ағзалардың, лимфа түйіндердін бұзылысы байқалады. Қазіргі заманғы тұжырымдамаларға сәйкес, псориаз мультфакторлық, генетикалық туындаған иммуноқабынулық ауру ретінде қарастырылады, ол регуляторлық және эффекторлық Т- клеткалар арасындағы теңгерімсіздікпен иммундық жеткіліксіздіктің қалыптасуына негізделген. CD4 + T- (хелпер) жасушалар (Th) әртүрлі иммундық жауаптарды ге өте маңызды. Соңғы уақытқа дейін Th жасушалардың екі түрі тұжырымдамасы белгілі болған: Th1 жасушалар,белсендірілген ИЛ-12 ,ИФНү синтездейді және жасушалық иммундық жауаптарға жауап береді , ал Th2- жасушалар гуморальді имуннды реакцияға және ИЛ-4,ИЛ- 5,ИЛ-13 секрециясына жауап береді.Бірақ қазіргі заманда ТҺ-жасушалардың тағы да бір субпопуляциясының бар екеніне көз жеткізілді. Ол Th17-жасушасы, 2015 жылы ашылған. ТҺ17-лимфоциті кең спектрлі цитокиндерді синтездейді, ең біріншіден ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-6, ИЛ-21 и ИЛ-22, ФНО-a []. Бұл жасушалар инфекцияға қарсы қорғануға үлкен рөл атқарады,ең алдымен жасушаныңсырты патогендерден, олар Т-хелпердің 1 және 2 типтерімен оңай жойылмайды, және де аутоиммунды аурулардың пайда болумен ісікке қарсы иммунды жауапты реттеуге қатысады [5]. Соңғы жылдары Т-реттеуші

жасушалардың псориаздың дамуына улкен маңызы бар,олар иммунологиялық толеранттылықты және шектелген иммунды жауапты қамтамасыз етеді. Т- регуляторлы жасушалар эффекторлы Т-лимфоциттерге және антигенді ұсынушы жасушалар ИЛ-10 и TGF-β ді синтздеу арқылы супрессорлы әрекет көрсетеді.Ол FOXP3 нәруызы арқылы жүзеге. FOXP3 нәруызы Т-реттеуші лимфоциттің маркері болып табылады. FOXP3 нәруызы транскрипциянын басқа факторларын басады: NFAT (белсенді Т-лимфоциттердің ядролық факторы) и NFκB (каппа B-ның транскрипциясынын ядорлық факторы), Т- лимфоциттердің дифференцирленуіне жауап беретін гендердің транскрипциясын бақылайтын, ең маңызды қабыну медиаторларының мРНК - цитокиндердің экспрессиясын бақылайды (ФНО-а, ү-интерфероны, ИЛ-2 ж.т.б.), жасушалардың өсу факторы(GM-CSF - гранулоцитарлы-макрофагальды колония стимуляциялаушы фактор), ИЛ-3, мембраналардың Қос стимуляциялаушы молекулалары CD40L (лиганд молекуласы CD40) и CTLA-4 (Т-лимфоцит-4-тін цитотоксикалық антигені), адгезия молекулалары (ICAM - жасушааралық адгезия молекуласы белсеніп , VCAM - тамырлар эндотелиінін адгезия молекуласы), хемокиндер , және псориаз кезіндегі жасушалық иммунды жауапты жүзеге асыру. Бірқатар зерттеулер перифериялық қандағы және псориаз науқастарының прогрессивті кезеңінде және ремиссия кезінде педифериялық қан мен терідегі Т- реттеуші жасушалардың саны сау адамдарға қарағанда айтарлықтай жоғарыекендігін анықтады. Сондай-ақ, псориат фокусындағы FOXP3 нәруызы мРНК өрнегі сау адамдарға қарағанда 3 еседен артық қарқынды екенін көрсетті. Оның үстіне, терідегі FOXP3 нәруызы , мРНК-нің және псориазы бар перифериялық қан мен терідегі Т- реттеуші жасушалардың саны арасындағы тікелей байланыс бар екені анықталды. Бұл Т-реттейтін жасушалардың жетіспеушілігінің немесе дисфункциясының маңызды рөлін псориаздағы жеткіліксіз иммундық жауапты қалыптастыруда көрсетеді, бұл Th1 және иммундық Псориаздың лимфоциттердің, белсенділігі бар иммуноглобулиннің, айналатын иммундық кешендердің, ФНО-а, ИЛ-2, нейтрофилдердің абсорбциялық және өлтіру белсенділігін арттыратын екіншілік гранулоцитопатия болады. Бұл деректер иммунитетті иммунорегуляциялы және эффекторлық байланыстарда әртүрлі бұзылыстарды көрсетеді, сондай-ақ аурудың аутоиммундық сипатын растайды. Псориаз патогенезіндегі дендрит жасушаларының маңызды рөлін атап өту керек . Дендрит жасушалар(ДЖ) - бұл табиғи жасушалардың гетерогенді популяциясы, оның негізгі қызметі иммундық жауапты бастау және реттеу болып табылады. Адамдарда ДЖ-ның екі субпопуляциясы бөлінеді: лимфоид туындаған плазмазитоидті ДЖ және миелоидты ДЖ миелоидты гемопоэтическом прекурсормен көрсетеді, жауапты белсендіруімен асқынуы кезінде Т-лимфоциттердің, жасушалардың, М, ТҺ17-ның бірге жүреді. науқастардың хелперлердін Е және А айқындалады.Плазмацитоидты ДЖ ИНФ-а-ны

синтездейді,ИЛ-4 пен ИЛ-10ды секреттей алады,олар Т- хелперы 2-ші типіне (Th2) және В-лимфоцитердін плазмациттарына нативті Т-хелперлердiн(Th0) дифференциалауына қатысады. Миелоидды ДЖ Т- лимфоциттерге бөтен антигендерді ұстап береді. Лангерганс жасушалары миелоидты ДЖ-ның жас формалары болып саналады ,эпидермис, ішек және бронх эпителилерінде орналасқан және барерлік қызмет атқарады. Лангерганс жасушалары антигенді сіңіруге қабілетті, оны кейіннен антиген презентациясы арқылы өңдейді.Псориазбен ауыратын науқастардың терісінде Т- лимфоциттердің және Лангерганс жасушаларының жоғарылауы байқалады. Бұл фенотиптің өзгеруімен бірге Лангерганс жасушалары белсендіреді, CD207 / Langerin, CD1a спецификалық маркерларын жоғалту, CD11c молекуласының пайда болуы, иммундық жауап беретін антигенге тән лимфоциттердің таралуына және дифференциациясына әкелетін бірқатар протерозамалық медиаторлардың пайда болуы байқалады. Псориаздың шиеленісуімен дамитын иммундық жауап псориаз популяциясының пайда болу аймағындағы CD11c-позитивтi дисктердің үлкен санының пайда болуынан басталады [8]. Бұл жасушалар теріге қабынуды тудырады - қабынуға қарсы медиаторлар - ФНО-а, индуцирленген азот оксидінің синтезі (iNOS), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23 және т.б. Th1 және Th17 аралық иммундық жауапты дамыту, ИЛ-12, ИЛ-22 және ИЛ- 23 цитокиндерін секрециялауға қатысады. Соңғы жылдары псориаз иммунопатогенезіндегі ерекше рөл иммуноқабынулық аурулардың, соның ішінде ревматоидті артрит, қабынуды ішек ауруы, жүйелі қызылжиегке және аллергиялық аурулардың иммунофотогенезінде кең ауқымды иммунопатогенезде маңызды рөл атқаратын, Th17 лимфоциттеріне, трансплантация иммунитетіне, семіздікке, канцерогенезге және т.б.берілді.. Псориазда Th17 лимфоциттерінің саны эпидермис пен дермисте тән морфологиялық өзгерістердің қалыптасуымен бірге жүреді. Th17 теріде лимфоциттер псориаз патогенезінде маңызды рөл атқаратын, сонымен қатар нейтрофилдердің ангиогенезі мен тасымалдауын ынталандыратын, протозды цитокиндер-ФНО-а, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23 және т.б. Псориаз иммунопатогенезіндегі ең маңыздысы- протеинге қарсы және қабынуға қарсы цитокиндердің теңсіздігі. Бұл ауруда ИЛ-1ß, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23, ФНО-а, ИНФ-ү, ИНФ-а экспрессиясы жоғарлайды[]. Псориат ауруларының дамуында үлкен маңызы бар, ИЛ-1 отбасының цитокиндеріне жатады, онда 11 гомологтық цитокин бар, ол қабыну реакциясының барлық кезеңдерін реттейтін биологиялық белсенділіктің плейотропты сипатына ие. Терідегі ИЛ-1 негізгі өндірушілері макрофагтар, Лангерганс жасушалары, кератиноциттер, эндотелиозиттер, Т-лимфоциттер, фибробласттар, NK жасушалары, нейтрофильді лейкоциттер.

Осылайша, ИЛ-1а тұрақты түрде терінің кератиноциттері арқылы көрінеді, ол эпидермистің жаңаруын, дормадағы коллаген талшықтарының және гиалурон қышқылының синтезін және тозуын қамтамасыз етеді, меланогенезді белсендіреді. Қабыну жағдайында ИЛ-1 полиморфонуклеарлы нейтрофилдер мен макрофагтардың химотаксисін, эндотелия жасушаларының пролиферациясы мен олардың бетіне жасушааралық адгезия молекулаларының экспрессиясын, антигенге тән Т-лимфоциттердің, фибробласттардың таралуын ынталандырады, сүйек реморпциясын ынталандырады, - Лангерганс жасушалардың антигенді Т-лимфоциттерге беру процесінде ынталандырушы фактор. TLR лигантына байланыстырудан кейін MyD88 адаптерінің ақуызын активтендіру ұяшықтың ядросына сигнал беруді қамтамасыз етеді, бұл ядроның kappa-B (NF-κB) ядросының босатылуымен және оның транслоциляциясын жасушаның ядросына шығарады, бұл гендердің транскрипциясын тудырады адаптивті иммундық жауапты тудыратын цитокиндер, адгезия молекулалары және костимуляторлы молекулалар. ИЛ-1а-ны кератиноциттердің псориазда экспрессиялау қабілеті азайғанымен, ИЛ-1ß жоғарылаған. ТҺ17-лимфоциттердің жасаған ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-22-ға айрықша назар аудару керек. Псориаз патогенезіндегі маңызды рөл 212 амин қышқылынан және төрт а-спираль байламынан тұратын 26 кДа молекулалық массасы бар гликопептиктің ИЛ-6-ға тиесілі. ИЛ-6 тобының құрамына ИЛ-11, ИЛ-31 кіреді, ол қабынуға қарсы және иммунорегуляция әсері бар. ИЛ-6 әртүрлі типті лимфоидті және лимфоидты емес жасушалармен продуцирленеді, соның ішінде Т және В лимфоциттері, моноциттер, фибробласттар, кератиноциталар, эндотелиальдық жасушалар, мезангиальды жасушалар, трофобласт жасушалары, ісік жасушалары және т.б.. ИЛ-6 синтезінің индукторлары ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а, ИФН және колонияны ынталандыратын факторлар, ИЛ-4, ИЛ-10 және ИЛ-13 ингибиторлары болып табылады. ИЛ-6 биологиялық белсенділіктің кең спектріне ие және жасушалардың әртүрлі түрлеріне әсер етеді. ИЛ-6 псориазда, ИЛ-1 және ФНО-а синергетикалық өзара әрекеттесуінде, эпидермиялық өсу факторының гиперпродукцияын тудырады және эпидермиялық жасушалардың гиперпролиферациясына ықпал етеді [4]. Смольникова М.В және соавторлар (2014) псориазлы артритке ИЛ-6 жоғарылатуынын әсерін көрсетті . Ил-17А - 155 аминқышқылдан тұратын дозалық гликопротеин (15 кДа), туа біткен және адаптивті иммунитеттің өзара байланысын қамтамасыз етеді. IL-17 отбасына IL-17A, B, C, D, E, F кіреді, оның басты функциясы протеин қабықшалы цитокиндердің синтезін белсендіру болып табылады. ИЛ- 17-нің физиологиялық рөлі организмнің бактериялық және саңырауқұлақ инфекцияларынан қорғауға қатысады. Псориазда IL-17 рецепторларымен өзара әрекеттесудің нәтижесі - қабынуға қарсы цитокиндердің, химокиндердің, молекулаларының адгезияы және өсу факторларының иммунды-қабыну үрдісінің дамуын қамтамасыз ететін индукция болып табылады]. Сонғы кезде псориаз патогенезінде IL-10 тобының (IL-10, 19, 20, 22, 24, 26), иммуносупрессивтік әрекеттердің бірқатар интерлейкелері маңызды рөл атқарады. Осылайша, Th17 және Th22 лимфоциттері шығаратын IL-22 псориазында кератиноциттердің терминал саралануын бұзады, бұл псориаз науқастарда эпидермистің бұзылуына әкеледі.

Бұл псориактивті зақымдалған теріде IL-22 мРНК-ның анықталуымен расталады. Сонымен қатар, IL-22 деңгейі психориозбен ауыратын науқастардың үрдісінің ауырлығымен байланысты. Псориазда зерттеушілердің IL- 12 тобына жататын IL-23-ға тиесілі. IL-23 дендрит жэне басқа антигендіұсынатын жасушалар арқылы жасалады. Ол пролиферацияны жоғарылатады және кератиноциттердің дифференцирленуін бұзады, бұл эпидермадағы ацианоздың пайда болуына және терідегі псориазды бөртпелерге тән. Сонымен қатар, IL-23 псориазды артрит дамуында маңызды рөл атқарады [10]. Соңғы кезде псориаздың дамуында IL- 36-ның маңызды рөлі көрсетілді. IL-36Ra-ньщ табиғи антагонисті IL-36-ның жоғалуы бұл аурудың неғұрлым ауыр түрге,пустулярлы псориазға ауысуына ықпал етеді . [6]. В коже ФНО-а продуцируется макрофагами, кератиноци- тами, нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, клетками Лангерганса. ФНО-а - қабыну реакциясының күшті индукторы және тұқымдық иммунитеттің негізгі реттеушісі, сонымен қатар, бірнеше гендердің экспрессиясын өзгерту арқылы жүзеге асырылатын тіннің түзілуіне, цитоскелетінің қайта реттелуіне, эпидермальды дифференциацияға, жасуша циклын реттеуге және апоптозаға қатысады [9]. ФНО-а Лангерганс жасушаларының жетілуін және олардың лимфа түйіндеріне қозғалысын тері T-лимфоциттерін қалыптастыру арқылы әрі қарай Т-жасушаларын белсендіру үшін. ФНО-а-ның қабынуға қарсы әсері протеин қабықшалы цитокиндердің синтезі арқылы жүзеге асырылады: IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, IL-18, INF-γ, TGF-β псориаз және псориазды артритпен ауыратындардың эндотелий дисфункциясын, капиллярлық өткізгіштігін жоғарылатады артериялық икемділікті азайтайтады және ФНО-а ингибиторларын қолдану осы науқастардың эндотелия жағдайын едәуір жақсартады. ФНО-а кератиноциттердің пролиферациясын белсендіре отырып және 2-типті плазминогенді активатор типті ингибиторларын белсендіретін вазоинтестинді пептиді (VIP) рецепторларының санын көбейту жолымен олардың апоптозасын болдырмау арқылы псориаттық атқылаудың ерекшеліктерін қалыптастыруға тікелей қатысады және серин протеазының ингибиторы болып табылады. [4]

Қан сарысуындағы зақымданған жерлерде TNF-α деңгейінің жоғарылауы псориаз науқастарында бөртпе аймағының және клиникалық көріністердің ауырлығының артуымен байланысты екендігі анықталды. Сондай-ақ, ФНО-а дәнекер тінін жоятын және буындарға зиян келтіретін матрицалық металло-протеиназдардың босатылуын ынталандырады, бұл синовиальды сұйықтықта ФНО-а деңгейінің жоғарылауымен және псориазлы артритпен ауыратын науқастардың синовиялы мембранада болуымен көрінеді [10]. Жинақталған білім нәтижесінде псориаздың және псориаттың артритінің орташа ауыр және ауыр түрлерін инфликсимаб, адалиму- маб, этанерсепт және т.б. емдеу үшін ФНО-а ингибиторлық дәрілік заттың кең спектрлі әзірленді және табысты пайдаланылды. Псориаз ауруын дамытуда маңызды рөл ауруға генетикалық бейімділікпен айналысады, онда иммундық жауаптың негізгі медиаторлары цитокиндердің гендері атқарады. P40 протеинін кодтайтын IL12B генінің rs12188300 генетикалық полиморфизмі псориаза мен псориат артритінің жаңа генетикалық маркері болып табылады. Сонымен қатар, IL-4 генінің полиморфты маркері C-590T псориазлы артритпен ассоциациясы. Осылайша, әдеби деректер псориаз ауруын дамытуда иммундық жүйенің маңызды рөлін көрсетеді. [1]Псориаза дамуының иммунологиялық механизмдерін терең зертеу қазіргі таңда емдеудің жаңа тиімді әдістерін табуға мүмкіндік береді, сонымен қатар науқастардың өмір сүру сапасын жақсартартады.

ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ

1. Айвазян А.А. Псориаз - иммунозависимое заболевание / / Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2014. - № 2. - С. 36-38.
2. Кубанова А.А. Иммунные механизмы псориаза. Новые стратегии биологической терапии // Вестн. Дерматол. и венерологии. - 2010. - № 1. - С. 35-47.
3. Пинегин Б.В. Роль клеток иммунной системы и цитокинов в развитии псориаза / / Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. - № 3. - С. 19-25.
4. Смольникова М.В. Ассоциация полиморфных маркеров генов IL4 (C-590T) и IL10 (C-597A) с псориатическим артритом // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2014. - Т. 85, № 3. - С. 190-193.
5. Brezinski E.A. Endothelial dysfunction and the effects of TNF inhibitors on the endothelium in psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review. [Review] // Current Pharmaceutical Design. - 2014. - Vol. 20(4). - P. 513-528.
6. Hao J.Q. Targeting interleukin-22 in psoriasis. [Review] // Inflammation. - 2014. - Vol. 37, № 1. - P. 94-99.
7. Quatresooz P. Ustekinumab in psoriasis immunopathology with emphasis on the Th17-IL23 axis: a primer // Journal of Biomedicine & Biotechnology. - 2015. - Р. 147-413.
8. Yun W.J. Role of CD4CD25FOXP3 Regulatory T Cells in Psoriasis // Ann dermatol. - 2010. - Vol. 22, № 4. - P. 397-403.
9. Mattozzi C. Importance of regulatory T cells in the pathogenesis of psoriasis: review of the literature. [Review] // Dermatology. - 2013. - Vol. 227, № 2. - P. 134-145.
10. Cai Y. New insights of T cells in the pathogenesis of psoriasis // Cellular & Molecular Immunology. - 2012. - Vol. 9, № 4. - P. 302-309.